INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ZOLTONAR (ZOLTONAR)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

100 ml de solución contienen 5 mg de ácido zoledrónico (en forma de monohidrato);

Excipientes: manitol (E 421), citrato de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos nitrogenados y actúa principalmente sobre el hueso. Es un inhibidor de la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos.

Efectos farmacodinámicos.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se debe a su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado. El principal blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima fosfato de farнесil pirofosfato sintasa. La acción prolongada del ácido zoledrónico se debe a su alta afinidad de unión con el centro activo de la fosfato de farnesil pirofosfato sintasa y a su fuerte afinidad por los minerales óseos.

El tratamiento con ácido zoledrónico reduce rápidamente la intensidad del metabolismo óseo: desde niveles elevados en el período posmenopáusico hasta alcanzar el punto más bajo para los marcadores de reabsorción a los 7 días y para los marcadores de formación a las 12 semanas. Posteriormente, los niveles de los marcadores del metabolismo óseo se estabilizan dentro del rango observado antes de la menopausia. No se observó una disminución progresiva de los niveles de los marcadores del metabolismo óseo con la administración de dosis anuales repetidas.

Eficacia clínica en el tratamiento del osteoporosis postmenopáusica.

La eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en una dosis de 5 mg una vez al año durante 3 años consecutivos fue demostrada en mujeres posmenopáusicas (7736 mujeres de 65 a 89 años de edad) con los siguientes criterios: índice T de densidad mineral ósea (DMO) en el cuello del fémur ≤ –1,5 y al menos una fractura vertebral de moderada gravedad o dos fracturas leves; o bien índice T de DMO en el cuello del fémur ≤ –2,5 con o sin fractura vertebral. El 85 % de las pacientes no habían recibido previamente tratamiento con bifosfonatos. Las mujeres evaluadas respecto a la frecuencia de fracturas vertebrales no recibieron terapia concomitante para el tratamiento de la osteoporosis, mientras que aquellas incluidas en la evaluación de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicamente evidentes pudieron recibir terapia concomitante. La terapia concomitante permitida incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva y tibolona; otros bifosfonatos fueron excluidos. Todas las mujeres recibieron adicionalmente entre 1000 y 1500 mg de calcio elemental y entre 400 y 1200 UI de vitamina D por día.

Efecto sobre las fracturas vertebrales morfométricas.

El tratamiento con ácido zoledrónico redujo de forma estadísticamente significativa la incidencia de una o más nuevas fracturas vertebrales durante tres años, con un efecto ya evidente a los 12 meses (véase la tabla 1).

Resumen de los datos de eficacia respecto a fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses

Tabla 1

** p <0,0001

En pacientes de más de 75 años que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico, el riesgo de fracturas vertebrales disminuyó en un 60 % en comparación con los pacientes del grupo placebo (p<0,0001).

Efecto sobre las fracturas de cadera.

Se ha demostrado un efecto constante del ácido zoledrónico durante 3 años, que provocó una reducción del riesgo de fracturas de cadera en un 41 % (IC del 95 %, 17 % al 58 %). La frecuencia de fracturas de cadera fue del 1,44 % en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico en comparación con el 2,49 % en los pacientes que recibieron placebo. La reducción del riesgo fue del 51 % en pacientes que previamente nunca habían tomado bifosfonatos y del 42 % en pacientes a los que se permitía tratamiento concomitante para la osteoporosis.

Efecto sobre las fracturas clínicamente evidentes.

Todas las fracturas clínicamente evidentes se diagnosticaron mediante radiografía y/o datos clínicos. El resumen de los resultados se presenta en la Tabla 2.

Frecuencia de los principales indicadores de fracturas clínicamente evidentes durante 3 años

Tabla 2

*p <0,001, **p <0,0001

(1) Excepto para el pulgar de la mano, el pulgar del pie y las fracturas de los huesos del cráneo facial.

(2) Incluyendo fracturas clínicamente evidentes del tórax y vértebras lumbares.

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO).

Durante el tratamiento con ácido zoledrónico, se observó un aumento estadísticamente significativo de la DMO en las vértebras lumbares, cadera y extremo distal del radio en comparación con el placebo en todos los puntos temporales evaluados (6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con ácido zoledrónico produjo un incremento del 6,7 % en la DMO de las vértebras lumbares, del 6,0 % en el total de la cadera, del 5,1 % en el cuello del fémur y del 3,2 % en el extremo distal del radio en comparación con el placebo durante un periodo de 3 años.

Histología ósea.

Se obtuvieron biopsias óseas del borde ilíaco posterior tras 1 año de la tercera dosis anual en 152 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico (N=82) o placebo (N=70). El análisis histomorfométrico mostró una reducción del 63 % en el remodelado óseo. En las pacientes tratadas con ácido zoledrónico no se detectó osteomalacia, fibrosis de médula ósea ni formación de tejido óseo inmaduro. La marca con tetraciclina se observó en 81 de las 82 biopsias obtenidas del grupo tratado con ácido zoledrónico. El análisis por microtomografía computarizada (μCT) mostró un aumento del volumen del tejido óseo esponjoso y la preservación de la arquitectura del hueso esponjoso en las pacientes del grupo de ácido zoledrónico en comparación con el grupo placebo.

