Zometa®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOMETA® (ZOMETA®)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

5 ml de concentrado contienen 4 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidrato;

1 ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico anhidro;

Excipientes: manitol (E 421), citrato de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que afectan la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores más potentes conocidos hasta la fecha de la reabsorción ósea osteoclástica.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha esclarecido. Estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, mineralización y propiedades mecánicas del hueso.

Además de la inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antineoplásico directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, gracias a la inhibición de la proliferación celular y la inducción de apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico podría tener propiedades antimetastásicas. En estudios preclínicos se han demostrado las siguientes propiedades:

In vivo – inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica que actúa sobre la estructura de la matriz microcristalina del hueso, reduciendo el crecimiento tumoral; efecto antiangiogénico (acción sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del suministro sanguíneo al tumor) y efecto analgésico.

In vitro – inhibición de la proliferación osteoblástica, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos antineoplásicos, efecto antiadhesivo y antiinvasivo.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos en metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico administrados a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del fármaco.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, la concentración plasmática del fármaco aumenta rápidamente, alcanzando un pico al finalizar la infusión. Posteriormente, se produce una rápida disminución de la concentración a menos del 10 % del valor máximo a las 4 horas y a menos del 1 % a las 24 horas, seguida de un período prolongado de concentraciones bajas que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión el día 28. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una rápida eliminación bifásica del fármaco de la circulación sistémica con una semivida t½α = 0,24 horas y t½β = 1,87 horas, y una fase prolongada con una semivida de eliminación final t½γ = 146 horas. No se observa acumulación del fármaco en plasma tras administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta por los riñones sin cambios. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina el 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico, como ocurre con otros bifosfonatos, fue alta entre diferentes pacientes.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima P450 humana ni sufre biotransformación; según estudios experimentales en animales, menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no afecta la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de creatinina; la depuración renal representa el 75 ± 33 % de la depuración de creatinina, que alcanzó un promedio de 84 ± 29 ml/min (rango 22 – 143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis de un grupo de pacientes mostró que en aquellos con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (depuración de creatinina < 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre.

La unión a las proteínas plasmáticas es baja; la fracción no unida varía desde el 60 % a 2 ng/ml hasta el 77 % a 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

niños

Los datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia osteogénica permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). Se ha demostrado que la edad, el peso, el sexo del paciente y la depuración de creatinina no influyen en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Prevención de los síntomas relacionados con el daño del tejido óseo (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras intervenciones quirúrgicas y radioterapia o hipercalcemia asociada a tumores malignos) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.
• Tratamiento de la hipercalcemia asociada a tumores malignos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bifosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo o período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante los estudios clínicos, con frecuencia se administraron conjuntamente con Zometa® otros medicamentos: agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos. No se observaron interacciones clínicamente significativas.

Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos sobre interacciones medicamentosas.

Se recomienda tener precaución al administrar bifosfonatos junto con aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo que podría provocar una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. También se recomienda precaución al administrar bifosfonatos junto con diuréticos de asa, ya que podrían tener un efecto aditivo que podría provocar hipocalcemia. Debe tenerse cuidado al prescribir Zometa® junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Asimismo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento.

En pacientes con mieloma múltiple, no se han observado interacciones clínicamente significativas tras la administración intravenosa de bifosfonatos en combinación con talidomida.

Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que reciben tratamiento concomitante con Zometa® y medicamentos antiangiogénicos (que reducen el suministro sanguíneo al tumor).

Características de uso.

Generales

Antes de la administración de Zometa® se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, incluyendo aquellos con disfunción renal leve o moderada.

Debe evitarse la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, tales como los niveles de calcio, fosfatos y magnesio, deben controlarse cuidadosamente tras el inicio del tratamiento con Zometa®. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora de corta duración.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar cierto grado de alteración de la función renal, por lo que se requiere un monitoreo cuidadoso de los parámetros de función renal.

Zometa® contiene como principio activo ácido zoledrónico. Los pacientes que reciben tratamiento con Zometa® no deben tomar simultáneamente otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico.

Los pacientes que reciben tratamiento con Zometa® tampoco deben usar otros bifosfonatos.

Alteración de la función renal

Al considerar el uso de Zometa® en pacientes con hipercalcemia asociada a malignidad y alteración de la función renal, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, debe tenerse en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses.

