ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZOLTONAR (ZOLTONAR)

Composizione:

Principio attivo: acido zoledronico;

100 ml di soluzione contengono 5 mg di acido zoledronico (sotto forma di monoidrato);

Eccipienti: mannite (E 421), sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bifosfonati azotati e agisce principalmente sulle ossa. È un inibitore della riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

Effetti farmacodinamici

L'azione selettiva dei bifosfonati sulle ossa è dovuta alla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato. Il principale bersaglio molecolare dell'acido zoledronico negli osteoclasti è l'enzima farnesil pirofosfato sintasi. La durata prolungata dell'effetto dell'acido zoledronico è dovuta alla sua elevata affinità di legame con il sito attivo della farnesil pirofosfato sintasi e alla forte affinità di legame con i minerali ossei.

Il trattamento con acido zoledronico riduce rapidamente l'attività del metabolismo osseo: dai livelli elevati nel periodo postmenopausale fino al minimo per i marcatori di riassorbimento al 7° giorno e per i marcatori di formazione alla 12^a^ settimana. Successivamente, i livelli dei marcatori del turnover osseo si stabilizzano entro un intervallo simile a quello osservato prima della menopausa. Non è stato osservato un ulteriore calo progressivo dei marcatori del metabolismo osseo dopo somministrazioni ripetute annuali.

Efficacia clinica nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale

L'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico alla dose di 5 mg una volta all'anno per 3 anni consecutivi sono state dimostrate in donne in postmenopausa (7736 donne di età compresa tra 65 e 89 anni) con i seguenti criteri: valore T della densità minerale ossea (DMO) al collo del femore ≤ –1,5 e almeno una frattura vertebrale di grado moderato oppure due fratture lievi;

oppure valore T della DMO al collo del femore ≤ –2,5 con o senza frattura vertebrale. L'85% delle pazienti non aveva mai assunto bifosfonati in precedenza. Le donne valutate per la frequenza delle fratture vertebrali non ricevevano terapie concomitanti per l'osteoporosi; tuttavia, era consentito l'uso di tali terapie per le donne incluse nella valutazione delle fratture del femore e di tutte le fratture clinicamente manifeste. Le terapie concomitanti per l'osteoporosi includevano: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva e tibolone; l'uso di altri bifosfonati era escluso. Tutte le donne assumevano in aggiunta da 1000 a 1500 mg di calcio elementare e da 400 a 1200 UI di vitamina D al giorno.

Effetto sulle fratture vertebrali morfometriche

Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di una o più nuove fratture vertebrali nel corso di tre anni, già a partire dal primo anno (vedere tabella 1).

Riassunto dei dati sull'efficacia riguardo alle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi

Tabella 1

Risultato	Acido zoledronico (%)	Placebo (%)	Riduzione assoluta della frequenza di fratture % (IC)	Riduzione relativa della frequenza di fratture % (IC)
Almeno una nuova frattura vertebrale (0–1 anno)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
Almeno una nuova frattura vertebrale (0–2 anni)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
Almeno una nuova frattura vertebrale (0–3 anni)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)**

** p <0,0001

Nei pazienti di età superiore a 75 anni che ricevevano trattamento con acido zoledronico, il rischio di fratture vertebrali è diminuito del 60% rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p<0,0001).

Effetto sulle fratture del femore.

È stato dimostrato un effetto costante dell'acido zoledronico per 3 anni, che ha determinato una riduzione del rischio di fratture del femore del 41% (IC 95%, da 17% a 58%). La frequenza delle fratture del femore è stata dell'1,44% nei pazienti che ricevevano acido zoledronico, rispetto al 2,49% nei pazienti che ricevevano placebo. La riduzione del rischio è stata del 51% nei pazienti che non avevano mai assunto bifosfonati in precedenza e del 42% nei pazienti ai quali era consentito l'uso contemporaneo di terapie per l'osteoporosi.

Effetto sulle fratture clinicamente manifeste.

Tutte le fratture clinicamente manifeste sono state diagnosticate sulla base di esami radiografici e/o dati clinici. Il riassunto dei risultati è riportato nella Tabella 2.

Frequenza degli indicatori principali di fratture clinicamente manifeste durante i 3 anni

Tabella 2

Risultato	Acido zoledronico (N=3875), frequenza dell'evento (%)	Placebo (N=3861), frequenza dell'evento (%)	Riduzione assoluta della frequenza degli eventi % (IC)	Riduzione relativa del rischio di fratture % (IC)
Qualsiasi frattura clinicamente manifesta (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Frattura clinicamente manifesta della colonna vertebrale (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Frattura in altro sito (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*

*p <0,001, **p <0,0001

(1) Eccetto il pollice della mano, l'alluce e le fratture delle ossa della faccia.

(2) Inclusi fratture clinicamente manifeste del torace e delle vertebre lombari.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD).

Durante il trattamento con acido zoledronico si è osservato un aumento statisticamente significativo della BMD a livello delle vertebre lombari, del femore e della regione distale del radio rispetto al placebo in tutti i punti temporali analizzati (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con acido zoledronico ha determinato un incremento del 6,7% della BMD a livello delle vertebre lombari, del 6,0% a livello del femore totale, del 5,1% a livello del collo del femore e del 3,2% a livello della regione distale del radio rispetto al placebo, durante un periodo di 3 anni.

Organizzazione istologica dell'osso.