Marcadores del remodelado óseo.

La fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP), el propepítido N-terminal del procollágeno de tipo I (P1NP) y los telopéptidos beta-C del plasma (b-CTx) se midieron en subgrupos de 517 a 1246 pacientes a intervalos periódicos durante todo el estudio. Durante el tratamiento con ácido zoledrónico en dosis anual de 5 mg, se observó una reducción estadísticamente significativa del 30 % en los niveles de fosfatasa alcalina ósea específica respecto al valor basal a los 12 meses, que se mantuvo en un nivel un 28 % inferior al basal a los 36 meses. Los niveles de propepítido N-terminal mostraron una reducción estadísticamente significativa del 61 % respecto al valor inicial a los 12 meses y se mantuvieron en un nivel un 52 % inferior al basal a los 36 meses. Los niveles de telopéptido beta-C mostraron una reducción estadísticamente significativa del 61 % respecto al valor inicial a los 12 meses y se mantuvieron en un nivel un 55 % inferior al basal a los 36 meses. Durante todo el periodo de tratamiento, los valores de los marcadores del remodelado óseo se mantuvieron dentro del rango premenopáusico al final de cada año. La administración repetida de ácido zoledrónico no provocó una reducción adicional de los niveles de estos marcadores.

Efecto sobre la estatura.

En un estudio de tres años en pacientes con osteoporosis, la estatura en posición erecta se midió anualmente mediante estadiómetro. En el grupo tratado con ácido zoledrónico se observó una pérdida de estatura menor (aproximadamente 2,5 mm) en comparación con el grupo placebo (IC del 95 %: 1,6 mm, 3,5 mm) [p <0,0001].

Días de incapacidad.

El tratamiento con ácido zoledrónico redujo estadísticamente de forma significativa el número medio de días con actividad limitada y de días en cama debido al dolor de espalda en 17,9 días y 11,3 días, respectivamente, en comparación con el placebo. Asimismo, redujo estadísticamente de forma significativa el número medio de días con actividad limitada y de días en cama debidos a fracturas en 2,9 días y 0,5 días, respectivamente, en comparación con el placebo (para todos los parámetros, p <0,01).

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con alto riesgo de fracturas tras una fractura reciente de cadera (RFT).

La frecuencia de fracturas clínicamente evidentes, incluyendo fracturas vertebrales, fracturas en otros sitios y fracturas de fémur, se evaluó en 2127 hombres y mujeres de 50 a 95 años (edad media de 74,5 años) con fracturas de cadera de baja energía ocurridas recientemente (dentro de los 90 días previos), con un seguimiento medio de 2 años de tratamiento con el fármaco en estudio. Aproximadamente el 42 % de los pacientes tenían un índice T de DMO en el cuello del fémur inferior a –2,5, y aproximadamente el 45 % tenían un índice T de DMO superior a –2,5. El ácido zoledrónico se administró una vez al año hasta que se confirmaron al menos 211 fracturas clínicamente evidentes en la población de estudio. El nivel de vitamina D generalmente no se midió, pero la mayoría de los pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D (entre 50.000 y 125.000 UI por vía oral o intramuscular) dos semanas antes de la infusión. Todos los participantes recibieron adicionalmente entre 1000 y 1500 mg de calcio elemental y entre 800 y 1200 UI de vitamina D diariamente. El 95 % de los pacientes recibieron su infusión a las 2 semanas o más después de la consolidación de la fractura de cadera, y la infusión se administró en promedio aproximadamente 6 semanas después de la consolidación de la fractura. El criterio primario de eficacia fue la frecuencia de fracturas clínicamente evidentes durante todo el periodo del estudio.

Efecto sobre todas las fracturas clínicamente evidentes.

La frecuencia de los principales indicadores de fracturas clínicamente evidentes se presenta en la Tabla 3.

Frecuencia de los principales indicadores de fracturas clínicamente evidentes

Tabla 3

*p <0,05, **p <0,01

(1) Except for the thumb, the big toe and facial bone fractures.

(2) Including clinically evident fractures of the thoracic spine and lumbar vertebrae.

The study was not designed to detect statistically significant differences in the number of hip fractures, but a trend towards reduction in the incidence of new hip fractures was observed.

All-cause mortality was 10 % (101 patients) in the zoledronic acid treatment group compared to 13 % (141 patients) in the placebo group. This corresponds to a 28 % reduction in the risk of death from any cause (p=0,01).

The incidence of delayed hip fracture healing was comparable in the zoledronic acid group (34 [3,2 %]) and the placebo group (29 [2,7 %]).

Effect on bone mineral density (BMD).

In the HORIZON-RFT study, statistically significant increases in BMD of the total hip and femoral neck were observed with zoledronic acid treatment compared to placebo at all time points. Treatment with zoledronic acid resulted in a 5,4 % increase in total hip BMD and a 4,3 % increase in femoral neck BMD over 24 months compared to placebo.

