ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗОЛТОНАР (ZOLTONAR)

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота;

100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты (в форме моногидрата);

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ M05B A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует преимущественно на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высокой сродством к минерализованной костной ткани. Основной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокластах является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительное действие золедроновой кислоты обусловлено её высокой сродством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.

Лечение золедроновой кислотой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузный период уровней до минимальных значений маркеров резорбции на 7-е сутки и маркеров формирования — на 12-й неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани стабилизировался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. При введении повторных ежегодных доз прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани не отмечалось.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза.

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг один раз в год в течение 3 последовательных лет были продемонстрированы у женщин в постменопаузальном периоде (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) со следующими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ –1,5 и по крайней мере один перелом позвонка умеренной тяжести или два лёгких перелома;

Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ –2,5 с наличием или отсутствием перелома позвонка. У 85 % пациенток ранее никогда не было применения бисфосфонатов. Женщины, участвовавшие в оценке частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза; применение такой терапии разрешалось женщинам, включённым в оценку переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.

Влияние на морфометрические переломы позвонков.

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трёх лет, уже через один год (см. таблицу 1).

Резюме данных об эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев

Таблица 1

** p <0,0001

У пациентов в возрасте старше 75 лет, получавших лечение золедроновой кислотой, риск позвоночных переломов снизился на 60 % по сравнению с пациентами группы плацебо (р<0,0001).

Влияние на переломы бедра.

Доказано устойчивый эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, что привело к снижению риска переломов бедра на 41 % (95 % ДИ, от 17 % до 58 %). Частота переломов бедра составляла 1,44 % у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 2,49 % у пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составляло 51 % у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42 % у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии при остеопорозе.

Влияние на клинически выраженные переломы.

Все клинически выраженные переломы диагностировали на основании рентгенографии и/или клинических данных. Резюме результатов представлено в таблице 2.

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Таблица 2

*p <0,001, **p <0,0001

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ).

На фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости по сравнению с лечением плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение золедроновой кислотой привело к увеличению на 6,7 % МПКТ поясничных позвонков, на 6,0 % — всех костей бедра, на 5,1 % — шейки бедренной кости и на 3,2 % — дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет.

Гистология костной ткани.

Биоптаты костей забирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 женщин в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводилось лечение золедроновой кислотой (N=82) или плацебо (N=70). Гистоморфометрический анализ показал снижение ремоделирования кости на 63 %. У пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, не было выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерная томографическая (мКТ) оценка показала увеличение объема губчатого вещества кости и сохранение архитектуры губчатой кости у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо.

Маркеры ремоделирования костной ткани.

Специфическую для костной ткани щелочную фосфатазу (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определяли в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами на протяжении всего исследования. На фоне лечения золедроновой кислотой в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30 % от исходного показателя через 12 месяцев, что сохранялось на уровне на 28 % ниже исходного через 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 52 % ниже исходного через 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 55 % ниже исходного через 36 месяцев. На протяжении всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах пременопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение золедроновой кислоты не приводило к дополнительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости.

Влияние на рост.

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты выявлена меньшая (приблизительно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95 % ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p <0,0001].

Дни нетрудоспособности.

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней постельного режима из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней постельного режима из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р <0,01).

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT).

Частота клинически выраженных переломов, включая переломы позвонков, переломы другой локализации и переломы костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкоэнергетическими переломами бедра, наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Приблизительно 42 % пациентов имели Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже –2,5, а приблизительно 45 % пациентов имели Т-показатель МПКТ выше –2,5. Золедроновую кислоту вводили 1 раз в год, пока у не менее чем 211 пациентов популяции исследования не было подтверждено клинически выраженных переломов. Уровень витамина D, как правило, не определяли, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D в сутки. 95 % пациентов получали свою инфузию через 2 или более недель после консолидации перелома бедра, а инфузию проводили в среднем примерно через 6 недель после консолидации перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.

Влияние на все клинически выраженные переломы.

Частоту ключевых показателей клинически выраженных переломов представлено в таблице 3.

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

Таблица 3

*p <0,05, **p <0,01

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Исследование не предусматривало определение статистически значимых различий в количестве переломов бедренной кости, однако наблюдалась тенденция к снижению частоты новых переломов бедра.

