INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZONIK (ZONIK®)

Composición:

Principio activo: pregabalina (pregabalin);

1 cápsula dura contiene 75 mg de pregabalina;

Excipientes: almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, cápsula de gelatina dura (gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño nº4, con cuerpo y tapón de color blanco, que contienen un polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros agentes antiepilépticos. Pregabalina. Código ATC N03A X16.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La sustancia activa, pregabalina, es un análogo del ácido gamma-aminobutírico [(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico].

Mecanismo de acción.

La pregabalina se une a la subunidad auxiliar (proteína α2-δ) de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central (SNC).

Eficacia clínica y seguridad.

Dolor neuropático.

La pregabalina es eficaz en pacientes con neuropatía diabética, neuralgia posherpética y lesiones de la médula espinal. No se ha estudiado la eficacia del medicamento en otros tipos de dolor neuropático.

Se ha establecido que los perfiles de seguridad y eficacia del tratamiento con pregabalina durante hasta 13 semanas con una pauta de dosificación dos veces al día y durante hasta 8 semanas con una pauta de tres veces al día son similares.

Al utilizar pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático durante hasta 12 semanas, la reducción del dolor de origen periférico y central se observó ya desde la primera semana y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

Epilepsia.

Tratamiento adyuvante. Los perfiles de seguridad y eficacia de la pregabalina fueron similares con una duración de 12 semanas y una pauta de dosificación dos o tres veces al día. La reducción en la frecuencia de crisis epilépticas se observó ya desde la primera semana.

Pacientes pediátricos. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad de la pregabalina como tratamiento adyuvante en epilepsia en niños menores de 12 años ni en adolescentes. Las reacciones adversas observadas en pacientes de 3 meses a 16 años con crisis parciales fueron similares a las observadas en adultos. Se ha determinado que la fiebre y las infecciones de las vías respiratorias superiores se presentan con mayor frecuencia en niños de 3 meses a 16 años que en adultos con epilepsia (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Monoterapia (en pacientes con enfermedad recién diagnosticada). La pregabalina y la lamotrigina fueron igualmente seguras y bien toleradas.

Trastorno de ansiedad generalizada.

La reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada, según la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A), se observó ya desde la primera semana de tratamiento con pregabalina.

Fibromialgia.

Los estudios demostraron una reducción del dolor según la escala analógica visual. Además, se observó una mejoría en la evaluación global del paciente y en el cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia.

Pacientes pediátricos. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de adultos con fibromialgia.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina en estado de equilibrio fueron similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que tomaban medicamentos antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción.

La pregabalina se absorbe rápidamente por vía oral en ayunas, alcanzando concentraciones máximas en plasma dentro de la primera hora tras una dosis única o múltiple. La biodisponibilidad calculada tras la administración oral es ≥ 90 % y no depende de la dosis. Tras la administración repetida, se alcanza el estado de equilibrio en 24–48 horas. La velocidad de absorción de la pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, lo que provoca una reducción de aproximadamente 25–30 % en la concentración máxima (Cmáx) y un aumento del valor de tmax hasta aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre el grado de absorción.

Distribución.

La pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha demostrado que atraviesa la placenta en ratas y se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución de la pregabalina tras la administración oral es aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo.

En humanos, la pregabalina experimenta un metabolismo mínimo. Tras la administración de una dosis marcada con radioisótopos, aproximadamente el 98 % de la sustancia radiactiva se excretó en la orina como pregabalina sin cambios. La fracción del metabolito principal, la derivada N-metilada de la pregabalina, detectada en orina, fue del 0,9 % de la dosis administrada. Durante estudios preclínicos no se produjo racemización del enantiómero S de la pregabalina al enantiómero R.

Eliminación.

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. El periodo medio de eliminación plasmática es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (véase la sección «Farmacocinética». Insuficiencia renal).

Los pacientes con alteración de la función renal o sometidos a hemodiálisis requieren ajuste de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 1).

Linealidad/no linealidad.