Clinical efficacy in men.

In the HORIZON-RFT study, 508 men were randomized into the study, and 185 patients underwent BMD assessment at 24 months. At 24 months, a similar magnitude of statistically significant 3,6 % increase in total hip BMD was observed in patients receiving zoledronic acid treatment compared to the effect observed in postmenopausal women in the HORIZON-PFT study. This study was insufficient to demonstrate a reduction in the number of clinically evident fractures in men; the incidence of clinically evident fractures was 7,5 % in men receiving zoledronic acid treatment compared to 8,7 % in those receiving placebo.

In another study involving men (study CZOL446M2308), annual infusion of zoledronic acid provided non-inferior efficacy compared to weekly alendronate administration regarding changes in lumbar spine BMD after 24 months of treatment compared to baseline values.

Clinical efficacy in glucocorticoid-induced osteoporosis.

The efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment and prevention of osteoporosis associated with long-term systemic glucocorticoid therapy were evaluated in a randomized, multicenter, double-blind, stratified, active-controlled study involving 833 men and women aged 18 to 85 years (mean age 56,4 years for men and 53,5 years for women), who were receiving prednisone at a dose > 7,5 mg/day (or equivalent). Patients were stratified according to the duration of glucocorticoid use prior to randomization (≤ 3 months vs > 3 months). The study duration was one year. Patients were randomized either to receive a single 5 mg infusion of zoledronic acid or to daily oral risedronate 5 mg for one year. All participants additionally received 1000 mg of elemental calcium and 400 to 1000 IU of vitamin D daily. Efficacy was considered demonstrated if non-inferiority of risedronate was shown regarding the percentage change in lumbar spine BMD at 12 months compared to baseline in the treatment and prevention subpopulations, respectively. Most patients continued glucocorticoid therapy throughout the one-year study period.

Effect on bone mineral density (BMD).

Increases in lumbar spine and femoral neck BMD were statistically significantly higher in the zoledronic acid group compared to the risedronate group (for all endpoints p<0,03). In the subpopulation of patients who had been taking glucocorticoids for more than 3 months prior to randomization, zoledronic acid increased lumbar spine BMD by 4,06 % compared to 2,71 % for risedronate (mean difference 1,36 %; p<0,001). In the subpopulation of patients who had taken glucocorticoids for 3 months or less prior to randomization, zoledronic acid increased lumbar spine BMD by 2,60 % compared to 0,64 % for risedronate (mean difference 1,96 %; p<0,001). This study was not sufficient to demonstrate a reduction in the number of clinically evident fractures compared to risedronate treatment. The number of fracture cases was 8 in patients receiving zoledronic acid compared to 7 in patients receiving risedronate (p=0,8055).

Clinical efficacy in the treatment of Paget's disease of bone.

The efficacy of zoledronic acid was studied in men and women over 30 years of age with primary mild to moderate Paget's disease of bone (median serum alkaline phosphatase levels 2,6–3 times above the upper limit of the age-specific normal range at study entry), confirmed radiologically.

The efficacy of a single 5 mg infusion of zoledronic acid compared to daily 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative studies. At 6 months, response and normalization of plasma alkaline phosphatase (PALP) levels were observed in 96 % (169/176) and 89 % (156/176) of patients in the zoledronic acid group compared to 74 % (127/171) and 58 % (99/171) of patients receiving risedronate (for all endpoints p<0,001).

According to combined results, a similar magnitude of pain reduction was observed over 6 months with both zoledronic acid and risedronate treatment.

Patients classified as responders at the end of the 6-month core study were considered eligible for entry into the extended observation period. Of the 153 patients treated with zoledronic acid and 115 patients treated with risedronate who entered the extended observation study, after a mean follow-up of 3,8 years from treatment, the proportion of patients who discontinued the study due to need for retreatment (clinical assessment) was higher in the risedronate group (48 patients, or 41,7 %) compared to the zoledronic acid group (11 patients, or 7,2 %). The mean time to discontinuation due to need for retreatment for Paget's disease from initial treatment was longer for patients who received zoledronic acid (7,7 years) than for those who received risedronate (5,1 years).

Six patients who achieved therapeutic response 6 months after zoledronic acid treatment and later experienced disease relapse during the extended observation period received retreatment with zoledronic acid at a mean of 6,5 years after initial treatment. Five out of six patients had plasma alkaline phosphatase levels within the normal range at 6 months.

Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget's disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid. Bone biopsy results showed normal bone quality without signs of impaired bone remodeling and without evidence of mineralization defects. These findings are consistent with the biochemical marker of normalization of bone remodeling.

The European Medicines Agency has waived the requirement to submit results of zoledronic acid studies in all subgroups of the pediatric population for Paget's disease of bone, as well as for postmenopausal osteoporosis in women at increased risk of fracture, osteoporosis in men at increased risk of fracture, and for prevention of clinical fractures after hip fracture in men and women.

Pharmacokinetics.

Following single and multiple 5- and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients, the following dose-independent pharmacokinetic data were obtained.

