INSTRUKCJA dot. stosowania leku ZOLTONAR (ZOLTONAR)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (w formie monohydratu);

substancje pomocnicze: mannitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów zawierających azot i działa przede wszystkim na kość. Jest inhibitorem resorpcji tkanki kostnej pośredniczonej przez osteoklasty.

Skutki farmakodynamiczne.

Działanie selektywne bisfosfonianów na kość wynika z ich wysokiego powinowactwa do zmineralizowanej tkanki kostnej. Głównym molekularnym celem kwasu zoledronowego w osteoklastach jest enzym farnazylo-pirofosfonian synteza. Długotrwałe działanie kwasu zoledronowego wynika z jego wysokiego powinowactwa wiązania się z aktywnym ośrodkiem farnazylo-pirofosfonian syntezy oraz silnego powinowactwa do wiązania się z minerałami kostnymi.

Leczenie kwasem zoledronowym szybko zmniejsza intensywność metabolizmu w tkance kostnej: od podwyższonych poziomów w okresie popomenopauzalnym do najniższego punktu dla markerów resorpcji w 7. dobie oraz dla markerów formacji w 12. tygodniu. Następnie poziom markerów stanu tkanki kostnej ustalał się w granicach zakresu obserwowanego przed menopauzą. Nie zaobserwowano postępującego obniżania się poziomu markerów metabolizmu tkanki kostnej po podawaniu powtarzanych dawek rocznych.

Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy popomenopauzalnej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kwasu zoledronowego w dawce 5 mg raz rocznie przez 3 lata z rzędu zostały potwierdzone u kobiet w okresie popomenopauzalnym (7736 kobiet w wieku 65–89 lat) z następującymi parametrami: wskaźnik T gęstości mineralnej tkanki kostnej (gMTC) w okolicy szyjki kości udowej ≤ –1,5 oraz co najmniej jeden złamany kręgu o umiarkowanym nasileniu lub dwa lekkie; wskaźnik T gMTC szyjki kości udowej ≤ –2,5 z objawami złamania kręgu lub bez. 85% pacjentek wcześniej nigdy nie przyjmowało bisfosfonianów. Kobiety poddawane ocenie częstości złamań kręgów nie otrzymywały jednoczesnej terapii przeciwoстеопорозowej, której zastosowanie było dozwolone u kobiet objętych oceną złamań kości udowej oraz wszystkich klinicznie wyrażonych złamań. Jednoczesna terapia przeciwoстеопorozowa obejmowała: kalcitonę, raloksyfen, tamoksyfen, hormonalną terapię zastępczą, tybolon; inne bisfosfoniany wykluczono. Wszystkie kobiety otrzymywały dodatkowo od 1000 do 1500 mg wapnia elementarnego oraz od 400 do 1200 JM witaminy D dziennie.

Wpływ na złamania morfometryczne kręgów.

Leczenie kwasem zoledronowym istotnie statystycznie zmniejszało częstość występowania jednego lub kilku nowych złamań kręgów w ciągu trzech lat, już po jednym roku (patrz tabela 1).

Streszczenie danych dotyczących skuteczności w zakresie złamań kręgów po 12, 24 i 36 miesiącach

Tabela 1

** p <0,0001

U pacjentów powyżej 75. roku życia leczonych kwasem zoledronowym zaobserwowano zmniejszenie ryzyka złamania kręgów o 60 % w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (p<0,0001).

Wpływ na złamania szyjki kości udowej.

Wykazano trwały efekt kwasu zoledronowego przez okres 3 lat, co skutkowało zmniejszeniem ryzyka złamania szyjki kości udowej o 41 % (95 % przedział ufności, od 17 % do 58 %). Częstość złamań szyjki kości udowej wynosiła 1,44 % u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy, w porównaniu z 2,49 % u pacjentów przyjmujących placebo. Zmniejszenie ryzyka wyniosło 51 % u pacjentów, którzy wcześniej nigdy nie przyjmowali bisfosfonianów, oraz 42 % u pacjentów, którym dozwolone było jednoczesne leczenie z powodu osteoporozy.

Wpływ na klinicznie wyrażone złamania.

Wszystkie klinicznie wyrażone złamania rozpoznawano na podstawie danych z rentgenografii i/lub danych klinicznych. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 2.