La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el rango de dosis recomendado. La variabilidad farmacocinética entre pacientes es baja (< 20 %). La farmacocinética tras la administración repetida es predecible a partir de los datos obtenidos tras una dosis única. Por lo tanto, no es necesario el control planificado de las concentraciones plasmáticas de pregabalina.

Sexo.

Los resultados de los estudios clínicos indican que el sexo no tiene un impacto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de pregabalina.

Insuficiencia renal.

El aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración plasmática de pregabalina disminuye aproximadamente un 50 %). Dado que el medicamento se elimina principalmente por vía renal, es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y administrar una dosis adicional tras la hemodiálisis (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 1).

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la pregabalina no experimenta un metabolismo significativo y se excreta principalmente sin cambios en la orina, es poco probable que un trastorno de la función hepática tenga un impacto relevante sobre las concentraciones plasmáticas de pregabalina.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la pregabalina se ha estudiado en niños con epilepsia. Tras la administración oral en ayunas, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma osciló entre 0,5 y 2 horas tras la dosis.

Los valores de Cmáx y del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de la pregabalina aumentaron linealmente con la dosis. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, debido a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 30 kg.

El periodo medio final de eliminación de la pregabalina fue de aproximadamente 3-4 horas en niños menores de 6 años y de 4-6 horas en niños de 7 años o más.

Se ha determinado que el aclaramiento de creatinina es una covariable significativa para el aclaramiento oral de pregabalina, y que el peso corporal es una covariable significativa para el volumen aparente de distribución oral de pregabalina, y esta relación fue similar en pacientes pediátricos y adultos.

La farmacocinética de la pregabalina no se ha estudiado en pacientes menores de 3 meses (véanse las secciones «Pacientes pediátricos», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada.

El aclaramiento de la pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta reducción del aclaramiento de pregabalina tras la administración oral concuerda con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. Puede ser necesario reducir la dosis de pregabalina en pacientes con alteración de la función renal relacionada con la edad (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 1).

Lactancia.

La lactancia no tuvo efecto o tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la pregabalina administrada a una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg). La pregabalina atraviesa la leche materna, alcanzando concentraciones plasmáticas en equilibrio aproximadamente del 76 % respecto a las concentraciones en la madre. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) de una mujer que toma pregabalina a una dosis diaria de 300 mg o a la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis calculadas representan aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total materna, ajustada por mg/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Neuralgia.

El medicamento Zonik está indicado para el tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia.

El medicamento Zonik está indicado en adultos como tratamiento adyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Trastorno de ansiedad generalizada.

El medicamento Zonik está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada por la orina, sufre un metabolismo mínimo en el organismo humano (≤ 2 % de la dosis se elimina por orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de otros fármacos in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la pregabalina cause interacciones farmacocinéticas o sea objeto de tales interacciones.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional.

En estudios in vivo no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional demostró que los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol.

La administración concomitante de pregabalina con anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de estos medicamentos.

Fármacos que afectan al SNC.

La pregabalina puede potenciar el efecto del etanol y del lorazepam. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria, coma y desenlace letal en pacientes que tomaban pregabalina junto con opioides y/o otros medicamentos que deprimen la función del SNC. La pregabalina probablemente potencia las alteraciones cognitivas y motoras básicas provocadas por el uso de oxicodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción farmacodinámica con voluntarios sanos de edad avanzada. Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Características de uso.

Pacientes con diabetes mellitus.

De acuerdo con la práctica clínica vigente, algunos pacientes con diabetes mellitus cuyo peso corporal aumentó durante la terapia con pregabalina podrían requerir ajuste de la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. En caso de presentarse síntomas de angioedema, como hinchazón del rostro, edema perioral o edema de las vías respiratorias superiores, el uso de pregabalina debe interrumpirse inmediatamente.

Reacciones adversas cutáneas graves.

Durante el tratamiento con pregabalina se han notificado raramente reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o tener consecuencias fatales. Al prescribir el medicamento Zonik a los pacientes, se debe informar sobre los signos y síntomas y observar cuidadosamente cualquier reacción cutánea. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la pregabalina y considerar un tratamiento alternativo (si fuera necesario).

Mareo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión mental y trastornos psíquicos.