Distribution.

After the start of zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance rapidly increased, reaching a peak at the end of the infusion, then rapidly decreased to < 10 % of peak within 4 hours and to < 1 % of peak within 24 hours, followed by a prolonged period of very low concentrations not exceeding 0,1 % of peak levels.

Elimination.

Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by the kidneys in three phases: rapid biphasic elimination from systemic circulation with half-lives t1/2 of 0,24 (alpha phase) and t1/2 of 1,87 (beta phase) hours, followed by a prolonged elimination phase with a terminal half-life t1/2γ of 146 hours. No accumulation of the active substance in plasma was observed after multiple doses administered every 28 days. Rapid distribution to bone and renal elimination may occur during the early disposition phases (alpha and beta). Zoledronic acid is not metabolized and is excreted unchanged by the kidneys. Within the first 24 hours, 39 ± 16 % of the administered dose is excreted in urine, while the remainder is primarily bound to bone tissue. This uptake by bone tissue is characteristic of all bisphosphonates and is believed to occur due to structural similarity to pyrophosphate. As with other bisphosphonates, the retention time of zoledronic acid in bone tissue is very long.

Subsequently, there is a slow release of zoledronic acid from bone tissue back into systemic circulation and its renal elimination. Total clearance is 5,04 ± 2,5 l/h. It is independent of dose, gender, age, race and body weight. Intra- and inter-individual variations in plasma clearance of zoledronic acid have been shown to be 36 % and 34 %, respectively. Increasing the infusion duration from 5 to 15 minutes results in a 30 % reduction in zoledronic acid concentration at the end of infusion, but does not affect the area under the plasma concentration-time curve.

Pharmacokinetic/pharmacodynamic interactions.

No interaction studies between zoledronic acid and other medicinal products have been conducted. Since zoledronic acid is not metabolized in the human body and the identified substance has only minimal or no activity as a direct or irreversible inhibitor of cytochrome P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances metabolized via the cytochrome P450 enzyme system. Zoledronic acid has a low degree of plasma protein binding (approximately 43–55 %), and this binding is concentration-independent. Therefore, the likelihood of interaction due to displacement by highly protein-bound drugs is negligible.

Special patient populations.

Patients with renal impairment.

Renal clearance of zoledronic acid correlated with creatinine clearance, with renal clearance being 75±33 % of creatinine clearance, showing a mean value of 84 ± 29 ml/min (range 22 to 143 ml/min) in 64 studied patients. A slight increase in AUC(0-24h) of approximately 30–40 % in patients with mild to moderate renal impairment compared to those with normal renal function, and the absence of zoledronic acid accumulation with repeated dosing regardless of renal function, indicate that dose adjustment in mild (Clcr = 50–80 ml/min) and moderate (up to Clcr 35 ml/min) renal impairment is not required. Since data are limited in severe renal impairment (creatinine clearance < 35 ml/min), no dosing recommendations can be made for this population.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento del osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fracturas, incluyendo personas con fractura reciente de cadera de bajo traumatismo.
• Tratamiento del osteoporosis asociada al tratamiento sistémico prolongado con glucocorticoides en mujeres posmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fracturas.
• Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo, a los bifosfonatos y/o a los excipientes del medicamento.
• Hipocalcemia.
• Alteración grave de la función renal con aclaramiento de creatinina < 35 ml/min.
• Embarazo.
• Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones medicamentosas con ácido zoledrónico.

El ácido zoledrónico no se metaboliza sistemáticamente y in vitro no afecta a las enzimas del citocromo P450 humano. Se une débilmente a las proteínas plasmáticas (la unión es aproximadamente del 43-55 %), por lo que son poco probables las interacciones debidas al desplazamiento de fármacos con alto grado de unión proteica.

El ácido zoledrónico se elimina del organismo por excreción renal. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento en combinación con fármacos que puedan afectar significativamente la función renal (por ejemplo, aminoglucósidos o diuréticos que puedan provocar deshidratación).

En pacientes con alteración de la función renal puede aumentar la exposición sistémica a fármacos administrados simultáneamente que se excretan principalmente por vía renal.

Características de uso.

Generales.

La frecuencia de síntomas que aparecen durante los primeros 3 días tras la administración del medicamento puede reducirse mediante la toma de paracetamol o ibuprofeno inmediatamente después de la infusión.

Existen otros medicamentos disponibles para indicaciones oncológicas que contienen ácido zoledrónico como principio activo. No se debe administrar simultáneamente este medicamento ni otros bifosfonatos a los pacientes que reciben este producto, ya que el efecto acumulativo de estas sustancias es desconocido.

Riesgo de alteración de la función renal.

La administración de este medicamento está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 35 ml/min) debido al riesgo de fallo renal en este grupo de pacientes.

Se han observado alteraciones de la función renal durante el tratamiento con ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo, como la edad avanzada, la administración concomitante de medicamentos nefrotóxicos, diuréticos o deshidratación tras la administración de ácido zoledrónico. Las alteraciones de la función renal se han descrito incluso tras una sola dosis. La insuficiencia renal que requirió diálisis o condujo a un resultado letal se ha observado raramente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o con alguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente.

