Зомета

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОМЕТА® (ZOMETA®)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедроновой моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию активности остеокластов, на сегодняшний день не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

In vivo — ингибирование остеокластической костной резорбции, воздействие на структуру микрокристаллической матрицы кости, что приводит к снижению роста опухоли; антиангиогенное (воздействие на сосуды, приводящее к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro — ингибирование пролиферации остеобластов, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация препарата в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое снижение концентрации — менее 10 % от пикового значения через 4 часа и менее 1 % от пикового значения через 24 часа, за которым следует продолжительный период низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введённая внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа, и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме не отмечалось. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16 % введённой дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высокой.

Отсутствуют данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент CYP450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, что позволяет предполагать, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33 % от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая связываемость золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови.

Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция — от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность или период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время клинических исследований одновременно с Зомето® часто назначали другие лекарственные средства: противопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего возможна гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении Зомето® и других потенциально нефротоксичных препаратов. Также следует учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение Зомето® и антиангиогенными (снижающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введением Зометы® необходимо убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

После начала терапии Зометой® необходимо тщательно контролировать стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корректирующая терапия.

У пациентов с нелеченой гиперкальциемией обычно наблюдаются некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Зомета® содержит действующее вещество — золедроновую кислоту. Пациенты, получающие терапию Зометой®, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациенты, получающие терапию Зометой®, также не должны применять другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При решении вопроса о применении Зометы® у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние пациента и определить, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением скелета, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Имеются сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существовавшие нарушения функции почек, многократные курсы Зометы® или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии за более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя риск снижается при введении Зометы® в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке также наблюдается у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для профилактики симптомов, связанных с поражением скелета, хотя это происходит достаточно редко.

Перед введением каждой дозы Зометы® у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. У пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы (AIs) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей, при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Зометы® (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых во время лечения наблюдается ухудшение функции почек, прием препарата можно возобновлять только после того, как уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от начального уровня. При возобновлении терапии препарат Зомета® применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, включая Зомету®, на функцию почек и в связи с отсутствием достаточных данных о клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл — у пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл — у пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы (AIs) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей) и при наличии лишь ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение Зометы® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты, в том числе и Зомету®.

Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. У многих пациентов наблюдались признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. Перед началом лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Следует учитывать следующие нижеуказанные факторы риска при оценке индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• активность бисфосфонатов (больший риск для более активных компонентов), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза;
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение;
• стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтальные заболевания, инвазивные стоматологические процедуры и неподходящий зубной протез.

Перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные о пациентах, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти или нет. Режим лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющими опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения золедроновой кислотой до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают прием стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта группа препаратов включает и Зомету® (золедроновую кислоту). Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов при возобновлении лечения тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные субтрехантерные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертела до немного выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциированную с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до полного перелома бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любом болевом ощущении в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, принимавших Зомету®. Были зарегистрированы случаи сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, онемение и тетанию), вторичные по отношению к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, требующей госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат противопоказан в период беременности и лактации.

Период беременности

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лактация

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Побочные реакции на препарат, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении транспортными средствами или работе со сложными механизмами в период применения Зометы®.

Способ применения и дозы.

Зомету® вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Зометы®, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Зометы® для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Концентрат Зометы® нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и его необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пожилые пациенты

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение пероральных препаратов кальция в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пожилые пациенты

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (уровень кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Перед началом лечения препаратом у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта–Голта. Зомета® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению Зометы® у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

*Дозы рассчитаны исходя из предполагаемого значения AUC=0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Зометы®. При нарушении функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию Зометой® возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному уровню в пределах 10 % от исходной величины. Терапию Зометой® следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не установлены. Рекомендаций по способу применения детям не существует.

Инструкции по приготовлению доз Зометы®

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Зометы®, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Зомета®.

Инструкция по приготовлению сниженных доз Зометы®:

Набрать соответствующий объём концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением Зометы® и после этого необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка.

Клинический опыт терапии острой передозировки Зометой® ограничен. Сообщалось о случаях ошибочного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым была применена доза препарата, превышающая рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения препарата Зомета® обычно сообщалось о реакциях острой фазы, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении Зометы® были выявлены следующие серьезные побочные реакции:

нарушение функции почек, некроз челюсти, реакции острой фазы, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении Зометы® в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Зометы®, схожи с теми, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто – анемия;

иногда – тромбоцитопения, лейкопения;

редко – панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль;

иногда – парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость; очень редко – эпилептические припадки, онемение и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии).

Со стороны психики:

иногда – тревожность, нарушения сна;

редко – спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто – конъюнктивиты;

иногда – помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко – увеит;

очень редко – эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота, рвота, анорексия;

иногда – диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

иногда – одышка, кашель, бронхоконстрикция;

редко – интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

иногда – зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани:

часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

иногда – мышечные судороги, остеонекроз челюсти;

очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

иногда – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс;

редко – брадикардия, очень редко – сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто – нарушения функции почек;

иногда – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко – приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы:

иногда – реакции повышенной чувствительности;

редко – ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата:

часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы); иногда – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко – артриты и отеки суставов как симптомы реакции острой фазы.

Отклонения лабораторных показателей:

очень часто – гипофосфатемия;

часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

иногда – гипомагниемия, гипокалиемия;

редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении Зометы® сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований Зометы® по профилактике нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Зометой®, была следующей: множественная миелома – 3,2 %, рак простаты – 3,1 %, рак молочной железы – 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли – 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения Зометой® или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксичных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших Зомету®. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, включая диагностированный рак, сопутствующую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемию, коагулопатии, инфекции, заболевания полости рта). Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты женщинам с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Реакции острой фазы

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с отеком суставов, которые могут проявиться в первые 3 дня после инфузии Зометы®. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В период после регистрации редко сообщалось о таких реакциях, как острые субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Зометы® по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Зометой®, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические припадки, онемение и тетанию.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2 – 8 ºС.

После асептического разведения готовый препарат необходимо использовать немедленно.

Несовместимость.

Концентрат препарата Зомета® подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Зометы® нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и должен вводиться в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка.

Концентрат для раствора для инфузий по 5 мл во флаконе из бесцветного пластика с серой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с флэй-офф компонентом. 1 флакон упаковывают в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма Штайн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
2. Лек Фармацевтикалз д.д. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Улица Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словения / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.