Częstość kluczowych wskaźników klinicznie wyrażonych złamań w ciągu 3 lat

Tabela 2

*p <0,001, **p <0,0001

(1) Z wyłączeniem dużego palca ręki, dużego palca stopy oraz złamań kości twarzowych.

(2) W tym klinicznie wyraźne złamania żeber i kręgów lędźwiowych.

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD).

W trakcie leczenia kwasem zoledronowym obserwowano istotne statystycznie zwiększenie BMD kręgów lędźwiowych, kości udowej i dystalnego odcinka kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy). Leczenie kwasem zoledronowym prowadziło do wzrostu BMD o 6,7 % w kręgach lędźwiowych, o 6,0 % we wszystkich kościach udowych, o 5,1 % w szyjce kości udowej oraz o 3,2 % w dystalnym odcinku kości promieniowej w porównaniu z placebo po 3 latach.

Histologia tkanki kostnej.

Biopsje kości pobierano z grzebienia kości biodrowej po 1 roku od trzeciej rocznej dawki u 152 pacjentek w okresie postmenopauzalnym z osteoporozą, leczonych kwasem zoledronowym (N=82) lub placebo (N=70). Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie remodelingu kości o 63 %. U pacjentek leczonych kwasem zoledronowym nie stwierdzono osteomalacji, włóknienia szpiku kostnego ani tworzenia się niezdolnej tkanki kostnej. Oznakowanie tetracykliną stwierdzono w 81 z 82 biopsjach uzyskanych od pacjentek z grupy kwasu zoledronowego. Mikrotomografia komputerowa (μCT) wykazała zwiększenie objętości tkanki kostnej beleczkowej oraz zachowanie architektury tkanki beleczkowej u pacjentek z grupy kwasu zoledronowego w porównaniu z pacjentkami z grupy placebo.

Markery remodelingu tkanki kostnej.

Specyficzna dla tkanki kostnej fosfataza alkaliczna (BSAP), plazmatyczny N-końcowy propeptyd kolagenu typu I (P1NP) oraz plazmatyczne beta-C-telopeptydy (β-CTx) oznaczano u podgrup od 517 do 1246 pacjentów w regularnych odstępach czasu przez cały okres badania. W trakcie leczenia kwasem zoledronowym w rocznej dawce 5 mg zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie stężenia specyficznej dla tkanki kostnej fosfatazy alkalicznej o 30 % w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie o 28 % niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Stężenie N-końcowego propeptydu było istotnie statystycznie (o 61 %) niższe niż wartość wyjściowa po 12 miesiącach i utrzymywało się na poziomie o 52 % niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Stężenie beta-C-telopeptydu było istotnie statystycznie (o 61 %) niższe niż wartość wyjściowa po 12 miesiącach i utrzymywało się na poziomie o 55 % niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Przez cały okres leczenia wartości markerów remodelingu kości znajdowały się w granicach zakresu przedmenopauzalnego na końcu każdego roku. Powtórne podawanie kwasu zoledronowego nie prowadziło do dodatkowego obniżenia poziomów markerów remodelingu kości.

Wpływ na wzrost.

W trzyletnim badaniu dotyczącym osteoporozy wzrost w pozycji stojącej oceniano corocznie za pomocą stadymetru. W grupie kwasu zoledronowego stwierdzono mniejszą (o około 2,5 mm) utratę wzrostu w porównaniu z grupą placebo (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p <0,0001].

Dni niezdolności do pracy.

Leczenie kwasem zoledronowym istotnie statystycznie zmniejszało średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni przebywania w łóżku z powodu bólu pleców odpowiednio o 17,9 dnia i 11,3 dnia w porównaniu z placebo, a także istotnie statystycznie zmniejszało średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz dni przebywania w łóżku z powodu złamań odpowiednio o 2,9 dnia i 0,5 dnia w porównaniu z placebo (dla wszystkich wskaźników p <0,01).

Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań po niedawno przebytym złamaniu kości udowej (RFT).