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas renales, deben considerarse las siguientes precauciones:

• antes de cada administración del medicamento, se debe calcular la depuración de creatinina ajustada al peso corporal utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault;
• el aumento transitorio del nivel de creatinina en plasma puede ser mayor en pacientes con disfunción renal preexistente;
• en pacientes con factores de riesgo, se debe realizar un seguimiento del nivel de creatinina en plasma;
• el medicamento debe administrarse con precaución si se toman simultáneamente otros medicamentos que puedan afectar la función renal;
• los pacientes, especialmente los de edad avanzada y aquellos que toman diuréticos, deben estar adecuadamente hidratados antes de la administración del medicamento;
• la dosis única del medicamento no debe exceder los 5 mg, y la duración de la infusión debe ser de al menos 15 minutos.

Riesgo de hipocalcemia.

La hipocalcemia existente debe corregirse adecuadamente mediante la administración de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento con este medicamento.

La remodelación ósea intensa es característica de la enfermedad de Paget con afectación ósea. Debido al inicio rápido del efecto del ácido zoledrónico sobre la remodelación ósea, puede producirse una hipocalcemia transitoria, a veces con manifestaciones clínicas, que generalmente alcanza su punto máximo durante los primeros 10 días tras la infusión.

Durante el tratamiento con este medicamento se recomienda una ingesta adecuada simultánea de calcio y vitamina D. Además, en pacientes con enfermedad de Paget, debe asegurarse una ingesta adicional adecuada de calcio, equivalente a al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante 10 días tras la infusión.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de hipocalcemia y realizar un seguimiento adecuado durante el período de riesgo. En pacientes con enfermedad de Paget se recomienda determinar el nivel de calcio en plasma antes de la infusión del medicamento.

Raramente se han notificado casos de dolor óseo, articular y/o muscular intenso y, en ocasiones, incapacitante en pacientes que han tomado bifosfonatos, incluido el ácido zoledrónico.

Pacientes con otros trastornos del metabolismo mineral.

Otros trastornos del metabolismo mineral, como la hipofunción paratiroidea o la alteración de la absorción intestinal de calcio, también requieren un tratamiento adecuado. El médico debe controlar cuidadosamente a estos pacientes.

Riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

En estudios poscomercialización se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que reciben ácido zoledrónico por osteoporosis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento deben posponerse en pacientes con lesiones abiertas no curadas de los tejidos blandos en la cavidad bucal. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento en pacientes con factores de riesgo concomitantes, se recomienda realizar un examen odontológico previo con tratamiento odontológico preventivo adecuado y una evaluación individual del beneficio y riesgo.

Al evaluar el riesgo de desarrollar osteonecrosis de la mandíbula en un paciente, deben considerarse los siguientes factores:

• la potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (el riesgo es mayor con compuestos de alta potencia), la vía de administración (el riesgo es mayor con la administración parenteral) y la dosis acumulada de terapia anti-resorción ósea;
• cáncer, enfermedades concomitantes (como anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo;
• tratamiento concomitante: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cabeza y cuello;
• mala higiene bucal; periodontitis; prótesis dentales mal ajustadas; antecedentes de enfermedades dentales; procedimientos odontológicos invasivos, como extracciones dentales.

Durante el tratamiento con este medicamento, a todos los pacientes se recomienda mantener una adecuada higiene bucal y dental, realizarse revisiones dentales periódicas y notificar inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o hinchazón, úlceras que no sanan o secreción. Durante el tratamiento, los procedimientos odontológicos invasivos deben realizarse con precaución, evitando la proximidad directa al sitio de administración del ácido zoledrónico.

El plan de tratamiento para pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula debe elaborarse en estrecha colaboración entre el médico y un odontólogo o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de pacientes con osteonecrosis de la mandíbula. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el medicamento hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Osteonecrosis del canal auditivo externo.

Durante el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas, se han notificado casos de osteonecrosis del canal auditivo externo. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infecciones o traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de osteonecrosis del canal auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Riesgo de fracturas atípicas del fémur.

Durante el uso de bifosfonatos se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur, principalmente en pacientes que reciben tratamiento prolongado por osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas con una línea corta de fractura pueden ocurrir en cualquier parte del fémur, desde la zona por debajo del trocánter menor hasta la zona por encima de la línea supracondílea. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o incluso sin trauma, y en algunos pacientes el dolor en la región del muslo o ingle, a menudo acompañado de signos radiológicos de fractura por estrés, aparece semanas o meses antes de la aparición de una fractura completa del fémur. Con frecuencia las fracturas son bilaterales; por lo tanto, en pacientes que reciben este medicamento y que presentan una fractura diafisaria del fémur confirmada, también debe examinarse el otro fémur. Se ha observado una cicatrización lenta de estas fracturas. La decisión de suspender el medicamento en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del paciente, teniendo en cuenta la evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Durante el tratamiento con este medicamento, los pacientes deben informar de cualquier dolor en la región del muslo, articulación de la cadera o ingle, y todos los pacientes con estos síntomas deben ser examinados para descartar una fractura incompleta del fémur.

