Zometa®

INSTRUKCJA stosowania leku Zometa® (ZOMETA®)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

5 ml roztworu koncentratu zawierają 4 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg monohydratu kwasu zoledronowego;

1 ml koncentratu zawiera 0,8 mg bezwodnego kwasu zoledronowego;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczyście czysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonianów, które działają specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najpotężniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej pochodzenia osteoklastycznego.

Selektywne działanie bisfosfonianów na kość opiera się na ich wysokiej powinności do mineralizowanej tkanki kostnej, jednak molekularny mechanizm prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie jest obecnie znany. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania osteoklastycznej resorpcji kostnej, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki mięsaka szpiku i raka piersi człowieka dzięki hamowaniu proliferacji komórek oraz indukcji apoptozy. Wskazuje to na możliwość posiadania właściwości przeciwprzerzutowych przez kwas zoledronowy. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

In vivo – hamowanie osteoklastycznej resorpcji kostnej działające na strukturę mikrokryształów macierzy kostnej, co prowadzi do zmniejszenia wzrostu nowotworu; działanie antyangiogenne (działanie na naczynia krwionośne prowadzące do zmniejszenia ukrwienia guza) oraz działanie przeciwbólowe.

In vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotostatyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergiczny efekt cytotostatyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i antyinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne w przypadku przerzutów do kości uzyskano po pojedynczych i powtarzanych 5- i 15-minutowych infuzjach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego u 64 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenie leku we krwi szybko wzrasta, osiągając szczyt na końcu infuzji. Następnie stężenie szybko spada – poniżej 10% wartości szczytowej po 4 godzinach i poniżej 1% wartości szczytowej po 24 godzinach, z kolejnym przedłużonym okresem niskich stężeń, nie przekraczających 0,1% wartości szczytowej, aż do drugiej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie jest wydalany przez nerki w 3 etapach: szybkie dwufazowe wydalanie leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α = 0,24 godziny i t½β = 1,87 godziny oraz długotrwała faza z końcowym okresem półwylu t½γ = 146 godzin. Nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu przy powtarzanym podawaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i jest wydalany przez nerki w niezmienionej formie. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykryto 39±16% podanej dawki. Pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli następuje odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04±2,5 l/h i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, pochodzenia rasowego ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30% na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu we krwi (AUC).

Zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego, jak i innych bisfosfonianów, u różnych pacjentów była wysoka.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3% podanej dawki jest wydalane z kałem, co pozwala przypuszczać, że stan funkcji wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z kliremsem kreatyniny; klirens nerkowy stanowi 75±33% klirensu kreatyniny, który osiągnął średnio 84±29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania. Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z kliremsem kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosił odpowiednio 37% i 72%. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niską powinność kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi.

Łączenie z białkami osocza jest niskie, frakcja niezwiązana – od 60% przy stężeniu 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Grupy specjalne

Dzieci

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest analogiczna do tej u dorosłych przy stosowaniu równoważnych dawek (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć pacjenta oraz klirens kreatyniny nie wydają się wpływać na ekspozycję systemową na kwas zoledronowy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Zapobieganie objawom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej (złamaniami patologicznymi, uciskiem rdzenia kręgowego, powikłaniami po zabiegach chirurgicznych i terapii promieniowaniem lub hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.
• Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze zawarte w leku.

Ciąża lub okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas badań klinicznych Zometa® często stosowano równocześnie z innymi lekami: lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami, lekami przeciwbólowymi. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji.

Dane uzyskane w badaniach in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Nie przeprowadzono jednak specjalnych klinicznych badań interakcji lekowych.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, wskutek czego poziom wapnia we krwi może być obniżony dłużej niż to konieczne. Zaleca się również zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i diuretyków pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, co może prowadzić do rozwoju hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu Zomety® i innych potencjalnie nefrotoksycznych leków. Należy również brać pod uwagę możliwość rozwoju hipomagnezemii w trakcie leczenia.