Se han notificado disfunciones renales asociadas al uso de bifosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración renal preexistente, ciclos múltiples de Zometa® u otros bifosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo disminuye al administrar Zometa® en dosis de 4 mg durante un período no inferior a 15 minutos, es posible el deterioro de la función renal. Se han observado casos de empeoramiento de la función renal, progresión hacia insuficiencia renal y necesidad de diálisis en pacientes tras la administración de la dosis inicial o una dosis única de ácido zoledrónico 4 mg.

El aumento de los niveles de creatinina en suero también se ha observado en algunos pacientes que reciben el medicamento de forma continua en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, aunque esto ocurre con poca frecuencia.

Antes de cada dosis de Zometa® se debe evaluar el nivel de creatinina en suero en los pacientes. En pacientes con metástasis óseas y en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano posmenopáusicas durante tratamiento con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, en caso de alteraciones leves o moderadas de la función renal, se recomiendan dosis más bajas de Zometa® (ver tabla en la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes que presenten deterioro de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento puede reanudarse únicamente cuando el nivel de creatinina regrese al valor inicial dentro del 10 % del valor basal. Al reanudar la terapia, el medicamento Zometa® se administra en la misma dosis que antes de la interrupción temporal.

Debido al posible efecto de los bifosfonatos, incluido Zometa®, sobre la función renal y en ausencia de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica ≥ 400 µmol/l, o ≥ 4,5 mg/dl, en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor; y creatinina sérica ≥ 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl, en pacientes con metástasis óseas y mujeres con cáncer de mama en estadio temprano posmenopáusicas durante tratamiento con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, respectivamente), y dada la disponibilidad únicamente de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de Zometa® en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteración de la función hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que los datos clínicos disponibles son limitados.

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula, principalmente en pacientes oncológicos que reciben tratamientos que incluyen bifosfonatos, incluyendo Zometa®.

Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados a procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse si el paciente presenta lesiones abiertas no cicatrizadas en los tejidos blandos de la cavidad bucal, salvo en casos de emergencia médica. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se recomienda que los pacientes con factores de riesgo concomitantes realicen un examen odontológico con tratamiento preventivo odontológico adecuado y una evaluación individual del beneficio y riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• Actividad del bifosfonato (mayor riesgo con compuestos más activos), vía de administración (mayor riesgo con administración parenteral) y dosis acumulada.
• Cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, trastornos de la coagulación, infección), tabaquismo.
• Antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal deficiente, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dental mal ajustada.

Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe realizar un examen de la cavidad bucal con profilaxis odontológica adecuada.

Durante el tratamiento, estos pacientes deben evitar, en lo posible, procedimientos odontológicos invasivos. Una intervención odontológica puede agravar el estado de los pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieren procedimientos dentales que permitan determinar si la suspensión del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula. El régimen de tratamiento para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en el manejo de estos pacientes. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

Se ha observado necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infecciones o traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Dolor osteomuscular

Durante los estudios poscomercialización se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que toman bifosfonatos. Sin embargo, tales notificaciones han sido aisladas. Esta categoría de medicamentos incluye a Zometa® (ácido zoledrónico). El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas disminuyeron tras la suspensión del tratamiento. En esta categoría de pacientes se ha observado recurrencia de los síntomas si se reanuda el tratamiento con el mismo medicamento o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur

Se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que reciben tratamiento prolongado para osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier punto a lo largo del fémur, desde justo por debajo del trocánter menor hasta justo por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o sin trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o ingle, frecuentemente asociado con hallazgos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas son frecuentemente bilaterales, por lo que el fémur contralateral debe examinarse en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y que han sufrido una fractura femoral. También se han notificado casos de mala cicatrización de estas fracturas. Sobre la base de una evaluación individual del riesgo y beneficio, se debe decidir si se suspende el tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fracturas atípicas del fémur.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con tales síntomas debe ser examinado para detectar una posible fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia

Se han notificado casos de hipocalcemia en pacientes que usan Zometa®. Se han notificado casos de arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones epilépticas, entumecimiento y tetania) secundarias a hipocalcemia grave. También se han notificado casos de hipocalcemia grave que requieren hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de función reproductiva en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Las reacciones adversas al medicamento, tales como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, por lo que se requiere precaución durante la conducción o el trabajo con maquinaria compleja durante el tratamiento con Zometa®.

