Zometa®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOMETA® (ZOMETA®)

Composizione:

principio attivo: acido zoledronico;

5 ml di concentrato contengono 4 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato;

1 ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico anidro;

eccipienti: mannitolo (E 421), citrato di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bifosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno degli inibitori più potenti, tra quelli noti oggi, del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

L’azione selettiva dei bifosfonati sull’osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato, tuttavia il meccanismo molecolare che porta all’inibizione dell’attività osteoclastica non è ancora chiaro. Studi sugli animali hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche dell’osso.

Oltre all’inibizione del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, l’acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma della mammella umana, grazie all’inibizione della proliferazione cellulare e all’induzione dell’apoptosi. Ciò suggerisce che l’acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche. Negli studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo – inibizione del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, azione sulla struttura della matrice microcristallina dell’osso con conseguente riduzione della crescita tumorale; azione antiangiogenica (azione sui vasi che porta a una riduzione dell’apporto ematico al tumore) e analgesica.

In vitro – inibizione della proliferazione degli osteoblasti, azione citostatica, azione pro-apoptotica sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, azione antiadesiva e anti-invasiva.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi alle metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazioni singole e ripetute per infusione di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta rapidamente, raggiungendo un picco alla fine dell’infusione. Successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione: < 10 % del valore massimo dopo 4 ore e < 1 % dopo 24 ore, con un successivo prolungato periodo di basse concentrazioni, che non superano lo 0,1 % del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita terminale t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non subisce metabolismo ed è eliminato dai reni in forma invariata. Entro le prime 24 ore, il 39±16 % della dose somministrata viene ritrovato nell’urina. La parte rimanente si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell’acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. La clearance totale del farmaco nell’organismo è di 5,04±2,5 l/ora e non dipende dalla dose, sesso, età, razza o peso corporeo del paziente. Un aumento della durata dell’infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30 % della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell’infusione, ma non influenza la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell’acido zoledronico, come per altri bifosfonati, è stata elevata nei diversi pazienti.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull’acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia e insufficienza epatica. Dati ottenuti in vitro indicano che l’acido zoledronico non inibisce il citocromo P450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3 % della dose somministrata viene eliminato con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisce sulla farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell’acido zoledronico è correlata alla clearance della creatinina; la clearance renale dell’acido zoledronico è pari al 75±33 % di quella della creatinina, con un valore medio di 84±29 ml/min (intervallo 22–143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L’analisi di un sottogruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), la clearance relativa dell’acido zoledronico è rispettivamente del 37 % e del 72 %. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell’acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue.

Il legame con le proteine plasmatiche è scarso: la frazione non legata varia dal 60 % a una concentrazione di 2 ng/ml fino al 77 % a una concentrazione di 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni particolari

Età pediatrica

Dati farmacocinetici limitati in bambini con grave forma di disturbo dell’osteogenesi suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni sia analoga a quella negli adulti quando somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). L’età, il peso, il sesso del paziente e la clearance della creatinina non sembrano influire sull’esposizione sistemica all’acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze post-operatorie e radioterapia o ipercalcemia indotta da neoplasia maligna) nei pazienti affetti da tumori maligni in stadio avanzato.
• Trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bisfosfonati o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale.

Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici, altri medicinali sono stati frequentemente somministrati contemporaneamente a Zometa®: agenti antineoplastici, diuretici, antibiotici, analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del sistema del citocromo P450. Tuttavia, studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche non sono stati effettuati.

Si raccomanda prudenza nell'uso concomitante di bisfosfonati e aminoglicosidi, poiché possono esercitare un effetto additivo con conseguente riduzione prolungata della calcemia. Si raccomanda cautela anche nell'associazione di bisfosfonati e diuretici ad ansa, poiché può verificarsi un effetto additivo con possibile sviluppo di ipocalcemia. È necessario prestare attenzione quando si somministra Zometa® insieme ad altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Va inoltre considerata la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione endovenosa di bisfosfonati in combinazione con talidomide.