U pacjentów z szpiczakiem mnogim nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji przy dożylnej aplikacji bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem.

Donoszono o osteonekrozie żuchwy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie Zometa® i lekami przeciwpłciennymi (zmniejszającymi ukrwienie guza).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed podaniem Zomety® należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Należy unikać hiperhydratacji u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca.

Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenia wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu terapii Zometą®. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczna krótkotrwała terapia korygująca.

Nieleczonych pacjentów z hiperkalcemią charakteryzuje zazwyczaj pewne zaburzenie czynności nerek, dlatego wymagany jest dokładny monitoring parametrów czynności nerek.

Zometa® zawiera substancję czynną – kwas zoledronowy. Pacjenci otrzymujący terapię Zometą® nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających kwas zoledronowy.

Pacjenci otrzymujący terapię Zometą® nie powinni również stosować żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku decydowania o stosowaniu Zomety® u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym na tle zaburzeń czynności nerek, należy ocenić stan pacjenta i ustalić, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanym z chorobą kości, należy pamiętać, że efekt działania leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach.

Zgłaszano zaburzenia czynności nerek związane ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują: odwodnienie, istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle Zomety® lub innych bisfosfonianów, stosowanie środków nefrotoksycznych oraz przeprowadzanie infuzji w czasie krótszym niż zalecany. Choć ryzyko to zmniejsza się przy podawaniu Zomety® w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, możliwe jest pogorszenie czynności nerek. Zdarzały się przypadki pogorszenia czynności nerek, postępującej do niewydolności nerek i konieczności dializy, u pacjentów po podaniu dawki początkowej lub pojedynczej dawki kwasu zoledronowego 4 mg.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwuje się również u niektórych pacjentów, którzy regularnie przyjmują lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanym z chorobą kości, choć zdarza się to rzadko.

Przed podaniem każdej dawki Zomety® należy ocenić stężenie kreatyniny w surowicy krwi u pacjentów. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom, w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek zaleca się niższe dawki Zomety® (patrz tabela w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności nerek, leczenie można wznowić dopiero po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości początkowej. Po wznowieniu terapii lek Zometa® stosuje się w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem.

Ze względu na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym Zomety®, na czynność nerek oraz brak rozwiniętych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (kreatynina surowicy ≥ 400 µmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem oraz kreatynina surowicy ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości i u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom) oraz ze względu na dostępność jedynie ograniczonych danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), stosowanie Zomety® u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak ustalonych zaleceń dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby ze względu na ograniczone dane kliniczne.

Nekroza kości żuchwy

Zgłaszano przypadki nekrozy kości żuchwy, głównie u pacjentów onkologicznych leczonych schematami zawierającymi bisfosfoniany, w tym Zometę®.

Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość zgłoszonych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wielu pacjentów wykazywało objawy lokalnego zakażenia, w tym osteomielit.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć, jeśli pacjenci mają niezagojone, otwarte zmiany miękkich tkanek w jamie ustnej, z wyjątkiem sytuacji medycznych nagłego charakteru. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego, odpowiedniego leczenia profilaktycznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju nekrozy kości żuchwy:

• Aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko dla bardziej aktywnych substancji), sposób podania (wyższe ryzyko dla podania parenteralnego) oraz dawka kumulacyjna.
• Rak, współistniejące choroby (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu.
• Wywiad medyczny dotyczący chorób zębów, niedostateczna higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie jamy ustnej oraz odpowiednią profilaktykę stomatologiczną.