El uso de pregabalina ha estado asociado con mareo y somnolencia, lo que puede aumentar el riesgo de eventos traumáticos (caídas) en pacientes de edad avanzada. También se han notificado casos de pérdida de conciencia, confusión mental y trastornos psíquicos. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que tengan precaución hasta que conozcan los posibles efectos de este medicamento.

Trastornos visuales.

Durante estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que tomaban pregabalina que en aquellos que recibían placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación de la terapia. En estudios clínicos que incluyeron exámenes oftalmológicos, la frecuencia de casos de disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual fue mayor en pacientes que usaban pregabalina en comparación con los del grupo placebo; la frecuencia de cambios en el fondo de ojo fue mayor en pacientes del grupo placebo (ver sección «Farmacodinamia»).

También se han notificado reacciones adversas oculares, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otros cambios en la agudeza visual, muchas de las cuales fueron temporales. Tras la interrupción del tratamiento con pregabalina, estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir.

Insuficiencia renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, que en ocasiones fue reversible tras la interrupción de la pregabalina.

Suspensión de medicamentos antiepilépticos concomitantes.

Actualmente hay datos insuficientes sobre si es posible suspender los medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina al tratamiento, con el fin de pasar a monoterapia con pregabalina.

Insuficiencia cardíaca congestiva.

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que tomaban pregabalina. Esta reacción se observó principalmente durante el tratamiento con pregabalina para el dolor neuropático en pacientes de edad avanzada con trastornos cardiovasculares preexistentes. En estos pacientes, la pregabalina debe usarse con precaución. Tras la suspensión de la pregabalina, este fenómeno puede desaparecer.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central causado por lesión medular, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas en general, así como de reacciones adversas del sistema nervioso central, especialmente somnolencia. Esto podría estar relacionado con un efecto aditivo de los medicamentos concomitantes (por ejemplo, fármacos antiespásticos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina en tales casos.

Depresión respiratoria.

Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociada con el uso de pregabalina. Los pacientes con alteración de la función respiratoria, enfermedades respiratorias o neurológicas, insuficiencia renal, uso concomitante de medicamentos que deprimen el SNC, y pacientes de edad avanzada podrían tener un mayor riesgo de presentar esta reacción adversa grave. En tales pacientes podría ser necesaria una ajuste de la dosis (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Riesgo suicida.

Se han notificado casos de pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes que recibían tratamiento con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de datos de estudios aleatorizados controlados con placebo con antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo de suicidio. El mecanismo de este riesgo es desconocido. Durante el período poscomercialización, se han observado casos de pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes que recibieron pregabalina (ver sección «Reacciones adversas»). Un estudio epidemiológico con diseño de autocontrol (comparación de periodos de tratamiento con periodos sin tratamiento en la misma persona) demostró un mayor riesgo de nuevos episodios de comportamiento suicida y de muerte por suicidio en pacientes durante el tratamiento con pregabalina.

Por ello, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de pensamientos/comportamientos suicidas y considerar la conveniencia de iniciar un tratamiento adecuado. En caso de aparición de tales signos, los pacientes (y las personas que los cuidan) deben buscar ayuda médica inmediatamente. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con pregabalina ante la presencia de pensamientos/comportamientos suicidas.

Trastornos funcionales del tracto gastrointestinal inferior.

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado eventos relacionados con el deterioro de la función del tracto gastrointestinal inferior (como obstrucción intestinal, obstrucción paralítica intestinal, estreñimiento) durante el uso de pregabalina junto con medicamentos que pueden causar estreñimiento, por ejemplo, analgésicos opioides. Al usar pregabalina junto con opioides, deben tomarse medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Uso concomitante con opioides.

Se recomienda tener precaución al prescribir pregabalina junto con opioides debido al riesgo de depresión del SNC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Un estudio retrospectivo demostró que los pacientes que tomaban pregabalina junto con opioides tenían un mayor riesgo de mortalidad relacionada con opioides en comparación con el uso de opioides solos (razón de odds ajustada [aOR], 1,68 [IC del 95 %, 1,19–2,36]). Este mayor riesgo se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC del 95 %, 1,04–2,22]) y se observó una tendencia hacia un riesgo aún mayor con dosis altas de pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [IC del 95 %, 1,24–5,06]).