Biopsie ossee sono state prelevate dal bordo iliaco dopo 1 anno dalla terza dose annuale in 152 pazienti in postmenopausa con osteoporosi trattate con acido zoledronico (N=82) o placebo (N=70). L'analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del rimodellamento osseo del 63%. In nessuna delle pazienti trattate con acido zoledronico sono state osservate osteomalacia, fibrosi del midollo osseo o formazione di tessuto osseo immaturo. La marcatura con tetraciclina è stata rilevata in 81 delle 82 biopsie ottenute dal gruppo acido zoledronico. L’analisi con microtomografia computerizzata (µCT) ha mostrato un aumento del volume della sostanza spongiosa e il mantenimento dell’architettura dell’osso spongioso nel gruppo acido zoledronico rispetto al gruppo placebo.

Marker del rimodellamento osseo.

L’alcalina fosfatasi specifica per l’osso (BSAP), il pro-peptide N-terminale del collagene di tipo I plasmatico (P1NP) e i beta-C-telopeptidi plasmatici (b-CTx) sono stati misurati in sottogruppi di pazienti (da 517 a 1246) a intervalli regolari durante tutto lo studio. Durante il trattamento con acido zoledronico alla dose annuale di 5 mg, si è osservata una riduzione statisticamente significativa del 30% dell’alcalina fosfatasi specifica per l’osso rispetto ai valori iniziali a 12 mesi, mantenendosi al livello del 28% inferiore rispetto ai valori iniziali a 36 mesi. Il livello del pro-peptide N-terminale era statisticamente significativo (61%) inferiore ai valori iniziali a 12 mesi e si manteneva al 52% inferiore ai valori iniziali a 36 mesi. Il livello di beta-C-telopeptide era statisticamente significativo (61%) inferiore ai valori iniziali a 12 mesi e si manteneva al 55% inferiore ai valori iniziali a 36 mesi. Durante tutto il periodo di trattamento, i valori dei marker del rimodellamento osseo sono rimasti entro il range premenopausale alla fine di ogni anno. La somministrazione ripetuta di acido zoledronico non ha determinato una riduzione aggiuntiva dei livelli dei marker del rimodellamento osseo.

Effetto sulla statura.

In uno studio triennale sull’osteoporosi, la statura in posizione eretta è stata misurata annualmente con uno stadiometro. Nel gruppo acido zoledronico si è osservata una perdita di statura minore (circa 2,5 mm) rispetto al gruppo placebo (IC 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p <0,0001].

Giorni di inabilità.

Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto in modo statisticamente significativo la media dei giorni di attività limitata e dei giorni di letto a causa del dolore alla schiena rispettivamente di 17,9 giorni e 11,3 giorni rispetto al placebo, e ha ridotto in modo statisticamente significativo la media dei giorni di attività limitata e dei giorni di letto a causa di fratture rispettivamente di 2,9 giorni e 0,5 giorni rispetto al placebo (per tutti gli indicatori p <0,01).

Efficacia clinica nel trattamento dell’osteoporosi in pazienti con alto rischio di fratture dopo una recente frattura del femore (RFT).

L’incidenza di fratture clinicamente manifeste, comprese fratture vertebrali, fratture in altre localizzazioni e fratture del femore, è stata valutata in 2127 uomini e donne di età compresa tra 50 e 95 anni (età media 74,5 anni) con fratture recenti (entro 90 giorni) del femore a bassa energia traumatica, seguiti per un periodo medio di 2 anni di trattamento con il farmaco in studio. Circa il 42% dei pazienti aveva un valore T della BMD al collo del femore inferiore a –2,5, e circa il 45% dei pazienti aveva un valore T della BMD superiore a –2,5. L’acido zoledronico è stato somministrato una volta all’anno finché almeno 211 pazienti della popolazione in studio non hanno sviluppato fratture clinicamente manifeste. Il livello di vitamina D non è stato generalmente misurato, ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 UI per via orale o intramuscolare) entro 2 settimane prima dell’infusione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto in aggiunta da 1000 a 1500 mg di calcio elementare e da 800 a 1200 UI di vitamina D al giorno. Il 95% dei pazienti ha ricevuto l’infusione entro 2 o più settimane dalla consolidazione della frattura del femore, con un tempo medio di somministrazione di circa 6 settimane dopo la consolidazione della frattura. Il parametro primario di efficacia è stato l’incidenza di fratture clinicamente manifeste durante l’intero periodo dello studio.

Effetto su tutte le fratture clinicamente manifeste.

L’incidenza dei parametri chiave delle fratture clinicamente manifeste è riportata nella Tabella 3.

Incidenza dei parametri chiave delle fratture clinicamente manifeste

Tabella 3

Risultato	Acido zoledronico (N=1065), frequenza dell'evento (%)	Placebo (N=1062), frequenza dell'evento (%)	Riduzione assoluta della frequenza degli eventi fratturativi % (IC)	Riduzione del rischio relativo della frequenza delle fratture % (IC)
Qualsiasi frattura clinicamente manifesta (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Frattura vertebrale clinicamente manifesta (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Frattura in altro sito (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*p <0,05, **p <0,01

(1) Eccetto il pollice della mano, il pollice del piede e le fratture delle ossa della faccia.

(2) Compresi fratture clinicamente manifeste del torace e delle vertebre lombari.

Lo studio non era progettato per determinare differenze statisticamente significative nel numero di fratture del femore, ma si osservava una tendenza alla riduzione della frequenza di nuove fratture del femore.