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con Zometa® e farmaci antiangiogenici (che riducono l'irrorazione sanguigna del tumore).

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Prima dell’infusione di Zometa®, è necessario assicurarsi di un’adeguata idratazione di tutti i pazienti, compresi quelli con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale.

È opportuno evitare l’iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

I parametri metabolici standard associati all’ipercalemiia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio della terapia con Zometa®. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe essere necessaria una terapia correttiva a breve termine.

I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano spesso un certo grado di compromissione renale, pertanto è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Zometa® contiene il principio attivo acido zoledronico. I pazienti che ricevono terapia con Zometa® non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti acido zoledronico.

I pazienti in trattamento con Zometa® non devono assumere altri bifosfonati.

Compromissione renale

Nella decisione di utilizzare Zometa® in pazienti con ipercalcemia indotta da tumore in presenza di compromissione renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il beneficio potenziale supera il rischio possibile.

Nella decisione di trattare pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi legati alle malattie ossee, si deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta generalmente dopo 2-3 mesi.

Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all’uso di bifosfonati. I fattori che aumentano il rischio di compromissione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli ripetuti di Zometa® o di altri bifosfonati, l’uso di agenti nefrotossici o l’infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Sebbene il rischio sia ridotto con l’infusione di Zometa® alla dose di 4 mg per almeno 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale rimane possibile. Sono stati osservati casi di deterioramento della funzionalità renale, con progressione fino all’insufficienza renale e necessità di dialisi, in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

Un aumento dei livelli di creatinina nel siero si verifica anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il medicinale alle dosi raccomandate per la prevenzione dei sintomi legati alle malattie ossee, sebbene ciò avvenga raramente.

Prima di ogni dose di Zometa®, è necessario valutare i livelli di creatinina nel siero dei pazienti. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano dosi inferiori di Zometa® (vedere la tabella nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). Nei pazienti in cui si verifica un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento, la somministrazione del medicinale può essere ripresa solo quando il livello di creatinina ritorna entro il 10% del valore iniziale. Al ripristino della terapia, Zometa® deve essere somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione temporanea.

A causa dell’effetto potenziale dei bifosfonati, inclusa Zometa®, sulla funzionalità renale e in assenza di dati clinici completi sulla sicurezza nei pazienti con grave insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 400 µmol/l, o ≥ 4,5 mg/dl, nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica ≥ 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl, nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee) e in considerazione dei soli dati farmacocinetici limitati disponibili nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Zometa® nei pazienti con grave insufficienza renale non è raccomandato.

Compromissione epatica

Non esistono raccomandazioni specifiche per pazienti con grave insufficienza epatica, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Necrosi osteorale della mandibola

È stata riportata necrosi osteorale della mandibola, principalmente in pazienti oncologici in trattamento con schemi terapeutici che includono bifosfonati, tra cui Zometa®.

Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi riportati era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

Il trattamento iniziale o un nuovo ciclo di trattamento devono essere posticipati se il paziente presenta lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale, salvo in caso di emergenze mediche. Prima dell’inizio della terapia con bifosfonati, si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio nei pazienti con fattori di rischio concomitanti.

È necessario considerare i seguenti fattori di rischio per la valutazione del rischio individuale di sviluppare necrosi osteorale della mandibola:

• Potenza del bifosfonato (rischio maggiore per i composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore per la somministrazione parenterale) e dose cumulativa.
• Cancro, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.
• Anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentale mal adattata.

Prima dell’inizio della terapia con bifosfonati, è necessario effettuare un esame della cavità orale con appropriata profilassi odontoiatrica.