Общая летальность составила 10 % (101 пациент) в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с 13 % (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28 % риска смерти от любых причин (р=0,01).

Частота замедленного сращения переломов бедра была сопоставимой в группах золедроновой кислоты (34 [3,2 %]) и плацебо (29 [2,7 %]).

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ).

В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое увеличение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости по сравнению с лечением плацебо во всех временных точках. Лечение золедроновой кислотой привело к увеличению МПКТ на 5,4 % для всех костей бедра и на 4,3 % для шейки бедренной кости в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность у мужчин.

В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин были рандомизированы для участия в исследовании, и 185 пациентов прошли оценку МПКТ через 24 месяца. Через 24 месяца наблюдалось близкое по значению статистически значимое увеличение на 3,6 % МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с эффектом, наблюдавшимся у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать снижение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составляла 7,5 % у мужчин, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 8,7 % у тех, кто получал плацебо.

В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия золедроновой кислоты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроната, в отношении изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 месяца лечения по сравнению с исходными показателями.

Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикостероидами.

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикостероидами, оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года; женщин — 53,5 года), которые получали лечение преднизоном в дозе > 7,5 мг/сут (или эквивалентное количество). Пациенты были стратифицированы в зависимости от продолжительности применения глюкокортикостероидов до рандомизации (≤ 3 месяца против > 3 месяцев). Продолжительность исследования составляла один год. Пациенты были рандомизированы либо для получения однократной инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг, либо для перорального приема ризедроната в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если была показана отсутствие преимущества ризедроната в отношении изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикостероидов в течение одного года исследования.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ).

Увеличение МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с ризедронатом (для всех показателей р<0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикостероиды более 3 месяцев до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06 % по сравнению с 2,71 % для ризедроната (средняя разница 1,36 %; р<0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикостероиды в течение 3 месяцев или менее до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60 % по сравнению с 0,64 % для ризедроната (средняя разница 1,96 %; р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать снижение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедронат (р=0,8055).

Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей.

Эффективность золедроновой кислоты изучали у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6–3 раза выше верхней границы определенного для возраста нормального диапазона значений на момент включения в исследование), подтвержденной рентгенологически.

Эффективность однократной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроната в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе золедроновой кислоты ответ и нормализация уровня плазменной щелочной фосфатазы (СЛФ) наблюдались у 96 % (169/176) и 89 % (156/176) пациентов по сравнению с 74 % (127/171) и 58 % (99/171) пациентами, получавшими ризедронат (для всех показателей р<0,001).

Согласно объединенным результатам, близкое по значению снижение выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении золедроновой кислотой и ризедронатом.

Пациенты, отнесенные к респондерам в конце 6 месяцев основного исследования, считались пригодными для включения в расширенный период наблюдения. Из 153 пациентов, лечившихся золедроновой кислотой, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, включенных в расширенное обсервационное исследование, после наблюдения со средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля пациентов, вышедших из исследования из-за необходимости в повторном лечении (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедронатом (48 пациентов, или 41,7 %) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2 %). Среднее время до завершения участия в исследованиях из-за необходимости в повторном лечении по причине болезни Педжета с момента начального лечения было более длительным для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедронат (5,1 года).

6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой и у которых позже развивались рецидивы заболевания в течение расширенного периода наблюдения, получили повторное лечение золедроновой кислотой в среднем через 6,5 года после первого лечения. У 5 из 6 пациентов уровень щелочной фосфатазы в плазме крови был в пределах нормального диапазона через 6 месяцев.

Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.

Европейское агентство лекарственных средств отозвало требование о предоставлении результатов исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.

Фармакокинетика.

В результате проведения однократных и многократных 5– и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены нижеприведенные данные фармакокинетики, не зависящие от дозы.

Распределение.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрации активного вещества в плазме быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до < 10 % пика через 4 часа и до < 1 % пика — через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1 % пиковых уровней.

Выведение.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровообращения с периодами полувыведения t1/2 0,24 (фаза альфа) и t1/2 1,87 (фаза бета) часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2γ 146 часов. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, вводимых каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиции (альфа и бета) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 39 ± 16 % введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как другая часть в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью является характерным для всех бисфосфонатов и, как полагают, происходит вследствие схожести по структуре с пирофосфатом. Как и при применении других бисфосфонатов, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень длительным.

Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системное кровообращение и ее выведение почками. Общий клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л/ч. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутрииндивидуальные и межиндивидуальные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36 % и 34 % соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к 30 % снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия.

Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет снижать метаболический клиренс вещества, метаболизирующегося через систему ферментов цитохрома P450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет приблизительно 43–55 %), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате вытеснения препаратов, значительно связывающихся с белками, является незначительной.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33 % от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 обследованных пациентов. Незначительное увеличение AUC(0-24ч), приблизительно на 30–40 %, при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек и отсутствие накопления золедроновой кислоты при многократных введениях доз независимо от функции почек свидетельствуют о том, что коррекция дозы при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50–80 мл/мин) и умеренной (до Clcr 35 мл/мин) степени не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные о тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин), никакие рекомендации по дозированию для этой популяции невозможны.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов, включая лиц с недавним низкоэнергетическим переломом бедра.
• Лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикостероидной терапией у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов.
• Лечение болезни Педжета костей у взрослых.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, бисфосфонатам и/или вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Гипокальциемия.
• Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились.

Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на ферменты цитохрома Р450 человека in vitro. Связывание с белками плазмы крови незначительное (связывание составляет приблизительно 43–55 %), поэтому взаимодействия, обусловленные вытеснением препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма почечной экскрецией. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства в сочетании с препаратами, которые могут значительно влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушением функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно вводимых лекарственных средств, выводящихся преимущественно почками.

Особенности применения.

Общие.

Частоту симптомов, возникающих в течение первых 3 дней после применения лекарственного средства, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения инфузии.

Для онкологических показаний имеются другие препараты, содержащие золедроновую кислоту в качестве действующего вещества. Пациентам, получающим лекарственное средство, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Риск нарушения функции почек.

Применение лекарственного средства противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин) из-за риска почечной недостаточности у данной категории пациентов.

При применении золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включая пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных средств, диуретиков или дегидратацию, возникшую после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов даже после однократного применения. Почечная недостаточность, требующая проведения диализа или приведшая к летальному исходу, редко наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с одним из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие предостережения:

• перед каждым введением лекарственного средства необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта–Гольта;
• транзиторное повышение уровня креатинина в плазме крови может быть более выраженным у пациентов с уже существующим нарушением функции почек;
• у пациентов из группы риска следует проводить мониторинг уровня креатинина в плазме крови;
• лекарственное средство следует применять с осторожностью при одновременном приеме других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек;
• пациенты, особенно пожилого возраста, и те, кто принимает диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением лекарственного средства;
• одноразовая доза лекарственного средства не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Риск гипокальциемии.

Существующую гипокальциемию следует адекватно лечить приемом кальция и витамина D до начала применения лекарственного средства.

Интенсивное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, которая обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии.

При применении лекарственного средства рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, пациентам с болезнью Педжета необходимо обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующий как минимум 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение 10 дней после введения инфузии.

Пациентам следует рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в плазме крови до инфузии лекарственного средства.

Редко поступали сообщения о выраженном и иногда инвалидизирующем боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту.

Пациенты с другими нарушениями минерального обмена.

Другие нарушения минерального обмена, например, гипопаратиреоз, нарушение всасывания кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать таких пациентов.

Риск остеонекроза челюсти.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих золедроновую кислоту при остеопорозе.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей полости рта. Перед началом применения лекарственного средства у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой соотношения пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует учитывать следующее:

• активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (при парентеральном введении риск выше) и кумулятивную дозу терапии подавления резорбции костной ткани;
• рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатии, инфекция), курение;
• сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• несоблюдение гигиены полости рта; пародонтоз; плохо подогнанные зубные протезы; заболевания зубов в анамнезе; инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

При применении лекарственного средства всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки у стоматолога и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживание язв или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве с врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

При применении бисфосфонатов, в основном при длительной терапии, сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают прием стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Риск атипичных переломов бедренной кости.

При применении бисфосфонатов сообщалось об атипичных субтрохантерных и диафизарных переломах бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любой части бедренной кости — от области ниже малого вертела до области выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождающаяся рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Часто переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лекарственное средство и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, следует также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное заживление таких переломов. Вопрос о прекращении применения лекарственного средства у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

При применении лекарственного средства пациенты должны сообщать о любом болевом ощущении в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов с такими симптомами следует обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости.