Częstość występowania klinicznie wyraźnych złamań, w tym złamań kręgów, złamań w innych lokalizacjach oraz złamań kości udowej, oceniano u 2127 mężczyzn i kobiet w wieku 50–95 lat (średni wiek 74,5 roku) z niedawno (w ciągu 90 dni) przebytymi złamaniami niskosprężystymi kości udowej, których obserwowano średnio przez 2 lata przyjmowania badanego leku. Oколо 42 % pacjentów miało wartość T BMD szyjki kości udowej poniżej –2,5, a około 45 % pacjentów miało wartość T BMD powyżej –2,5. Kwas zoledronowy podawano raz w roku, aż do potwierdzenia wystąpienia klinicznie wyraźnych złamań u co najmniej 211 pacjentów populacji badawczej. Poziom witaminy D zazwyczaj nie był oznaczany, ale większość pacjentów otrzymywała dawkę załadunkową witaminy D (od 50000 do 125000 IU doustnie lub domięśniowo) dwa tygodnie przed infuzją. Wszyscy uczestnicy dodatkowo otrzymywali od 1000 do 1500 mg wapnia pierwiastkowego oraz od 800 do 1200 IU witaminy D dziennie. 95 % pacjentów otrzymało infuzję po 2 lub więcej tygodniach od czasu gojenia złamania kości udowej, a infuzję przeprowadzono średnio około 6 tygodni po gojeniu złamania. Głównym wskaźnikiem skuteczności była częstość występowania klinicznie wyraźnych złamań w całym okresie badania.

Wpływ na wszystkie klinicznie wyraźne złamania.

Częstość kluczowych wskaźników klinicznie wyraźnych złamań przedstawiono w tabeli 3.

Częstość kluczowych wskaźników klinicznie wyraźnych złamań

Tabela 3

*p <0,05, **p <0,01

(1) Z wyjątkiem dużego palca ręki, dużego palca stopy oraz złamania kości twarzowych.

(2) W tym klinicznie wyraźne złamania żeber i kręgów lędźwiowych.

Badanie nie zakładało wykazania istotnych statystycznie różnic w liczbie złamań kości udowych, jednak zaobserwowano tendencję do zmniejszenia częstości nowych złamań kości udowych.

Śmiertelność wynosiła 10% (101 pacjentów) w grupie leczonej kwasem zoledronowym w porównaniu do 13% (141 pacjentów) w grupie placebo. Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka śmiertelności z dowolnych przyczyn o 28% (p=0,01).

Częstość opóźnionego gojenia złamań kości udowych była porównywalna w grupach kwasu zoledronowego (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]).

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD).

W badaniu HORIZON-RFT podczas leczenia kwasem zoledronowym obserwowano istotne statystycznie zwiększenie BMD w całych kościach biodrowo-udowych oraz szyjce kości udowej w porównaniu z leczeniem placebo we wszystkich punktach czasowych. Leczenie kwasem zoledronowym spowodowało wzrost BMD o 5,4% w całych kościach udowych oraz o 4,3% w szyjce kości udowej w ciągu 24 miesięcy w porównaniu z placebo.

Skuteczność kliniczna u mężczyzn.

W badaniu HORIZON-RFT 508 mężczyzn zostało zakwalifikowanych do badania, a 185 pacjentów poddano ocenie BMD po 24 miesiącach. Po 24 miesiącach zaobserwowano zbliżone co do wartości istotne statystycznie zwiększenie BMD całych kości udowych o 3,6% u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym, w porównaniu z efektem obserwowanym u kobiet w okresie postmenopauzalnym w badaniu HORIZON-PFT. Badanie to nie było wystarczające, aby wykazać zmniejszenie liczby klinicznie wyrażonych złamań u mężczyzn; częstość klinicznie wyrażonych złamań wynosiła 7,5% u mężczyzn leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z 8,7% u tych, którzy otrzymywali placebo.

W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) roczne infuzje kwasu zoledronowego zapewniały nie mniejszą skuteczność niż tygodniowy doustny przyjmowanie alendronianu pod względem zmiany BMD kręgów lędźwiowych po 24 miesiącach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Skuteczność kliniczna w osteoporozie związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami.