Podczas terapii pacjentom tym należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Operacja stomatologiczna może pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się nekroza kości żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, które pozwoliłyby stwierdzić, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju nekrozy kości żuchwy. Schemat leczenia dla pacjentów, u których wystąpiła nekroza kości żuchwy, powinien być opracowany we współpracy lekarza prowadzącego oraz stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nekrozą kości żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowana była podczas stosowania bisfosfonianów, głównie w trakcie długotrwałej terapii. Możliwe czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują: stosowanie sterydów i chemioterapię oraz/lub czynniki ryzyka lokalne, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Ból układu mięśniowo-szkieletowego

Podczas badań po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki silnego, czasem inwalidyzującego bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Jednak takie doniesienia były pojedyncze. Ta kategoria leków obejmuje również Zometę® (kwas zoledronowy). Czas od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy. U większości pacjentów po zaprzestaniu leczenia nasilenie objawów malało. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po wznowieniu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamania kości udowej

Zarejestrowano atypowe złamania podwątrodkowe i dystalne trzonu kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego kłykcienia do nieco powyżej nadwątrodków. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub pachwinie, często towarzyszący objawom rentgenologicznym złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed wystąpieniem pełnego złamania kości udowej. Złamania są często dwustronne, dlatego u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami i u których wystąpiło złamanie kości udowej należy przebadać drugą kość udową. Zgłaszano również przypadki złego gojenia się takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć możliwość przerwania terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni informować lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie, a każdego pacjenta z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

Zgłaszano przypadki hipokalcemii u pacjentów stosujących Zometę®. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca i reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tężyczki), wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u ciężarnych kobiet. Badania funkcji rozrodczych u zwierząt wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przechodzi do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Efekty uboczne leku, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi urządzeniami w czasie stosowania Zomety®.

Sposób stosowania i dawki

Zometa® należy podawać tylko lekarzom posiadającym doświadczenie w podawaniu doustnym bisfosfonianów.

Przed podaniem 5 ml koncentratu Zometa®, zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Gotowy roztwór Zometa® do infuzji podaje się w postaci jednorazowej infuzji dożylnej przez co najmniej 15 minut.

Nie wolno mieszać koncentratu Zometa® z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takie jak roztwór Ringera z laktałem, należy go podawać w postaci jednorazowej infuzji dożylnej przy użyciu oddzielnego systemu infuzyjnego.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Dorośli i pacjenci w wieku starszym

Zalecana dawka kwasu zoledronowego wynosi 4 mg w postaci infuzji co 3–4 tygodnie.

Pacjentom należy również przepisać doustnie codziennie 500 mg wapnia i 400 JM witaminy D na dobę.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej, należy wziąć pod uwagę, że początek działania leczenia występuje po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym

Dorośli i pacjenci w wieku starszym

W przypadku stosowania leku z powodu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy krwi skorygowane o albuminę ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) zaleca się jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek może być stosowane po dokładnej ocenie ryzyka związanego z podaniem leku i oczekiwanej korzyści. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącej stosowania leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i stężeniem kreatyniny w surowicy krwi < 400 µmol/l lub < 4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Przed rozpoczęciem leczenia Zometa® u pacjentów z szylakowcem lub przerzutami do kości spowodowanymi guzem stałym należy określić stężenie kreatyniny w surowicy krwi i klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcroft–Gaulta. Zometa® nie jest zalecana pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Badania kliniczne dotyczące stosowania Zometa® u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi > 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl nie były prowadzone.

Pacjentom z przerzutami do kości i łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

*Dawki obliczono przy założonej wartości AUC=0,66 mg•godz/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek przewiduje się zmniejszenie dawki do poziomu, przy którym osiągane jest takie samo AUC, jak u pacjentów z klirensiem kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed podaniem każdej dawki Zometa®. W przypadku zaburzenia funkcji nerek leczenie należy przerwać. W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek definiowano jako:

• u pacjentów z normalnym wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy (< 1,4 mg/dl, lub < 124 µmol/l) – wzrost o 0,5 mg/dl, lub 44 µmol/l;
• u pacjentów z wyjściowo zmienionym stężeniem kreatyniny w surowicy (> 1,4 mg/dl, lub > 124 µmol/l) – wzrost o 1 mg/dl, lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych terapię Zometa® wznowiono po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości wyjściowej. Terapię Zometa® należy wznowić w tej samej dawce, co przed przerwaniem leczenia.