Riesgo de reacciones de fase aguda.

Se han notificado reacciones de fase aguda o síntomas posteriores a la dosis, incluyendo fiebre, mialgia, síntomas similares a los de la gripe, artralgia y cefalea, la mayoría de los cuales aparecen dentro de los tres días tras la administración de ácido zoledrónico. A veces, las reacciones de fase aguda pueden ser graves o prolongadas. La frecuencia de aparición de síntomas posteriores a la dosis puede reducirse mediante la administración de paracetamol o ibuprofeno poco después de la infusión de ácido zoledrónico. También puede ser adecuado posponer el tratamiento si el paciente presenta inestabilidad clínica debido a un estado médico agudo o reacciones de fase aguda problemáticas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Precauciones relacionadas con excipientes.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial (100 ml), es decir, es esencialmente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo. No existen datos sobre el uso de ácido zoledrónico para el tratamiento de mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un efecto tóxico sobre la función reproductiva, incluyendo malformaciones congénitas. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Período de lactancia.

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna humana. El medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Uso en mujeres en edad fértil.

El medicamento no se recomienda para su uso en mujeres en edad fértil.

Efecto sobre la fertilidad.

El posible efecto adverso del ácido zoledrónico sobre la fertilidad se ha estudiado en ratas de generaciones parentales y F1. Como resultado, se observó un efecto farmacológico excesivo, considerado relacionado con la inhibición de la movilización del calcio esquelético, lo que provocó hipocalcemia perinatal, un efecto de clase de los bifosfonatos, distocia y finalización prematura del estudio. Por lo tanto, los resultados no permiten conclusiones definitivas sobre el efecto del ácido zoledrónico sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Las reacciones adversas, como mareo, pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración intravenosa.

La infusión debe realizarse en condiciones de adecuada hidratación del paciente. Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y en aquellos que reciben diuréticos.

Se recomienda una ingesta adecuada de calcio y vitamina D durante el tratamiento con este medicamento.

Dosificación.

Osteoporosis.

La dosis recomendada del medicamento es de 1 infusión intravenosa de 5 mg al año: para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, la osteoporosis en hombres y la osteoporosis asociada con terapia sistémica glucocorticoide a largo plazo.

La duración óptima del tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos no ha sido establecida. La necesidad de continuar el tratamiento debe evaluarse periódicamente, considerando individualmente los beneficios y riesgos del medicamento para cada paciente, especialmente tras 5 años o más de tratamiento.

En pacientes con fractura reciente de fémur de baja energía, se recomienda administrar el medicamento 2 semanas o más después de la cirugía por fractura de fémur.

A los pacientes con fractura reciente de fémur de baja energía se recomienda administrar una dosis de carga de vitamina D entre 50.000 y 125.000 UI por vía oral o intramuscular antes de la primera administración del medicamento.

Enfermedad de Paget.

La dosis recomendada del medicamento es de 1 infusión intravenosa de 5 mg.

El medicamento solo debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Paget con afectación ósea.

Además, los pacientes con enfermedad de Paget requieren suplementación adicional de calcio, al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante al menos 10 días tras la infusión.

Tratamiento repetido en la enfermedad de Paget.

Tras el inicio del tratamiento con ácido zoledrónico en la enfermedad de Paget, se observa un período prolongado de remisión en los pacientes que responden al tratamiento. El tratamiento repetido incluye una infusión intravenosa adicional de 5 mg del medicamento en pacientes con recidiva, con un intervalo de 1 año o más desde el inicio del tratamiento. Los datos sobre el tratamiento repetido en la enfermedad de Paget son limitados.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina < 35 ml/min.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina > 35 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

No se requiere ajuste de dosis en estos pacientes, ya que la biodisponibilidad, distribución y eliminación del ácido zoledrónico en pacientes de edad avanzada y en pacientes más jóvenes han sido similares.

Vía de administración.

El medicamento debe administrarse lentamente mediante un sistema de infusión independiente con cámara de goteo y a velocidad constante.

El tiempo de infusión debe ser de al menos 15 minutos.

Cualquier residuo no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

Solo debe administrarse una solución transparente, sin partículas visibles ni cambios de color.

Si la solución ha estado refrigerada, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de su uso. Durante la preparación de la solución para infusión intravenosa, deben observarse las normas de asepsia.

El medicamento debe usarse solo una vez.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. En caso contrario, el usuario será responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento. Se recomienda almacenar la solución no más de 24 horas a una temperatura de 2–8 ºC.

Niños.

El medicamento no debe administrarse a niños ni adolescentes (menores de 18 años).

Sobredosis.

La experiencia clínica con sobredosis aguda es limitada. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a la recomendada deben ser cuidadosamente monitorizados.

En caso de sobredosis que provoque hipocalcemia clínicamente significativa, la corrección del estado puede lograrse mediante la administración adicional de calcio por vía oral y/o infusión intravenosa de gluconato de calcio.