Gli eventi letali totali erano del 10 % (101 pazienti) nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al 13 % (141 pazienti) nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione del 28 % del rischio di morte per qualsiasi causa (p=0,01).

La frequenza di ritardo di consolidazione delle fratture del femore è risultata comparabile nei gruppi di acido zoledronico (34 [3,2 %]) e placebo (29 [2,7 %]).

Effetto sulla densità minerale ossea (DMO).

Nello studio HORIZON-RFT, durante il trattamento con acido zoledronico si è osservato un aumento statisticamente significativo della DMO del femore totale e del collo del femore rispetto al placebo in tutti i punti temporali. Il trattamento con acido zoledronico ha determinato un aumento della DMO del 5,4 % per il femore totale e del 4,3 % per il collo del femore entro 24 mesi rispetto al placebo.

Efficacia clinica negli uomini.

Nello studio HORIZON-RFT, 508 uomini sono stati randomizzati per partecipare allo studio e 185 pazienti hanno completato la valutazione della DMO a 24 mesi. A 24 mesi si è osservato un aumento statisticamente significativo della DMO del femore totale del 3,6 % nei pazienti trattati con acido zoledronico, simile a quello osservato nelle donne in postmenopausa nello studio HORIZON-PFT. Tuttavia, lo studio non era sufficiente per dimostrare una riduzione del numero di fratture clinicamente manifeste negli uomini; la frequenza di fratture clinicamente manifeste è stata del 7,5 % negli uomini trattati con acido zoledronico rispetto all'8,7 % in quelli trattati con placebo.

In un altro studio su uomini (studio CZOL446M2308), l'infusione annuale di acido zoledronico ha mostrato un'efficacia non inferiore rispetto all'assunzione settimanale di alendronato riguardo al cambiamento della DMO delle vertebre lombari a 24 mesi rispetto ai valori basali.

Efficacia clinica nell'osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi.

L'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico nel trattamento e nella prevenzione dell'osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, stratificato e controllato attivamente, che ha coinvolto 833 uomini e donne di età compresa tra 18 e 85 anni (età media degli uomini 56,4 anni; delle donne 53,5 anni), in trattamento con prednisone in dosi > 7,5 mg/giorno (o equivalente). I pazienti sono stati stratificati in base alla durata dell'uso di glucocorticoidi prima della randomizzazione (≤ 3 mesi vs > 3 mesi). La durata dello studio è stata di un anno. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere un'infusione singola di acido zoledronico 5 mg oppure risedronato orale 5 mg una volta al giorno per un anno. Tutti i partecipanti hanno ricevuto in aggiunta 1000 mg di calcio elementare e da 400 a 1000 UI di vitamina D al giorno. L'efficacia è stata considerata dimostrata se si è dimostrata l'assenza di superiorità del risedronato riguardo al cambiamento percentuale della DMO delle vertebre lombari a 12 mesi rispetto ai valori basali nelle sottopopolazioni di trattamento e prevenzione. La maggior parte dei pazienti ha continuato l'assunzione di glucocorticoidi durante l'anno di studio.

Effetto sulla densità minerale ossea (DMO).

L'aumento della DMO delle vertebre lombari e del collo del femore è risultato statisticamente significativo maggiore nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al risedronato (per tutti i parametri p<0,03). Nella sottopopolazione di pazienti che assumevano glucocorticoidi da più di 3 mesi prima della randomizzazione, l'acido zoledronico ha aumentato la DMO delle vertebre lombari del 4,06 % rispetto al 2,71 % del risedronato (differenza media 1,36 %; p<0,001). Nella sottopopolazione di pazienti che assumevano glucocorticoidi per 3 mesi o meno prima della randomizzazione, l'acido zoledronico ha aumentato la DMO delle vertebre lombari del 2,60 % rispetto allo 0,64 % del risedronato (differenza media 1,96 %; p<0,001). Questo studio non era sufficiente per dimostrare una riduzione del numero di fratture clinicamente manifeste rispetto al trattamento con risedronato. Il numero di fratture è stato di 8 nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto a 7 nei pazienti trattati con risedronato (p=0,8055).

Efficacia clinica nel trattamento della malattia di Paget con interessamento osseo.

L'efficacia dell'acido zoledronico è stata studiata in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con malattia di Paget primaria lieve o moderata con interessamento osseo (mediana del livello sierico di fosfatasi alcalina 2,6–3 volte superiore al limite superiore del range normale per età al momento dell'inclusione nello studio), confermata radiologicamente.

L'efficacia di una singola infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto all'assunzione giornaliera di 30 mg di risedronato per 2 mesi è stata dimostrata in due studi comparativi di 6 mesi. A 6 mesi, nel gruppo acido zoledronico, risposta e normalizzazione del livello plasmatico di fosfatasi alcalina (ALP) si sono osservate nel 96 % (169/176) e nell'89 % (156/176) dei pazienti rispetto al 74 % (127/171) e al 58 % (99/171) dei pazienti trattati con risedronato (per tutti i parametri p<0,001).

Secondo i risultati combinati, una riduzione simile dell'intensità del dolore è stata osservata durante i 6 mesi di trattamento con acido zoledronico e risedronato.