Populacje pediatryczne

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 roku życia. Brak rekomendacji dotyczących sposobu stosowania u dzieci.

Instrukcje przygotowania dawek Zometa®

Do wewnątrznaczyniowego wstrzykiwania.

5 ml koncentratu Zometa®, zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wewnątrznaczyniowej infuzji.

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zaleca się zmniejszone dawki leku Zometa®.

Instrukcja przygotowania zmniejszonych dawek Zometa®:

Należy nabrać odpowiednią objętość koncentratu, jak wskazano poniżej:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Przed podaniem Zometa® i po nim należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne w leczeniu ostrego przedawkowania Zometa® jest ograniczone. Zgłaszano przypadki przypadkowego stosowania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg. Pacjentów, którym podano dawkę przekraczającą zalecaną, należy poddać stałej opiece medycznej, ponieważ możliwe jest zaburzenie funkcji nerek (w tym niewydolność nerek), zmiany w składzie elektrolitów surowicy (w tym stężenia wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przetaczanie glukonianu wapnia według wskazań klinicznych. Leczenie jest objawowe.

Działania niepożądane.

W ciągu trzech dni po podaniu leku Zometa® zazwyczaj występowały reakcje faz ostre, których objawy obejmowały ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgie, mialgie, dreszcze i artrety z obrzękami stawów. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni.

W przypadku stosowania Zomety® zaobserwowano następujące istotne działania niepożądane:

upostępowanie funkcji nerek, martwica żuchwy, reakcje faz ostre, hipokalcemia, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba płuc międzywątrobowa.

Informacje dotyczące częstości działań niepożądanych podczas stosowania Zomety® w dawce 4 mg oparte są głównie na danych uzyskanych podczas długotrwałej terapii. Działania niepożądane związane ze stosowaniem Zomety® są podobne do tych, o których informowano podczas stosowania innych bisfosfonianów, i mogą występować u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Informacje dotyczące niżej wymienionych działań niepożądanych zostały zebrane podczas badań klinicznych głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), czasem (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z zaburzeń układu krwi i chłonnego:

często – anemia;

czasem – trombocytopenia, leukopenia;

rzadko – pancytopenia.

Z zaburzeń układu nerwowego:

często – ból głowy;

czasem – parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipostezja, hiperstezja, drżenie, senność;

bardzo rzadko – napady padaczkowe, odrętwienie i tetania (wtórne do hipokalcemii).

Z zaburzeń psychicznych:

czasem – niepokój, zaburzenia snu;

rzadko – dezorientacja.

Z zaburzeń narządu wzroku:

często – zapalenie spojówek;

czasem – zamazanie widzenia, zapalenie twardówki, zapalenienie oczodołu;

rzadko – zapalenie tunic środkowej oka (uwia);

bardzo rzadko – zapalenie nadtwardówki (episkleryt).

Z zaburzeń przewodu pokarmowego:

często – nudności, wymioty, brak apetytu;

czasem – biegunka, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w ustach.

Z zaburzeń układu oddechowego:

czasem – duszność, kaszel, skurcz oskrzeli;

rzadko – choroba płuc międzywątrobowa.

Z zaburzeń skóry i tkanek podskórnych:

czasem – świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamista), nadmierne pocenie się.

Z zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – ból kości, mialgia, artalgia, ból ogólny;

czasem – skurcze mięśni, martwica kości żuchwy;

bardzo rzadko – martwica zewnętrznego kanału słuchowego (działania niepożądane typowe dla bisfosfonianów).

Z zaburzeń układu sercowo-naczyniowego:

czasem – nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze powodujące omdlenia i kolaps cyrkulacyjny;

rzadko – bradykardia; bardzo rzadko – arytmia serca (wtórna do hipokalcemii).

Z zaburzeń nerek i układu moczowo-płciowego:

często – zaburzenia nerek;

czasem – ostra niewydolność nerek, hematuria, białkomocz;

rzadko – nabyte zespoly Fanconiego.