Durante la terapia, questi pazienti dovrebbero evitare, per quanto possibile, procedure odontoiatriche invasive. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione nei pazienti che sviluppano necrosi osteorale della mandibola durante la terapia con bifosfonati. Non esistono dati sui pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche che permettano di stabilire se l’interruzione della terapia con bifosfonati riduca o meno il rischio di necrosi osteorale della mandibola. Il regime terapeutico per i pazienti che sviluppano necrosi osteorale della mandibola deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o chirurgo maxillo-facciale esperto nella gestione di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l’acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi osteorale del condotto uditivo esterno

La necrosi osteorale del condotto uditivo esterno è stata osservata con l’uso di bifosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I possibili fattori di rischio includono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteorale del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bifosfonati che riferiscono sintomi a carico dell’orecchio, inclusa infezione cronica dell’orecchio.

Dolore muscoloscheletrico

Negli studi post-marketing sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti che assumono bifosfonati. Tuttavia, tali segnalazioni sono state isolate. Questa categoria di medicinali include anche Zometa® (acido zoledronico). Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi si attenuavano dopo l’interruzione del trattamento. In questi pazienti, si è osservato un ripristino dei sintomi se il trattamento veniva ripreso con lo stesso medicinale o con un altro bifosfonato.

Frattura atipica del femore

Sono state riportate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore durante la terapia con bifosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a trattamento prolungato per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto lungo il femore, appena sotto il piccolo trocantere fino appena sopra i condili. Tali fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, alcune settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere esaminato nei pazienti in terapia con bifosfonati che hanno subito una frattura del femore. È stata inoltre riportata una scarsa guarigione di queste fratture. Sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, si deve decidere se interrompere la terapia con bifosfonati nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, alla coscia o all’inguine, e ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Ipcalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con Zometa®. Sono stati riportati casi di aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi crisi epilettiche, intorpidimento e tetania) secondarie a grave ipocalcemia. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che richiedono ospedalizzazione. In alcuni casi, l’ipocalcemia può essere potenzialmente letale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento al seno.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Allattamento al seno

Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati del medicinale, come vertigini e sonnolenza, possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l’uso di macchinari durante il trattamento con Zometa®.

Modalità e posologia di somministrazione.

Zometa® deve essere somministrato solo da medici esperti nella somministrazione endovenosa di bifosfonati.

Prima della somministrazione, i 5 ml di concentrato di Zometa®, contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% o in soluzione di glucosio 5%. La soluzione pronta per infusione di Zometa® deve essere somministrata come infusione endovenosa singola in almeno 15 minuti.

Il concentrato di Zometa® non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un’apposita linea di infusione.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

Adulti e pazienti anziani

La dose raccomandata di acido zoledronico è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane.

Ai pazienti deve essere prescritta anche una supplementazione giornaliera orale di calcio (500 mg) e vitamina D (400 UI).

Nel decidere di trattare i pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire le manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo, si deve tener presente che l’effetto terapeutico si instaura dopo 2-3 mesi dall’inizio del trattamento.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna

Adulti e pazienti anziani

Nel trattamento dell’ipercalcemia (calcio sierico corretto per l’albumina ≥ 12,0 mg/dl oppure ≥ 3,0 mmol/l), è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Compromissione renale

Ipocalcemia indotta da neoplasia maligna

Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con grave compromissione renale può essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica sull’uso del farmaco in pazienti con livelli sierici di creatinina > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli sierici di creatinina < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

Nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumore solido, prima dell’inizio del trattamento con il farmaco, devono essere determinati i livelli sierici di creatinina e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault. Zometa® non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale prima dell’inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Studi clinici sull’uso di Zometa® in pazienti con livelli sierici di creatinina > 265 µmol/l oppure ≥ 3 mg/dl non sono stati condotti.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione renale di grado lieve o moderato prima dell’inizio della terapia (clearance della creatinina 30-60 ml/min), si raccomandano le seguenti dosi del farmaco:

*Dosaggi calcolati assumendo un valore AUC pari a 0,66 mg•h/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere ridotta in modo da raggiungere lo stesso valore di AUC osservato nei pazienti con clearance della creatinina pari a 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero ematico deve essere misurato prima di ogni somministrazione di Zometa®. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto. Durante gli studi clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita in base ai seguenti criteri:

• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero ematico normale (< 1,4 mg/dl, ovvero < 124 µmol/l): aumento di 0,5 mg/dl, ovvero 44 µmol/l;
• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero ematico alterato (> 1,4 mg/dl, ovvero > 124 µmol/l): aumento di 1 mg/dl, ovvero 88 µmol/l.