Skuteczność i bezpieczeństwo kwasu zoledronowego w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, zrandomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniu z udziałem 833 mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 85 lat (średni wiek mężczyzn wynosił 56,4 roku; kobiet – 53,5 roku), którzy otrzymywali leczenie prednizonem w dawce >7,5 mg/dobę (lub równoważnej). Pacjentów podzielono według długości stosowania glikokortykosteroidów przed randomizacją (≤3 miesiące vs >3 miesiące). Czas trwania badania wynosił jeden rok. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania jednorazowej infuzji kwasu zoledronowego w dawce 5 mg lub doustnego przyjmowania ryzedyronianu w dawce 5 mg raz dziennie przez rok. Wszyscy uczestnicy dodatkowo otrzymywali 1000 mg wapnia pierwiastkowego oraz od 400 do 1000 MI witaminy D na dobę. Skuteczność uznano za udowodnioną, jeśli wykazano brak przewagi ryzedyronianu w odniesieniu do zmiany w procentach BMD kręgów lędźwiowych po 12 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi w odpowiednich subpopulacjach leczenia i zapobiegania. Większość pacjentów kontynuowała przyjmowanie glikokortykosteroidów przez rok trwania badania.

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD).

Zwiększenie BMD kręgów lędźwiowych i szyjki kości udowej było istotnie statystycznie wyższe w grupie leczonej kwasem zoledronowym w porównaniu z ryzedyronianem (dla wszystkich wskaźników p<0,03). W subpopulacji pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy przez więcej niż 3 miesiące przed randomizacją kwas zoledronowy zwiększył BMD kręgów lędźwiowych o 4,06% w porównaniu do 2,71% dla ryzedyronianu (średnia różnica 1,36%; p<0,001). W subpopulacji pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy przez 3 miesiące lub mniej przed randomizacją kwas zoledronowy zwiększył BMD kręgów lędźwiowych o 2,60% w porównaniu do 0,64% dla ryzedyronianu (średnia różnica 1,96%; p<0,001). Badanie to nie było wystarczające, aby wykazać zmniejszenie liczby klinicznie wyrażonych złamań w porównaniu z leczeniem ryzedyronianem. Liczba przypadków złamań wyniosła 8 u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu do 7 u pacjentów otrzymujących ryzedyronian (p=0,8055).

Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta z zaangażowaniem kości.

Skuteczność kwasu zoledronowego badano u mężczyzn i kobiet w wieku powyżej 30 lat z pierwotną łagodną lub umiarkowaną chorobą Pageta z zaangażowaniem kości (mediana stężenia fosfatazy alkalicznej surowicy 2,6–3 razy wyższa od górnej granicy zakresu normy dla danego wieku w momencie włączenia do badania), potwierdzoną radiologicznie.

Skuteczność jednorazowej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z doustnym przyjmowaniem 30 mg ryzedyronianu przez 2 miesiące została wykazana w dwóch 6-miesięcznych badaniach porównawczych. Po 6 miesiącach odpowiedź i normalizacja stężenia fosfatazy alkalicznej w osoczu (ALP) występowała u 96% (169/176) i 89% (156/176) pacjentów w grupie kwasu zoledronowego w porównaniu z 74% (127/171) i 58% (99/171) pacjentów przyjmujących ryzedyronian (dla wszystkich wskaźników p<0,001).

Zgodnie z połączonymi wynikami, podobne co do wartości zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano w ciągu 6 miesięcy przy leczeniu kwasem zoledronowym i ryzedyronianem.

Pacjentów sklasyfikowanych jako responderów na koniec 6 miesięcy głównego badania uznano za odpowiednich do włączenia do dalszego okresu obserwacji. Ze 153 pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 115 pacjentów przyjmujących ryzedyronian włączonych do dalszego badania obserwacyjnego, po średnim czasie obserwacji 3,8 roku od momentu leczenia, odsetek pacjentów, którzy opuścili badanie z powodu potrzeby ponownego leczenia (ocena kliniczna), był wyższy w grupie ryzedyronianu (48 pacjentów, czyli 41,7%) w porównaniu z kwasem zoledronowym (11 pacjentów, czyli 7,2%). Średni czas do zakończenia uczestnictwa w badaniu z powodu potrzeby ponownego leczenia z powodu choroby Pageta od momentu pierwotnego leczenia był dłuższy u pacjentów przyjmujących kwas zoledronowy (7,7 roku) niż u pacjentów przyjmujących ryzedyronian (5,1 roku).