I pazienti classificati come responder alla fine dei 6 mesi dello studio principale sono stati considerati idonei per l'inclusione nel periodo prolungato di osservazione. Su 153 pazienti trattati con acido zoledronico e 115 pazienti trattati con risedronato inclusi nello studio osservazionale prolungato, dopo un periodo medio di osservazione di 3,8 anni dal trattamento, la quota di pazienti usciti dallo studio per necessità di trattamento ripetuto (valutazione clinica) è risultata più alta nel gruppo risedronato (48 pazienti, ovvero 41,7 %) rispetto all'acido zoledronico (11 pazienti, ovvero 7,2 %). Il tempo medio fino all'uscita dallo studio per necessità di trattamento ripetuto dalla malattia di Paget dal momento del trattamento iniziale è risultato più lungo nei pazienti trattati con acido zoledronico (7,7 anni) rispetto a quelli trattati con risedronato (5,1 anni).

Sei pazienti che avevano raggiunto la risposta terapeutica a 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico e nei quali successivamente si è sviluppato un recidiva della malattia durante il periodo prolungato di osservazione, hanno ricevuto un trattamento ripetuto con acido zoledronico in media a 6,5 anni dal primo trattamento. Cinque dei sei pazienti avevano livelli di fosfatasi alcalina plasmatica entro il range normale a 6 mesi.

L'istologia dell'osso è stata valutata in 7 pazienti con malattia di Paget a 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico 5 mg. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale del tessuto osseo, senza segni di alterazione del rimodellamento osseo né di difetti di mineralizzazione. Questi risultati sono coerenti con il marcatore biochimico di normalizzazione del rimodellamento osseo.

L'Agenzia europea per i medicinali ha revocato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutte le sottopopolazioni pediatriche nella malattia di Paget con interessamento osseo, nonché nell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, nell'osteoporosi negli uomini ad alto rischio di fratture e nella prevenzione di fratture clinicamente manifeste dopo frattura del femore in uomini e donne.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa singola e multipla di infusione di 5 e 15 minuti in dosi di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico a 64 pazienti, sono stati ottenuti i seguenti dati farmacocinetici indipendenti dalla dose.

Distribuzione.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva aumentavano rapidamente, raggiungendo un picco alla fine dell'infusione, quindi diminuivano rapidamente a < 10 % del picco entro 4 ore e a < 1 % del picco entro 24 ore, seguite da un lungo periodo di concentrazioni molto basse che non superano lo 0,1 % dei livelli di picco.

Eliminazione.

L'acido zoledronico somministrato per via endovenosa viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivite t1/2 di 0,24 (fase alfa) e t1/2 di 1,87 (fase beta) ore, seguita da una fase prolungata di eliminazione con emivita finale t1/2γ di 146 ore. Non si è osservato accumulo della sostanza attiva nel plasma dopo dosi ripetute somministrate ogni 28 giorni. Nelle fasi iniziali di distribuzione (alfa e beta) è possibile un rapido distribuzione nell'osso e l'eliminazione renale. L'acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto inalterato dai reni. Entro le prime 24 ore, il 39 ± 16 % della dose somministrata viene escreto nelle urine, mentre il resto è principalmente legato al tessuto osseo. Questo assorbimento da parte del tessuto osseo è tipico di tutti i bisfosfonati ed è ritenuto dovuto alla somiglianza strutturale con il pirofosfato. Come per altri bisfosfonati, il tempo di permanenza dell'acido zoledronico nell'osso è molto prolungato.

Successivamente, avviene un lento rilascio dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. La clearance totale è di 5,04 ± 2,5 l/ora. Non dipende dalla dose, sesso, età, razza e peso corporeo del paziente. È stato dimostrato che le variazioni intra-individuali e inter-individuali della clearance plasmatica dell'acido zoledronico sono rispettivamente del 36 % e del 34 %. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30 % della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo.

Interazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche.

Non sono stati condotti studi di interazione tra acido zoledronico e altri medicinali. Poiché l'acido zoledronico non è metabolizzato nell'uomo e la sostanza rilevata ha solo un'attività trascurabile o nulla come inibitore diretto e/o irreversibile degli enzimi del citocromo P450, è improbabile che l'acido zoledronico riduca il clearance metabolico di sostanze metabolizzate attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. L'acido zoledronico ha un legame plasmatico proteico modesto (circa 43–55 %), indipendente dalla concentrazione. Pertanto, la probabilità di interazioni dovute allo spiazzamento di farmaci fortemente legati alle proteine è trascurabile.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

La clearance renale dell'acido zoledronico correlava con la clearance della creatinina, con una clearance renale pari al 75±33 % della clearance della creatinina, che ha mostrato un valore medio di 84 ± 29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati. Un lieve aumento dell'AUC(0-24h) di circa il 30–40 % in caso di insufficienza renale da lieve a moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l'assenza di accumulo di acido zoledronico dopo somministrazioni ripetute indipendentemente dalla funzione renale, indicano che non è necessario un aggiustamento della dose nell'insufficienza renale lieve (clearance della creatinina = 50–80 ml/min) e moderata (fino a clearance della creatinina 35 ml/min). Poiché i dati disponibili sull'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 35 ml/min) sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con aumentato rischio di fratture, compresi soggetti con recente frattura da bassa energia al femore.
• Trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con aumentato rischio di fratture.
• Trattamento della malattia di Paget dell'osso negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai bifosfonati e/o agli eccipienti del medicinale.
• Ipocalcemia.
• Grave compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina < 35 ml/min.
• Gravidanza.
• Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra medicinali e l'acido zoledronico.