Durante gli studi clinici, la terapia con Zometa® è stata ripresa dopo il ritorno del livello di creatinina entro il 10% del valore iniziale. La terapia con Zometa® deve essere ripresa alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazioni pediatriche

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non esistono raccomandazioni riguardo alla modalità di somministrazione nei bambini.

Istruzioni per la preparazione delle dosi di Zometa®

Per somministrazione endovenosa.

I 5 ml di concentrato di Zometa®, contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% per infusione endovenosa.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata sono raccomandate dosi ridotte di Zometa®.

Istruzioni per la preparazione delle dosi ridotte di Zometa®:

Prelevare il volume di concentrato corrispondente, come indicato di seguito:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

Prima e dopo la somministrazione di Zometa® è necessario assicurare un’adeguata idratazione del paziente.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

L’esperienza clinica relativa al trattamento di un sovradosaggio acuto di Zometa® è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a 48 mg. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere sottoposti a un monitoraggio medico costante, poiché potrebbe verificarsi un’alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale) e variazioni dell’equilibrio elettrolitico del siero (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l’infusione di calcio gluconato in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nei tre giorni successivi all'applicazione del medicinale Zometa® sono state generalmente segnalate reazioni da fase acuta, i cui sintomi comprendevano dolore osseo, febbre, debolezza, artralgie, mialgie, brividi e artriti con gonfiore articolare. Tali sintomi di solito scompaiono nel giro di alcuni giorni.

Nel corso dell'uso di Zometa® sono state osservate le seguenti reazioni avverse importanti:

alterazioni della funzione renale, necrosi della mandibola, reazioni da fase acuta, ipocalcemia, disturbi visivi, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale.

Le informazioni sulla frequenza delle reazioni avverse con l'uso di Zometa® alla dose di 4 mg si basano principalmente sui dati ottenuti durante terapie prolungate. Le reazioni avverse associate all'uso di Zometa® sono simili a quelle riportate con altri bifosfonati e possono manifestarsi in circa un terzo di tutti i pazienti.

Le informazioni relative alle seguenti reazioni avverse sono state raccolte durante studi clinici principalmente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

comune – anemia;

occasionale – trombocitopenia, leucopenia;

raro – pancitopenia.

Patologie del sistema nervoso:

comune – cefalea;

occasionale – parestesie, capogiri, disturbi del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza;

molto raro – crisi epilettiche, intorpidimento e tetania (secondarie all'ipocalcemia).

Patologie psichiatriche:

occasionale – ansia, disturbi del sonno;

raro – confusione mentale.

Patologie dell'occhio:

comune – congiuntiviti;

occasionale – offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell'orbita;

raro – uveite;

molto raro – episclerite.

Patologie gastrointestinali:

comune – nausea, vomito, anoressia;

occasionale – diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatiti, secchezza orale.

Patologie del sistema respiratorio:

occasionale – dispnea, tosse, broncocostrizione;

raro – malattia polmonare interstiziale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

occasionale – prurito, eruzioni cutanee (inclusi eritemi e macule), aumento della sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune – dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato;

occasionale – crampi muscolari, osteonecrosi della mandibola;

molto raro – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati).

Patologie del sistema cardiocircolatorio:

occasionale – ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale, ipotensione arteriosa che provoca sincope e collasso circolatorio;

raro – bradicardia; molto raro – aritmia cardiaca (secondaria all'ipocalcemia).

Patologie renali e del sistema urinario:

comune – alterazioni renali;

occasionale – insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria;

raro – sindrome di Fanconi acquisita.

Patologie del sistema immunitario:

occasionale – reazioni di ipersensibilità;

raro – angioedema.