Vía de administración y dosis

Zometa® debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 5 ml de concentrado de Zometa®, que contienen 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución preparada de Zometa® para perfusión debe administrarse como una perfusión intravenosa única durante un período mínimo de 15 minutos.

El concentrado de Zometa® no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer con lactato, y debe administrarse como una perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de ácido zoledrónico es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas.

Asimismo, los pacientes deben recibir diariamente suplementos orales de calcio (500 mg) y vitamina D (400 UI) por día.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir los síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno

Adultos y pacientes de edad avanzada

En el tratamiento de la hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥ 12,0 mg/dl, o ≥ 3,0 mmol/l), se recomienda una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteraciones de la función renal

Hipercalcemia inducida por tumor maligno

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteraciones graves de la función renal puede considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo asociado al uso del medicamento y del beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles séricos de creatinina > 400 µmol/l, o > 4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y niveles séricos de creatinina < 400 µmol/l, o < 4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de la dosis.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas secundarias a tumores sólidos, debe determinarse el nivel sérico de creatinina y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. Zometa® no se recomienda en pacientes con alteraciones graves de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de Zometa® en pacientes con niveles séricos de creatinina > 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteración de la función renal de grado leve o moderado antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

Nivel inicial de aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada de Zometa®*
> 60	4 mg de ácido zoledrónico
50 – 60	3,5 mg de ácido zoledrónico*
40 – 49	3,3 mg de ácido zoledrónico*
30 – 39	3 mg de ácido zoledrónico*

*Las dosis se calcularon con un valor supuesto de AUC = 0,66 mg•h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis hasta alcanzar un nivel de AUC similar al observado en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Tras el inicio del tratamiento, se debe medir el nivel de creatinina en suero antes de la administración de cada dosis de Zometa®. Si se produce alteración de la función renal, el tratamiento debe suspenderse. En los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió según los siguientes criterios:

• en pacientes con niveles basales normales de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl, o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl, o 44 µmol/l;
• en pacientes con niveles basales elevados de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl, o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl, o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, el tratamiento con Zometa® se reanudó una vez que el nivel de creatinina regresó al valor basal dentro del 10 % del valor inicial. El tratamiento con Zometa® debe reanudarse con la misma dosis utilizada antes de la interrupción.

Poblaciones pediátricas

La seguridad y eficacia del uso de ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años de edad no han sido establecidas. No existen recomendaciones sobre la forma de administración en niños.

Instrucciones para la preparación de las dosis de Zometa®

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado de Zometa®, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

En pacientes con alteración de la función renal de grado leve o moderado se recomiendan dosis reducidas del medicamento Zometa®.

Instrucciones para la preparación de dosis reducidas de Zometa®:

Extraer el volumen correspondiente del concentrado, según se indica a continuación:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

Antes y después de la administración de Zometa® debe asegurarse una adecuada hidratación del paciente.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación.

La experiencia clínica con sobredosificación aguda de Zometa® es limitada. Se han notificado casos de administración errónea de ácido zoledrónico hasta en una dosis de 48 mg. Los pacientes que hayan recibido una dosis superior a la recomendada deben mantenerse bajo vigilancia médica constante, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y alteraciones en la composición electrolítica del suero (incluyendo calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la infusión de gluconato de calcio según las indicaciones clínicas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los tres días posteriores a la administración del medicamento Zometa®, se han notificado generalmente reacciones de fase aguda, cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

En el uso de Zometa® se han detectado las siguientes reacciones adversas importantes:

alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, trastornos visuales, fibrilación auricular, anafilaxia, enfermedad pulmonar intersticial.

La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con Zometa® en dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamientos prolongados. Las reacciones adversas asociadas con el uso de Zometa® son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden desarrollarse en aproximadamente un tercio de todos los pacientes.

La información sobre las reacciones adversas que se indican a continuación se recopiló durante estudios clínicos, principalmente tras un tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Las reacciones adversas se han clasificado según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), ocasionales (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:

frecuentes – anemia;

ocasionales – trombocitopenia, leucopenia;

raras – pancitopenia.

Del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea;

ocasionales – parestesia, vértigo, trastornos del gusto, hipostesia, hipersensibilidad, temblor, somnolencia;
muy raras – crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (secundarias a hipocalcemia).