L'acido zoledronico non viene metabolizzato sistematicamente e in vitro non influisce sugli enzimi del citocromo P450 umano. Si lega in misura modesta alle proteine plasmatiche (il legame è approssimativamente del 43-55%), pertanto sono improbabili interazioni dovute a spostamento di farmaci con elevato grado di legame.

L'acido zoledronico viene eliminato dall'organismo attraverso l'escrezione renale. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di farmaci che possono influire in modo significativo sulla funzionalità renale (ad esempio con aminoglicosidi o diuretici, che possono causare disidratazione).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, può aumentare l'esposizione sistemica di medicinali somministrati contemporaneamente e che vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

Caratteristiche di impiego.

Generali.

La frequenza dei sintomi che si manifestano nei primi 3 giorni dopo l'applicazione del medicinale può essere ridotta assumendo paracetamolo o ibuprofene immediatamente dopo l'infusione.

Per indicazioni oncologiche esistono altri medicinali contenenti acido zoledronico come principio attivo. Ai pazienti in trattamento con questo medicinale non devono essere somministrati contemporaneamente tali medicinali né altri bifosfonati, poiché l'effetto cumulativo di queste sostanze non è noto.

Rischio di compromissione della funzione renale.

L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) a causa del rischio di insufficienza renale in questa categoria di pazienti.

Durante l'uso di acido zoledronico sono stati osservati disturbi della funzione renale, in particolare nei pazienti con disfunzione renale preesistente o con altri fattori di rischio, tra cui età avanzata, assunzione concomitante di medicinali nefrotossici, diuretici o disidratazione sviluppatasi dopo l'infusione di acido zoledronico. Alterazioni della funzione renale sono state osservate anche dopo un singolo trattamento. L'insufficienza renale, che ha richiesto l'impiego di dialisi o portato a esito letale, è stata raramente osservata in pazienti con compromissione preesistente della funzione renale o con uno o più dei fattori di rischio sopra descritti.

Per minimizzare il rischio di reazioni avverse renali, si devono osservare le seguenti precauzioni:

• prima di ogni somministrazione del medicinale deve essere determinata la clearance della creatinina, calcolata in base al peso corporeo, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault;
• nei pazienti con compromissione preesistente della funzione renale può verificarsi un aumento transitorio del livello plasmatico di creatinina;
• nei pazienti a rischio deve essere effettuato un monitoraggio del livello plasmatico di creatinina;
• il medicinale deve essere usato con cautela in caso di assunzione concomitante di altri medicinali che possono influenzare la funzione renale;
• i pazienti, in particolare quelli di età avanzata e coloro che assumono diuretici, devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione del medicinale;
• la dose singola del medicinale non deve superare i 5 mg e la durata dell'infusione non deve essere inferiore a 15 minuti.

Rischio di ipocalcemia.

L'ipocalcemia preesistente deve essere adeguatamente trattata con calcio e vitamina D prima dell'inizio del trattamento con il medicinale.

Il rimodellamento osseo accentuato è caratteristico della malattia di Paget con interessamento osseo. A causa dell'effetto rapido dell'acido zoledronico sul rimodellamento osseo, può verificarsi un'ipocalcemia transitoria, talvolta con manifestazioni cliniche, che generalmente raggiunge il massimo nei primi 10 giorni dopo l'infusione.

Durante il trattamento con il medicinale si raccomanda un adeguato apporto concomitante di calcio e vitamina D. Inoltre, per i pazienti con malattia di Paget è obbligatorio garantire un adeguato apporto supplementare di calcio, pari almeno a 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per 10 giorni dopo l'infusione.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di ipocalcemia e deve essere effettuato un monitoraggio adeguato durante il periodo a rischio. Nei pazienti con malattia di Paget si raccomanda di determinare il livello di calcio nel plasma prima dell'infusione del medicinale.

Sono stati raramente riportati casi di dolore osseo, articolare e/o muscolare intenso e talvolta invalidante in pazienti che assumevano bifosfonati, inclusi acido zoledronico.

Pazienti con altri disturbi del metabolismo minerale.

Altri disturbi del metabolismo minerale, come ipoparatiroidismo o alterata assorbimento intestinale del calcio, richiedono un trattamento efficace. Il medico deve monitorare attentamente tali pazienti.

Rischio di osteonecrosi della mandibola.

Negli studi post-marketing sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti che ricevevano acido zoledronico per osteoporosi.

L'inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere rimandati in pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, nei pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico preventivo con trattamento odontoiatrico preventivo appropriato e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Nella valutazione del rischio di sviluppo di osteonecrosi della mandibola nel paziente, si devono considerare i seguenti fattori:

• l'attività del medicinale inibitore del riassorbimento osseo (per composti ad alta attività il rischio è maggiore), la via di somministrazione (il rischio è maggiore per somministrazione parenterale) e la dose cumulativa di terapia anti-riassorbimento osseo;
• neoplasia, malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione), fumo;
• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della testa e del collo;
• scarsa igiene orale; parodontite; protesi dentarie mal adattate; patologie dentali anamnestiche; procedure odontoiatriche invasive, come estrazione dentale.

Durante il trattamento con il medicinale, a tutti i pazienti si raccomanda di mantenere un'adeguata igiene orale e dentale, di sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore, lesioni orali non guarite o secrezioni. Durante il trattamento, le procedure odontoiatriche invasive devono essere eseguite con cautela, evitando l'applicazione diretta vicino al sito di somministrazione di acido zoledronico.