Z zaburzeń układu immunologicznego:

czasem – reakcje nadwrażliwości;

rzadko – obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku:

często – gorączka, stan grypowy (w tym zmęczenie, dreszcze, niedyspozycja i napływy);

czasem – reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zaciekle), astenia, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/chock, pokrzywka;

rzadko – artrety i obrzęki stawów jako objawy reakcji faz ostrej.

Odstępstwa w wynikach badań laboratoryjnych:

bardzo często – hipofosfatemia;

często – podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia;

czasem – hipomagnezemia, hipokaliemia;

rzadko – hiperkaliemia, hipernatremia.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas stosowania Zomety® zgłaszano pogorszenie funkcji nerek. Na podstawie analizy danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań rejestracyjnych Zomety® w celu zapobiegania niepożądanym zjawiskom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z rozsianymi chorobami nowotworowymi, częstość zaburzeń funkcji nerek uznawanych za związane z Zometą® była następująca: szpiczak mnogi – 3,2%, rak prostaty – 3,1%, rak piersi – 4,3%, rak płuc i inne nowotwory lityczne – 3,2%. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, obejmują odwodnienie, uprzednie zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia Zometą® lub innymi bisfosfonianami, jednoczesne stosowanie innych środków nefrotoksycznych lub skrócenie zalecanego czasu infuzji. Zgłaszano przypadki pogorszenia funkcji nerek, postępującej niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Martwica żuchwy

Przypadki martwicy (głównie żuchwy) zgłaszano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali Zometę®. Wielu z tych pacjentów miało objawy lokalnego zakażenia, w tym osteomielit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica żuchwy ma wiele ustalonych czynników ryzyka, w tym rozpoznaną chorobę nowotworową, towarzyszącą terapię (np. chemioterapię, radioterapię, kortykosteroidy) oraz współistniejące choroby (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje, choroby jamy ustnej). Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania klinicznego oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% w grupie kobiet otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg i 1,9% w grupie placebo. Przyczyna zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków jest nieznana.

Reakcje faz ostre

Te działania niepożądane obejmują gorączkę, mialgię, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę i artalgie, a także artrety związane z obrzękami stawów, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji Zomety®. Wymienione reakcje określane są jako „syndrom grypowy” lub „syndrom po podaniu leku”.

Atypowe złamania kości udowej

Podczas stosowania po rejestracji rzadko zgłaszano takie działania niepożądane jak ostre złamania podprzędowe i dystalne kości udowej (działanie niepożądane związane z bisfosfonianami).

Działania niepożądane spowodowane hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas stosowania Zomety® zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami. Dane badań klinicznych i po marketingu wskazują na związek między terapią Zometą®, zgłoszeniami hipokalcemii a rozwojem wtórnych arytmii serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a zgłoszeniami wtórnych reakcji neurologicznych, w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tetanii.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozcieńczeniu w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy lek jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze przechowywania 2–8 °C.

Po aseptycznym rozcieńczeniu przygotowany lek należy użyć natychmiast.

Niezgodność.

Stężony roztwór leku Zometa® należy rozcieńczać w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Stężonego roztworu Zomety® nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z laktem, i należy podawać w postaci pojedynczej infuzji za pomocą oddzielnej systemu do infuzji.

Badania przeprowadzone z buteleczkami szklanymi oraz różnymi typami worków do infuzji i systemów infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wstępnie wypełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowania.

Opakowanie.

Stężony roztwór do wlewu dożylnego, 5 ml, w przezroczystym plastikowym flakonie z szarym korkiem gumowym i aluminiową pokrywką z elementem typu flip-off. 1 flakon zapakowany w tekturowe pudełko.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma Stein AG, Szwajcaria / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
2. Lek Pharmaceuticals d.d. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Verovškova ulica 57, Ljubljana, 1526, Słowenia / Verovškova ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.