Uso inadecuado, abuso o dependencia.

La pregabalina puede provocar dependencia medicamentosa, que puede ocurrir incluso con dosis terapéuticas. Se han notificado casos de abuso y uso inadecuado. Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias podrían tener un mayor riesgo de uso inadecuado, abuso y dependencia con pregabalina, por lo que este medicamento debe usarse con precaución en ellos. Antes de prescribir pregabalina, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de uso inadecuado, abuso o dependencia.

Los pacientes que reciben tratamiento con pregabalina deben estar bajo vigilancia para detectar síntomas de uso inadecuado, abuso o dependencia, como desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis y conductas orientadas a obtener el medicamento.

Síntomas de retirada.

Tras la interrupción del tratamiento a corto o largo plazo con pregabalina, se han observado síntomas de retirada. Se han notificado síntomas como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripe, inquietud, depresión, pensamientos suicidas, dolor, convulsiones, sudoración excesiva y mareo. La aparición de síntomas de retirada tras la suspensión de pregabalina puede indicar dependencia medicamentosa (ver sección «Reacciones adversas***»*). Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento. Si es necesario suspender la pregabalina, se recomienda hacerlo gradualmente durante al menos 1 semana, independientemente de la indicación (ver sección«** Instrucciones de uso y dosis»).

Las convulsiones, incluyendo estado epiléptico y crisis convulsivas generalizadas, pueden ocurrir durante la terapia con pregabalina o poco después de su suspensión.

Los datos sobre la suspensión de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de retirada podrían depender de la dosis.

Encefalopatía.

Se han notificado casos de encefalopatía, que ocurrieron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que podrían provocar encefalopatía.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción.

El uso de pregabalina durante el primer trimestre del embarazo puede provocar malformaciones congénitas graves (MCG) en el futuro niño. El medicamento Zonik no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos donde el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pregabalina (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se ha mostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas. La pregabalina puede atravesar la placenta humana.

Malformaciones congénitas graves (MCG).

Datos de un estudio observacional escandinavo con más de 2700 mujeres embarazadas que usaron pregabalina durante el primer trimestre mostraron una mayor prevalencia de MCG en niños (nacidos vivos o muertos) expuestos in utero a pregabalina en comparación con la población no expuesta (5,9 % frente a 4,1 %).

El riesgo de desarrollar MCG en niños expuestos in utero a pregabalina durante el primer trimestre del embarazo fue ligeramente mayor en comparación con la población no expuesta (razón de prevalencia ajustada y IC del 95 %: 1,14 (0,96-1,35)) y en comparación con la población expuesta a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

El análisis por tipo específico de MCG mostró un mayor riesgo de fisuras orofaciales y defectos en órganos visuales, sistema nervioso o sistema urinogenital, aunque los números fueron bajos y las estimaciones imprecisas.

El medicamento Zonik no debe usarse durante el embarazo sin una necesidad justificada (cuando el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto).

Lactancia.

La pregabalina atraviesa a la leche materna humana. El impacto de la pregabalina en recién nacidos/lactantes es desconocido. Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión del tratamiento con pregabalina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre el efecto de la pregabalina en la fertilidad femenina.

En un estudio clínico sobre el efecto de la pregabalina en la movilidad espermática, voluntarios sanos masculinos tomaron pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras 3 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática.

En estudios de fertilidad en ratas hembra se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva. En estudios de fertilidad en ratas macho se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva y el desarrollo. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

La pregabalina puede afectar ligeramente o moderadamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. La pregabalina puede causar mareo y somnolencia, afectando así la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir vehículos, trabajar con equipos complejos o realizar cualquier otra actividad potencialmente peligrosa hasta que se determine si este medicamento afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento Zonik se debe tomar independientemente de la ingestión de alimentos.

Este medicamento está indicado exclusivamente para administración oral.

Dosis.

El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150 y 600 mg por día. La dosis diaria debe dividirse en 2 o 3 tomas.