Il piano terapeutico per i pazienti in cui si sviluppa osteonecrosi della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico e un odontoiatra o chirurgo orale esperto nel trattamento di pazienti con osteonecrosi della mandibola. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con il medicinale fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno.

Durante l'uso di bifosfonati, principalmente in terapia prolungata, sono stati riportati casi di osteonecrosi del condotto uditivo esterno. I possibili fattori di rischio per l'osteonecrosi del condotto uditivo esterno includono l'assunzione di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio, come infezioni o traumi. L'eventualità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bifosfonati che lamentano sintomi a carico dell'organo dell'udito, inclusi infezioni croniche dell'orecchio.

Rischio di fratture atipiche del femore.

Durante l'uso di bifosfonati sono stati riportati fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, prevalentemente in pazienti sottoposti a trattamento prolungato per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique con linea breve di frattura possono verificarsi in qualsiasi punto della lunghezza del femore, dalla regione al di sotto del piccolo trocantere a quella al di sopra del condilo femorale. Tali fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e in alcuni pazienti il dolore all'anca o all'inguine, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, compare settimane o mesi prima della comparsa della frattura completa del femore. Spesso le fratture sono bilaterali; pertanto, nei pazienti in trattamento con il medicinale in cui è confermata una frattura diafisaria del femore, si deve esaminare anche l'altro femore. È stato osservato un ritardo nella consolidazione di tali fratture. La decisione di interrompere il trattamento con il medicinale in pazienti con sospetta frattura atipica del femore deve essere valutata dopo un'accurata valutazione del paziente, considerando una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Durante il trattamento con il medicinale, i pazienti devono segnalare qualsiasi dolore all'anca, all'articolazione coxo-femorale o all'inguine, e tutti i pazienti che presentano tali sintomi devono essere sottoposti a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Rischio di reazioni da fase acuta.

Sono state riportate reazioni da fase acuta o sintomi post-dose, inclusi febbre, mialgia, sintomi simil-influenzali, artralgia e cefalea, la maggior parte dei quali si manifestano entro tre giorni dall'infusione di acido zoledronico. A volte le reazioni da fase acuta possono essere gravi o prolungate. La frequenza di insorgenza dei sintomi post-dose può essere ridotta assumendo paracetamolo o ibuprofene poco dopo l'infusione di acido zoledronico. È inoltre opportuno rimandare il trattamento se il paziente è clinicamente instabile a causa di uno stato medico acuto e in presenza di reazioni da fase acuta problematiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone (100 ml), cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati sull'uso di acido zoledronico nel trattamento di donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva, compresi difetti dello sviluppo. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Allattamento.

Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno umano. Il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Uso in donne in età fertile.

Il medicinale non è raccomandato per l'uso in donne in età fertile.

Effetto sulla fertilità.

L'effetto indesiderato potenziale dell'acido zoledronico sulla fertilità è stato studiato nei ratti delle generazioni genitoriali e F1. Nei risultati è emerso un effetto farmacologico eccessivamente accentuato, considerato correlato all'inibizione della mobilizzazione del calcio scheletrico, che ha causato ipocalcemia perinatale, un effetto della classe dei bifosfonati, distocia e interruzione prematura dello studio. Pertanto, i risultati non consentono di trarre conclusioni definitive sull'effetto dell'acido zoledronico sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati come vertigini possono influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa.

L’infusione della soluzione deve essere effettuata in condizioni di adeguata idratazione del paziente. Ciò è particolarmente importante per i pazienti anziani (≥ 65 anni) e per i pazienti in trattamento con diuretici.

In relazione all’uso del medicinale, si raccomanda un adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Dosaggio.

Osteoporosi.

La dose raccomandata del medicinale è 1 infusione endovenosa da 5 mg all’anno: trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, dell’osteoporosi negli uomini e dell’osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi.

La durata ottimale del trattamento dell’osteoporosi con bifosfonati non è stata stabilita. La necessità di proseguire il trattamento deve essere riesaminata periodicamente, valutando i benefici e i rischi dell’uso del medicinale per ogni singolo paziente, specialmente dopo 5 o più anni di trattamento.

Ai pazienti con recente frattura del femore a bassa energia traumatica si raccomanda di iniziare il trattamento con il medicinale almeno 2 settimane dopo l’intervento chirurgico per la frattura del femore.

Ai pazienti con recente frattura del femore a bassa energia traumatica si raccomanda, prima della prima somministrazione del medicinale, l’assunzione di una dose di carico di vitamina D da 50000 a 125000 UI per via orale o intramuscolare.

Malattia di Paget.

La dose raccomandata del medicinale è 1 infusione endovenosa da 5 mg.

Il medicinale può essere prescritto soltanto da medici esperti nel trattamento della malattia di Paget con interessamento osseo.

Inoltre, i pazienti con malattia di Paget necessitano di un supplemento aggiuntivo di calcio, almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per almeno 10 giorni dopo l’infusione.

Trattamento ripetuto della malattia di Paget.

Dopo l’inizio del trattamento della malattia di Paget con acido zoledronico, si osserva un lungo periodo di remissione nei pazienti che rispondono al trattamento. Il trattamento ripetuto prevede un’ulteriore infusione endovenosa da 5 mg del medicinale nei pazienti con recidiva, con un intervallo di almeno 1 anno o più dall’inizio del trattamento. I dati relativi al trattamento ripetuto della malattia di Paget sono limitati.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale.