Patologie generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione:

comune – febbre, stato simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate);

occasionale – reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso, reazioni anafilattiche/shock, orticaria;

raro – artriti e gonfiori articolari come sintomi di reazione da fase acuta.

Alterazioni degli esami di laboratorio:

molto comune – ipofosfatemie;

comune – aumento dei livelli ematici di creatinina e urea, ipocalcemia;

occasionale – ipomagnesemia, ipokaliemia;

raro – iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzione renale

Durante l'uso di Zometa® sono stati riportati peggioramenti della funzione renale. Sulla base dell'analisi dei dati di sicurezza ottenuti negli studi registrativi di Zometa® riguardo alla prevenzione degli eventi avversi associati al coinvolgimento del tessuto osseo in pazienti con neoplasie solide avanzate, la frequenza delle alterazioni della funzione renale considerate correlate a Zometa® è stata la seguente: mieloma multiplo – 3,2%, carcinoma prostatico – 3,1%, carcinoma della mammella – 4,3%, carcinoma del polmone e altre neoplasie solide – 3,2%. I fattori che possono aumentare il rischio di alterazioni della funzione renale includono disidratazione, compromissione preesistente della funzione renale, cicli ripetuti di trattamento con Zometa® o con altri bifosfonati, somministrazione concomitante di altri agenti nefrotossici o riduzione del tempo raccomandato di infusione. Sono stati riportati casi di peggioramento della funzione renale, progressione dell'insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Osteonecrosi della mandibola

Casi di osteonecrosi (principalmente della mandibola) sono stati riportati soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con Zometa®. Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come l'estrazione dentale. L'osteonecrosi della mandibola presenta numerosi fattori di rischio accertati, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e patologie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, patologie del cavo orale). Sebbene non sia stato dimostrato un nesso causale, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico in donne con osteoporosi post-menopausale, la frequenza complessiva di sviluppo di fibrillazione atriale è stata del 2,5% nel gruppo di pazienti trattate con acido zoledronico alla dose di 5 mg e dell'1,9% nel gruppo placebo. La causa dell'aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni da fase acuta

Queste reazioni avverse includono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, nonché artrite associata a gonfiore articolare, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dopo l'infusione di Zometa®. Tali reazioni sono definite "sindrome simil-influenzale" o "sindrome post-somministrazione".

Fratture atipiche del femore

Durante l'uso post-commercializzazione, sono stati segnalati raramente eventi come fratture sottotrocanteriche e diafisarie acute del femore (reazione avversa associata ai bifosfonati).

Reazioni avverse dovute all'ipocalcemia

L'ipocalcemia è un rischio identificato importante nell'uso di Zometa® per le indicazioni registrate. I dati degli studi clinici e post-commercializzazione indicano un legame tra la terapia con Zometa®, le segnalazioni di ipocalcemia e lo sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e segnalazioni di reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettiche, intorpidimento e tetania.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la diluizione in soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9% o in soluzione di glucosio 5%, il medicinale è stabile per 24 ore a una temperatura di conservazione compresa tra 2 e 8 ºC.

Dopo la diluizione asettica, il prodotto finito deve essere utilizzato immediatamente.

Incompatibilità.

Il concentrato del medicinale Zometa® deve essere diluito in soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9% o in soluzione di glucosio 5%. Il concentrato di Zometa® non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Studi condotti con fiale in vetro e con diversi tipi di sacche per infusione e sistemi di infusione in policloruro di vinile, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione di cloruro di sodio 0,9% o soluzione di glucosio 5%) hanno dimostrato l'assenza di incompatibilità con i materiali di imballaggio sopra indicati.

Confezione.

Concentrato per soluzione per infusione da 5 ml in flacone di plastica incolore con tappo in gomma grigia e capsula in alluminio con componente flip-off. 1 flacone è confezionato in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG, Svizzera / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
2. Lek Pharmaceuticals d.d. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Verovškova ulica 57, Lubiana, 1526, Slovenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.