Риск реакций острой фазы.

Сообщалось о реакциях острой фазы или постинфузионных симптомах, включая лихорадку, миалгию, гриппоподобные симптомы, артралгию и головную боль, большинство из которых возникали в течение трех дней после введения золедроновой кислоты. Иногда реакции острой фазы могут быть серьезными или продолжительными. Частоту развития постинфузионных симптомов можно уменьшить путем применения парацетамола или ибупрофена вскоре после введения золедроновой кислоты. Также целесообразно отложить лечение, если пациент клинически нестабилен из-за острого медицинского состояния и возможны серьезные реакции острой фазы (см. раздел «Побочные реакции»).

Предостережения, связанные с вспомогательными веществами.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл), то есть по существу является натрий-свободным.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности. Данные о применении золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком человека. Лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.

Применение женщинам репродуктивного возраста.

Лекарственное средство не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста.

Влияние на фертильность.

Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен избыточно выраженный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с подавлением мобилизации скелетного кальция, что привело к развитию перинатальной гипокальциемии — эффекту класса бисфосфонатов, дистоции и преждевременному прекращению исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения.

Введение раствора проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением лекарственного средства рекомендуется адекватный приём кальция и витамина D.

Дозирование.

Остеопороз.

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 внутривенная инфузия 5 мг в год: лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикоидной терапией.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Необходимость продолжения терапии следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риски при применении лекарственного средства индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 и более лет применения.

Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра рекомендуется применение лекарственного средства через 2 или более недель после операции по поводу перелома бедра.

Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра перед первым применением лекарственного средства рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета.

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 внутривенная инфузия 5 мг.

Лекарственное средство может назначать только врач, имеющий опыт лечения болезни Педжета с поражением костей.

Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются в дополнительном применении кальция — не менее 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение не менее 10 дней после введения раствора.

Повторное лечение болезни Педжета.

После начала лечения болезни Педжета золедроновой кислотой у пациентов, реагирующих на терапию, наблюдается длительный период ремиссии. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг лекарственного средства пациентам, у которых произошло рецидивирование, с интервалом 1 год или более после начала предыдущего лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Применение лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/мин не рекомендуется.

Коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина > 35 мл/мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы этим пациентам не требуется.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Коррекция дозы этим пациентам не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение золедроновой кислоты у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были схожими.

Способ применения.

Лекарственное средство вводить медленно через отдельную инфузионную систему с воздушным фильтром и с учётом постоянной скорости введения.

Время введения инфузии должно составлять не менее 15 минут.

Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлаждён, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии следует соблюдать правила асептики.

Лекарственное средство применять только однократно.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. В противном случае ответственность за время и условия хранения несёт пользователь. Раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C.

Дети.

Лекарственное средство не следует применять детям и подросткам (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Клинический опыт острого передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендованную, требует тщательного мониторинга.

В случае передозировки, приводящей к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией глюконата кальция.

Побочные реакции.

Общая частота пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, составляла 44,7 %, 16,7 % и 10,2 % после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно.

Частота отдельных побочных реакций после первого введения составляла: лихорадка — 17,1 %, миалгия — 7,8 %, гриппоподобные симптомы — 6,7 %, артралгия — 4,8 % и головная боль — 5,1 %. Частота этих реакций заметно уменьшалась при последующем применении ежегодной дозы золедроновой кислоты.

Большинство этих реакций наблюдались в течение первых 3 дней после введения, были слабыми или умеренными по выраженности и исчезали в течение 3 дней. В ходе небольшого исследования, в котором проводилась профилактика побочных реакций, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, был ниже (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первого, второго и третьего введения соответственно).

Нижеуказанные побочные реакции систематизированы по классам систем органов по MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазии:

нечасто — грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто — анемия.

Со стороны иммунной системы:

неизвестно** — реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Со стороны обмена веществ и питания:

часто — гипокальциемия*; нечасто — снижение аппетита; редко — гипофосфатемия.

Со стороны психики:

нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль, головокружение; нечасто — летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

часто — гиперемия глаз; нечасто — конъюнктивит, боль в глазах; редко — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; неизвестно** — склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и равновесия:

нечасто — вертиго.