L’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 35 ml/min non è raccomandato.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina > 35 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio in questi pazienti.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio in questi pazienti, poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione dell’acido zoledronico nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani sono state simili.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato lentamente attraverso un sistema di infusione separato dotato di filtro per l’aria e mantenendo una velocità costante di infusione.

Il tempo di infusione deve essere di almeno 15 minuti.

Eventuali residui non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

È possibile utilizzare soltanto soluzioni limpide, senza particelle visibili e senza alterazioni del colore.

Se la soluzione è stata refrigerata, deve essere portata a temperatura ambiente prima dell’uso. Durante la preparazione della soluzione per infusione endovenosa devono essere rispettate le norme di asepsi.

Il medicinale deve essere utilizzato solo una volta.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. In caso contrario, l’utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione. Si raccomanda di conservare la soluzione per non più di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Pediatria.

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini e agli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica di sovradosaggio acuto è limitata. I pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate richiedono un attento monitoraggio.

In caso di sovradosaggio che determini ipocalcemia clinicamente significativa, lo stato può essere corretto con l’aggiunta di calcio per via orale e/o con infusione endovenosa di gluconato di calcio.

Effetti indesiderati.

La percentuale complessiva di pazienti nei quali sono stati osservati effetti indesiderati è stata del 44,7%, 16,7% e 10,2% dopo la prima, seconda e terza somministrazione di acido zoledronico rispettivamente.

La frequenza di singoli effetti indesiderati dopo la prima somministrazione è stata: febbre – 17,1%, mialgia – 7,8%, sintomi simil-influenzali – 6,7%, artralgia – 4,8% e cefalea – 5,1%. La frequenza di tali reazioni diminuiva sensibilmente con l’applicazione successiva della dose annuale di acido zoledronico.

La maggior parte di tali reazioni si verificava entro i primi 3 giorni successivi all’infusione, era di intensità lieve o moderata e si risolveva entro 3 giorni. In uno studio di dimensioni ridotte, nel quale è stata effettuata una profilassi contro gli effetti indesiderati come descritto più avanti, la percentuale di pazienti nei quali sono stati osservati effetti indesiderati è risultata inferiore (19,5%, 10,4%, 10,7% dopo la prima, seconda e terza somministrazione rispettivamente).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati sistematicamente classificati secondo le categorie di organi e sistemi MedDRA e la frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

non comune – influenza, rinite faringea.

Sistema emolinfopoietico:

non comune – anemia.

Sistema immunitario:

non noto** – reazioni di ipersensibilità, compresi casi rari di broncospasmo, orticaria e angioedema e casi molto rari di reazioni anafilattiche/shock.

Metabolismo e nutrizione:

comune – ipocalcemia*; non comune – riduzione dell’appetito; raro – ipofosfatemia.

Disturbi psichiatrici:

non comune – insonnia.

Sistema nervoso:

comune – cefalea, capogiri; non comune – letargia, parestesia, sonnolenza, tremore, sincope, alterazione del gusto.

Organi della vista:

comune – iperemia oculare; non comune – congiuntivite, dolore oculare; raro – uveite, episclerite, irite; non noto** – sclerite e infiammazione oculare.

Organi dell’udito e dell’equilibrio:

non comune – vertigine.

Cuore:

comune – fibrillazione atriale; non comune – palpitazioni.

Vasi sanguigni:

non comune – ipertensione arteriosa, vampate di calore; non noto** – ipotensione (in alcuni pazienti con fattori di rischio).

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

non comune – tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale:

comune – nausea, vomito, diarrea; non comune – dispepsia, dolore epigastrico, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, esofagite, dolore dentale, gastrite#.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

non comune – eruzione cutanea, iperidrosi, prurito, eritema.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune – mialgia, artralgia, dolore osseo, dolore alla schiena, dolore agli arti; non comune – dolore al collo, rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore muscoloscheletrico, rigidità articolare, artrite, debolezza muscolare; raro – frattura atipica subtrocanterica e diafisaria del femore† (reazione avversa della classe dei bifosfonati); molto raro – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati); non noto** – osteonecrosi della mandibola.

Apparato urinario:

non comune – aumento della creatinina plasmatica, poliuria, proteinuria; non noto** – alterazione della funzionalità renale.

Casi rari di insufficienza renale che richiedono emodialisi e casi rari di esiti fatali sono stati osservati in pazienti con disfunzione renale preesistente o altri fattori di rischio, come età avanzata, terapia concomitante con farmaci nefrotossici, terapia diuretica concomitante o disidratazione nel periodo post-infusione.

Esami di laboratorio:

comune – aumento delle proteine C-reattive; non comune – riduzione del livello di calcio nel plasma.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione:

molto comune – febbre; comune – sintomi simil-influenzali, brividi, affaticamento, astenia, dolore, malessere, reazione nel sito di somministrazione;

non comune – edema periferico, sete, reazione da fase acuta, dolore toracico di origine non cardiaca; non noto** – secondaria disidratazione dell’organismo, associata a sintomi come febbre, vomito e diarrea che si sviluppano dopo l’infusione.

Osservato in pazienti che assumevano contemporaneamente glucocorticosteroidi.

* Comune solo nella malattia di Paget.

** Basato su segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

† Identificato nel periodo post-marketing.

Fibrillazione atriale.