Reacciones adversas.

El porcentaje general de pacientes en los que se observaron reacciones adversas fue del 44,7 %, 16,7 % y 10,2 % tras la primera, segunda y tercera administración de ácido zoledrónico, respectivamente.

La frecuencia de reacciones adversas individuales tras la primera administración fue: fiebre – 17,1 %, mialgia – 7,8 %, síntomas similares a la gripe – 6,7 %, artralgia – 4,8 % y cefalea – 5,1 %. La frecuencia de estas reacciones disminuyó notablemente con la administración posterior de la dosis anual de ácido zoledrónico.

La mayoría de estas reacciones se observaron durante los primeros 3 días tras la administración, fueron de intensidad leve o moderada y desaparecieron en un plazo de 3 días. En el transcurso de un estudio pequeño, en el que se realizó profilaxis contra las reacciones adversas, como se describe a continuación, el porcentaje de pacientes con reacciones adversas fue menor (19,5 %, 10,4 % y 10,7 % tras la primera, segunda y tercera administración, respectivamente).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han sistematizado según clases de sistemas orgánicos según MedDRA y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000) y desconocidas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones:

poco frecuentes – gripe, rinitis faríngea.

Sistema sanguíneo y del sistema linfático:

poco frecuentes – anemia.

Sistema inmunitario:

desconocidas** – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos raros de broncoespasmo, urticaria y edema angioneurótico, y casos muy raros de reacciones anafilácticas/choque.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

frecuentes – hipocalcemia*; poco frecuentes – disminución del apetito; raras – hipofosfatemia.

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes – insomnio.

Sistema nervioso:

frecuentes – cefalea, mareo; poco frecuentes – letargo, parestesia, somnolencia, temblor, síncope, alteración del gusto.

Órganos de la vista:

frecuentes – hiperemia ocular; poco frecuentes – conjuntivitis, dolor ocular; raras – uveítis, epiescleritis, iritis; desconocidas** – escleritis y inflamación ocular.

Órganos auditivos y del equilibrio:

poco frecuentes – vértigo.

Corazón:

frecuentes – fibrilación auricular; poco frecuentes – palpitaciones.

Sistema vascular:

poco frecuentes – hipertensión arterial, sofocos; desconocida** – hipotensión (en algunos pacientes con factores de riesgo).

Órganos respiratorios, del tórax y del mediastino:

poco frecuentes – tos, disnea.

Tracto gastrointestinal:

frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea; poco frecuentes – dispepsia, dolor epigástrico, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, esofagitis, dolor dental, gastritis#.

Piel y tejidos subcutáneos:

poco frecuentes – erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, eritema.

Sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo:

frecuentes – mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en las extremidades; poco frecuentes – dolor de cuello, rigidez músculo-esquelética, hinchazón articular, espasmos musculares, dolor músculo-esquelético torácico, dolor músculo-esquelético, rigidez articular, artritis, debilidad muscular; raras – fractura atípica subtrocanteriana y diafisaria del fémur† (reacción adversa de la clase de los bifosfonatos); muy raras – osteonecrosis del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos); desconocida** – osteonecrosis de la mandíbula.

Sistema urinario:

poco frecuentes – aumento de la creatinina plasmática, poliuria, proteinuria; desconocida** – alteración de la función renal.

Se han observado casos raros de insuficiencia renal que requirieron hemodiálisis y casos raros fatales en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo, tales como edad avanzada, tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante o deshidratación en el período postinfusión.

Pruebas de laboratorio:

frecuentes – aumento de proteína C reactiva; poco frecuentes – disminución del nivel de calcio en plasma.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

muy frecuentes – fiebre; frecuentes – síntomas similares a la gripe, escalofríos, fatiga, astenia, dolor, malestar general, reacción en el lugar de administración;

poco frecuentes – edema periférico, sed, reacción de fase aguda, dolor torácico de origen no cardíaco; desconocida** – deshidratación secundaria asociada con síntomas como fiebre, vómitos y diarrea que se desarrollan tras la administración.

Observado en pacientes que recibían concomitantemente glucocorticoides.

* Solo común en la enfermedad de Paget.

** Basado en informes poscomercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

† Identificado en el período poscomercialización.

Fibrilación auricular.

Durante el estudio HORIZON – estudio clínico fundamental de fracturas (Pivotal Fracture Trial [PFT]), la frecuencia general de esta reacción adversa, la fibrilación auricular, fue del 2,5 % (96 de 3862 pacientes) en el grupo de ácido zoledrónico en comparación con el 1,9 % (75 de 3852 pacientes) en el grupo placebo. La frecuencia de esta reacción adversa grave, la fibrilación auricular, fue del 1,3 % (51 de 3862) en pacientes que recibieron ácido zoledrónico en comparación con el 0,6 % (22 de 3852) en pacientes que recibieron placebo. El mecanismo que provoca el aumento de la frecuencia de fibrilación auricular es desconocido. En los estudios de osteoporosis (PFT, HORIZON – estudio clínico de fractura recurrente [RFT]), la frecuencia general de fibrilación auricular fue comparable en el grupo de ácido zoledrónico (2,6 %) y en el grupo placebo (2,1 %). La frecuencia general de esta reacción adversa grave, la fibrilación auricular, fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ácido zoledrónico en comparación con el 0,8 % en pacientes que recibieron placebo.