Со стороны сердца:

часто — фибрилляция предсердий; нечасто — учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов:

нечасто — артериальная гипертензия, приливы; неизвестно** — гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, боль в зубах, гастрит#.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто — миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; нечасто — боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отек суставов, судороги мышц, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; редко — атипичный субтрокантерный и диафизарный перелом бедренной кости† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов); очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов); неизвестно** — остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы:

нечасто — повышение креатинина плазмы крови, полиурия, протеинурия; неизвестно** — нарушение функции почек.

Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионном периоде.

Лабораторные показатели:

часто — повышение уровня С-реактивного белка; нечасто — снижение уровня кальция в плазме крови.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения:

очень часто — лихорадка; часто — гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения;

нечасто — периферические отеки, жажда, острофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения; неизвестно** — вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами как лихорадка, рвота и диарея, развивающимися после введения.

Наблюдалось у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды.

* Распространяется только при болезни Педжета.

** На основании постмаркетинговых сообщений. Частота не может быть оценена на основании имеющихся данных.

† Выявлено в постмаркетинговый период.

Фибрилляция предсердий.

В ходе исследования HORIZON — базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота такой побочной реакции, как фибрилляция предсердий, составляла 2,5 % (96 из 3862 пациентов) в группе золедроновой кислоты по сравнению с 1,9 % (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляция предсердий, составляла 1,3 % (51 из 3862) у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий увеличение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON — клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляции предсердий была сопоставимой в группе золедроновой кислоты (2,6 %) и группе плацебо (2,1 %). Общая частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляция предсердий, составляла 1,3 % у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших плацебо.

Эффекты класса препаратов.

Нарушение функции почек.

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции в виде ухудшения функции почек (в частности, повышение уровня креатинина плазмы крови) и редко — как острая почечная недостаточность. Нарушения функции почек наблюдались на фоне лечения золедроновой кислотой, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг каждые 3–4 недели, но в некоторых случаях нарушения функции почек наблюдались после однократного применения.

По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерялись ежегодно до введения дозы золедроновой кислоты), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение трех лет для группы применения золедроновой кислоты и группы применения плацебо. У 1,8 % пациентов, получавших золедроновую кислоту, наблюдалось временное повышение уровня креатинина в плазме крови в течение 10 дней по сравнению с 0,8 % пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия.

По данным клинических исследований остеопороза, у приблизительно 0,2 % пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось заметное снижение уровней кальция в плазме крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось. В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1 % пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного бессимптомного снижения уровней кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе крупного клинического исследования, по сравнению с 21 % пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после последующего применения.

В ходе проведения исследования остеопороза в постменопаузальный период с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинству пациентов была введена ударная доза витамина D до применения золедроновой кислоты.

Местные реакции.

В ходе крупного клинического исследования сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7 %): покраснение, отек и/или боль после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти.

Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у онкологических больных, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костной ткани, включая золедроновую кислоту. В крупном клиническом исследовании с участием 7 736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили золедроновую кислоту, и 1 случай у пациента, получавшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступали в постмаркетинговый период применения золедроновой кислоты.

Острофазные реакции.

Общий процент пациентов, сообщивших о поствоенной фазе реакций или постдозовых симптомах (включая серьезные реакции) после введения золедроновой кислоты, следующий (частоты, полученные в результате исследования при лечении остеопороза после менопаузы): лихорадка (18,1 %), миалгия (9,4 %), гриппоподобные симптомы (7,8 %), артралгия (6,8 %) и головная боль (6,5 %), большинство из которых возникли в течение первых 3 дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов имели легкий и умеренный характер и исчезали в течение 3 дней. Частота этих симптомов уменьшалась при последующих ежегодных дозах золедроновой кислоты. Процент пациентов, у которых возникли побочные реакции, был ниже в меньшем исследовании (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первой, второй и третьей инфузии соответственно), где применялась профилактика против побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

После вскрытия флакона препарат хранить при температуре 2–8 °С и использовать в течение 24 часов.

Несовместимость.

Раствор нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций.

Раствор нельзя смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

100 мл раствора во флаконе, 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мефар Илач Сан. А.Ш., Турция/

Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рамазаноглу Мах. Энсар Джад. № 20, 34906 Курткой – Пендик/Стамбул, Турция/ Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No. 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.