Durante lo studio HORIZON – studio clinico fondamentale sulle fratture (Pivotal Fracture Trial [PFT]), la frequenza complessiva di tale effetto indesiderato come la fibrillazione atriale è stata del 2,5% (96 su 3862 pazienti) nel gruppo acido zoledronico rispetto all’1,9% (75 su 3852 pazienti) nel gruppo placebo. La frequenza di tale effetto indesiderato grave come la fibrillazione atriale è stata dell’1,3% (51 su 3862) nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,6% (22 su 3852) nei pazienti trattati con placebo. Il meccanismo alla base dell’aumento della frequenza di fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – studio clinico sulla frattura ricorrente [RFT]), la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è risultata paragonabile nel gruppo acido zoledronico (2,6%) e nel gruppo placebo (2,1%). La frequenza complessiva di tale effetto indesiderato grave come la fibrillazione atriale è stata dell’1,3% nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,8% nei pazienti trattati con placebo.

Effetti di classe.

Alterazioni della funzionalità renale.

Con l’infusione di acido zoledronico sono stati osservati effetti indesiderati caratterizzati da peggioramento della funzionalità renale (in particolare aumento della creatinina plasmatica) e raramente come insufficienza renale acuta. Alterazioni della funzionalità renale sono state osservate durante il trattamento con acido zoledronico, specialmente in pazienti con patologie renali anamnestiche o con ulteriori fattori di rischio (come età avanzata, chemioterapia concomitante, assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, terapia diuretica concomitante, grave disidratazione); la maggior parte di tali pazienti riceveva acido zoledronico alla dose di 4 mg ogni 3-4 settimane, ma in alcuni casi alterazioni della funzionalità renale sono state osservate anche dopo una singola somministrazione.

Dai dati degli studi clinici sull’osteoporosi, le variazioni del clearance della creatinina (misurate annualmente prima dell’infusione di acido zoledronico), la frequenza di insufficienza renale e le alterazioni della funzionalità renale sono state paragonabili nei tre anni tra il gruppo acido zoledronico e il gruppo placebo. È stato osservato un aumento temporaneo del livello di creatinina nel plasma entro 10 giorni nel 1,8% dei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo.

Ipocalcemia.

Dai dati degli studi clinici sull’osteoporosi, in circa lo 0,2% dei pazienti si è osservata una riduzione significativa dei livelli di calcio nel plasma (inferiore a 1,87 mmol/l) dopo la somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi di ipocalcemia sintomatica. Negli studi sulla malattia di Paget, casi di ipocalcemia sintomatica sono stati osservati in circa l’1% dei pazienti; in tutti i pazienti tali sintomi si sono risolti.

Casi di riduzione temporanea asintomatica dei livelli di calcio al di sotto del range normale (inferiore a 2,10 mmol/l) sono stati osservati nel 2,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico in un ampio studio clinico, rispetto al 21% dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sulla malattia di Paget. La frequenza di ipocalcemia è risultata significativamente inferiore con le somministrazioni successive.

Negli studi sull’osteoporosi post-menopausale per la prevenzione di fratture cliniche, dopo lo studio sulle fratture del femore e gli studi sulla malattia di Paget, tutti i pazienti hanno ricevuto supplementi adeguati di vitamina D e calcio. Nello studio sulla prevenzione di fratture cliniche dopo una recente frattura del femore, i livelli di vitamina D non sono stati generalmente misurati, ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico.

Reazioni locali.

In un ampio studio clinico sono state riportate reazioni locali nel sito di infusione (0,7%): arrossamento, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione di acido zoledronico.

Osteonecrosi della mandibola.

Casi di necrosi della mandibola sono stati osservati principalmente in pazienti oncologici che assumevano farmaci inibitori del riassorbimento osseo, inclusi l’acido zoledronico. In un ampio studio clinico su 7.736 pazienti, è stato osservato un solo caso di osteonecrosi della mandibola in un paziente trattato con acido zoledronico e un caso in un paziente trattato con placebo. Sono state segnalate segnalazioni di osteonecrosi della mandibola nel periodo post-marketing di acido zoledronico.

Reazioni da fase acuta.

La percentuale complessiva di pazienti che hanno riportato reazioni da fase acuta o sintomi post-dose (inclusi eventi gravi) dopo l’infusione di acido zoledronico è la seguente (frequenze ottenute dallo studio nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale): febbre (18,1%), mialgia (9,4%), sintomi simil-influenzali (7,8%), artralgia (6,8%) e cefalea (6,5%), la maggior parte dei quali si sono verificati entro i primi 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico. La maggior parte di questi sintomi era di intensità lieve o moderata e si risolveva entro 3 giorni. La frequenza di tali sintomi diminuiva con le successive dosi annuali di acido zoledronico. La percentuale di pazienti nei quali si sono verificati effetti indesiderati è risultata inferiore in uno studio più piccolo (19,5%, 10,4%, 10,7% dopo la prima, seconda e terza infusione rispettivamente), in cui è stata effettuata una profilassi contro gli effetti indesiderati (vedi sezione «Istruzioni per l’uso»).

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, in luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo l’apertura del flacone, conservare a temperatura di 2–8 °C e utilizzare entro 24 ore.

Incompatibilità.

La soluzione non deve essere mescolata con soluzioni contenenti calcio.

La soluzione non deve essere mescolata né somministrata per via endovenosa insieme ad altri medicinali.

Confezione.

100 ml di soluzione in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mefar Ilac San. A.S., Turchia / Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No. 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turchia / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No. 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

SRL «WORLD MEDICINE», Ucraina / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.