Del estado psíquico:

ocasionales – ansiedad, trastornos del sueño;

raras – confusión mental.

De los órganos de la vista:

frecuentes – conjuntivitis;

ocasionales – visión borrosa, escleritis e inflamación de la órbita;

raras – uveítis;

muy raras – epiescleritis.

Del tubo digestivo:

frecuentes – náuseas, vómitos, anorexia;

ocasionales – diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad de boca.

Del sistema respiratorio:

ocasionales – disnea, tos, broncoconstricción;

raras – enfermedad pulmonar intersticial.

De la piel y tejidos subcutáneos:

ocasionales – prurito, erupciones cutáneas (incluyendo eritematosas y máculas), sudoración excesiva.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo:

frecuentes – dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado;

ocasionales – calambres musculares, necrosis ósea de la mandíbula;

muy raras – necrosis ósea del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos).

Del sistema cardiovascular:

ocasionales – hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular, hipotensión arterial que provoca síncope y colapso circulatorio;

raras – bradicardia; muy raras – arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

De los riñones y sistema urinario:

frecuentes – alteraciones renales;

ocasionales – insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria;

raras – síndrome de Fanconi adquirido.

Del sistema inmunitario:

ocasionales – reacciones de hipersensibilidad;

raras – angioedema.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

frecuentes – fiebre, estado similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos);
ocasionales – reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria;

raras – artritis e hinchazón articular como síntomas de reacción de fase aguda.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio:

muy frecuentes – hipofosfatemia;

frecuentes – aumento de los niveles de creatinina y urea en sangre, hipocalcemia;

ocasionales – hipomagnesemia, hipokalemia;

raras – hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal

Con el uso de Zometa® se han notificado deterioro de la función renal. Según el análisis de los datos de seguridad obtenidos en estudios de registro de Zometa® sobre la prevención de eventos adversos relacionados con afectación ósea en pacientes con enfermedades malignas avanzadas, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con Zometa® fue la siguiente: mieloma múltiple – 3,2 %, cáncer de próstata – 3,1 %, cáncer de mama – 4,3 %, cáncer de pulmón y otros tumores sólidos – 3,2 %. Los factores que pueden aumentar el riesgo de alteración renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, múltiples ciclos de tratamiento con Zometa® u otros bifosfonatos, administración concomitante de otros agentes nefrotóxicos y acortamiento del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de deterioro de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o una sola administración de ácido zoledrónico en dosis de 4 mg.

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea (principalmente de la mandíbula), sobre todo en pacientes con enfermedades oncológicas que recibían Zometa®. Muchos de estos pacientes presentaban signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados a procedimientos odontológicos, como extracciones dentales. La necrosis ósea de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, entre ellos cáncer diagnosticado, terapia concomitante (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infecciones, enfermedades bucales). Aunque no se ha demostrado un vínculo causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos odontológicos invasivos.

Fibrilación auricular

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la frecuencia total de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico a dosis de 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocida.

Reacciones de fase aguda

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, así como artritis asociada con hinchazón articular, que pueden presentarse durante los primeros 3 días tras la infusión de Zometa®. Estas reacciones se denominan síndrome «similar a la gripe» o síndrome «post-dosis».

Fracturas atípicas del fémur

Durante el uso poscomercialización, rara vez se han notificado reacciones como fracturas subtrocantericas y diafisarias agudas del fémur (reacción adversa asociada a bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso de Zometa® según las indicaciones aprobadas. Los datos de estudios clínicos y poscomercialización indican una relación entre el tratamiento con Zometa®, los casos notificados de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que asocian la hipocalcemia con notificaciones de reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, entumecimiento y tetania.

Duración del producto. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Después de la dilución en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, el medicamento es estable durante 24 horas a una temperatura de almacenamiento de 2 – 8 ºC.

Tras la dilución aséptica, el medicamento preparado debe utilizarse inmediatamente.

Incompatibilidad.

El concentrado de Zometa® debe diluirse en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. El concentrado de Zometa® no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como una infusión única utilizando un sistema de infusión independiente.

Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenos con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %), han mostrado ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase.

Concentrado para solución para infusión, 5 ml en vial de plástico incoloro con tapón de goma gris y tapa de aluminio con componente flip-off. Un vial se empaqueta en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma Stein AG, Suiza / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
2. Lek Pharmaceuticals d.d. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Verovskova Ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.