Efectos de clase de fármacos.

Alteraciones de la función renal.

Tras la administración de ácido zoledrónico se han observado reacciones adversas que se manifiestan como empeoramiento de la función renal (especialmente aumento del nivel de creatinina en plasma) y raramente como insuficiencia renal aguda. Las alteraciones de la función renal se han observado durante el tratamiento con ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad renal u otros factores de riesgo (como edad avanzada, quimioterapia concomitante, tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante o deshidratación grave); la mayoría de estos pacientes recibieron ácido zoledrónico en dosis de 4 mg cada 3-4 semanas, aunque en algunos casos se observaron alteraciones de la función renal tras una sola dosis.

Según datos de estudios clínicos de osteoporosis, los cambios en el aclaramiento de la creatinina (medidos anualmente antes de la administración de la dosis de ácido zoledrónico), la frecuencia de insuficiencia renal y alteraciones de la función renal fueron comparables durante tres años entre el grupo que recibió ácido zoledrónico y el grupo que recibió placebo. Se observó un aumento transitorio del nivel de creatinina en plasma durante 10 días en el 1,8 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico, en comparación con el 0,8 % de los pacientes que recibieron placebo.

Hipocalcemia.

Según datos de estudios clínicos de osteoporosis, aproximadamente en el 0,2 % de los pacientes se observó una disminución notable de los niveles de calcio en plasma (menos de 1,87 mmol/l) tras la administración de ácido zoledrónico. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática. En los estudios de la enfermedad de Paget, se observaron casos de hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1 % de los pacientes; en todos los pacientes, los síntomas desaparecieron.

Se observaron casos de disminución asintomática temporal de los niveles de calcio por debajo del rango normal (menos de 2,10 mmol/l) en el 2,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico en un gran estudio clínico, en comparación con el 21 % de los pacientes que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico en estudios de la enfermedad de Paget. La frecuencia de casos de hipocalcemia fue significativamente más baja tras administraciones posteriores.

Durante el estudio de osteoporosis posmenopáusica con el objetivo de prevenir fracturas clínicas tras la participación en el estudio de fracturas de cadera y estudios de la enfermedad de Paget, todos los pacientes recibieron suplementos adecuados de vitamina D y calcio. En el estudio sobre prevención de fracturas clínicas tras una fractura reciente de cadera, los niveles de vitamina D generalmente no se midieron, pero la mayoría de los pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D antes de la administración de ácido zoledrónico.

Reacciones locales.

Durante un gran estudio clínico, se informó de reacciones locales en el lugar de infusión (0,7 %): enrojecimiento, hinchazón y/o dolor tras la administración de ácido zoledrónico.

Osteonecrosis de la mandíbula.

Los casos de desarrollo de necrosis de la mandíbula se observaron principalmente en pacientes con cáncer que recibieron fármacos que inhiben la resorción ósea, incluyendo ácido zoledrónico. En un gran estudio clínico con participación de 7 736 pacientes, solo se observó 1 caso de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente que recibió ácido zoledrónico y 1 caso en un paciente que recibió placebo. Se han recibido informes de casos de osteonecrosis de la mandíbula durante el período poscomercialización del ácido zoledrónico.

Reacciones de fase aguda.

El porcentaje general de pacientes que informaron de reacciones de fase aguda o síntomas postdosis (incluyendo reacciones graves) tras la administración de ácido zoledrónico es el siguiente (frecuencias obtenidas en el estudio de tratamiento de osteoporosis posmenopáusica): fiebre (18,1 %), mialgia (9,4 %), síntomas similares a la gripe (7,8 %), artralgia (6,8 %) y cefalea (6,5 %), la mayoría de los cuales aparecieron durante los primeros 3 días tras la administración de ácido zoledrónico. La mayoría de estos síntomas fueron leves o moderados y desaparecieron en un plazo de 3 días. La frecuencia de estos síntomas disminuyó con las dosis anuales posteriores de ácido zoledrónico. El porcentaje de pacientes con reacciones adversas fue menor en un estudio más pequeño (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % tras la primera, segunda y tercera infusión, respectivamente), en el que se aplicó profilaxis contra las reacciones adversas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema sanitario deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en un lugar inaccesible para los niños.

Tras la apertura del frasco, conservar el medicamento a una temperatura de 2-8 °C y utilizarlo dentro de las 24 horas.

Incompatibilidad.

La solución no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio.

La solución no debe mezclarse ni administrarse por vía intravenosa con otros medicamentos.

Envase.

100 ml de solución en un frasco, 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Mefar Ilac San. A.Ş., Turquía /
Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No. 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turquía /
Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No. 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Titular del registro.

S.L. «WORLD MEDICINE», Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.