Sześciu pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź terapeutyczną po 6 miesiącach leczenia kwasem zoledronowym i u których później rozwinęły się nawroty choroby w trakcie dalszego okresu obserwacji, otrzymało ponowne leczenie kwasem zoledronowym średnio po 6,5 roku od pierwszego leczenia. 5 spośród 6 pacjentów miało stężenie fosfatazy alkalicznej w osoczu w granicach normy po 6 miesiącach.

Histologię tkanki kostnej oceniono u 7 pacjentów z chorobą Pageta po 6 miesiącach leczenia kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały normalną jakość tkanki kostnej bez oznak zaburzeń remodelingu kości i bez oznak defektów mineralizacji. Te wyniki są zgodne z biochemicznym markerem normalizacji remodelingu tkanki kostnej.

Europejska Agencja Leków wycofała wymóg przedstawienia wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach pediatrycznych populacji w chorobie Pageta z zaangażowaniem kości, a także w osteoporozie u kobiet w okresie postmenopauzalnym z podwyższonym ryzykiem złamań, osteoporozie u mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamań oraz w zapobieganiu klinicznie wyrażonym złomaniom po złamaniu kości udowej u mężczyzn i kobiet.

Farmakokinetyka.

Po jednorazowych i wielokrotnych 5- i 15-minutowych infuzjach w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego u 64 pacjentów uzyskano poniższe dane farmakokinetyczne niezależne od dawki.

Rozkład.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia aktywnej substancji we krwi szybko wzrastały, osiągając szczyt na końcu infuzji, następnie szybko spadały do <10% szczytu po 4 godzinach i do <1% szczytu po 24 godzinach, po czym występował długi okres bardzo niskich stężeń, nie przekraczających 0,1% szczytowych poziomów.

Eliminacja.

Wprowadzony dożylnie kwas zoledronowy wydalany jest przez nerki w trzech etapach: szybkie dwufazowe wydalanie z krążenia ogólnego z okresami półwylu (t1/2) 0,24 (faza alfa) i t1/2 1,87 (faza beta) godziny, a następnie długą fazę eliminacji z końcowym okresem półwylu t1/2γ wynoszącym 146 godzin. Nie obserwowano akumulacji aktywnej substancji we krwi po wielokrotnych dawkach podawanych co 28 dni. W wczesnych fazach dystrybucji (alfa i beta) możliwe jest szybkie rozprowadzenie do kości i wydalanie przez nerki. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydalany w niezmienionej postaci przez nerki. W ciągu pierwszych 24 godzin 39 ± 16% podanej dawki wydala się z moczem, podczas gdy pozostała część głównie wiąże się z tkanką kostną. Takie wchłanianie przez tkankę kostną jest charakterystyczne dla wszystkich bisfosfonianów i uważa się, że wynika ze strukturalnej podobieństwa do pirofosforanu. Jak w przypadku innych bisfosfonianów, czas utrzymywania kwasu zoledronowego w tkance kostnej jest bardzo długi.

Następnie powoli zachodzi odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens wynosi 5,04 ± 2,5 l/h. Nie zależy on od dawki, płci, wieku, pochodzenia rasowego i masy ciała pacjenta. Wykazano, że wewnątrz- i międzypacjentowe wariacje klirensu osoczkowego kwasu zoledronowego wynoszą odpowiednio 36% i 34%. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do 30% zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego na końcu infuzji, ale nie wpływa na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu.

Interakcje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne.

Badania interakcji kwasu zoledronowego z innymi lekami nie były prowadzone. Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany w organizmie człowieka, a wykrywana substancja ma jedynie nieznaczną aktywność lub nie ma jej wcale jako bezpośrednio działający i/lub nieodwracalny inhibitor enzymów cytochromu P450, kwas zoledronowy raczej nie będzie zmniejszał metabolicznego klirensu substancji metabolizowanej poprzez system enzymów cytochromu P450. Kwas zoledronowy nie wykazuje wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza (wiązanie wynosi około 43–55%), a to wiązanie nie zależy od stężenia. W związku z tym prawdopodobieństwo interakcji wynikającej z wypierania leków silnie wiążących się z białkami jest niewielkie.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensiem kreatyniny, klirens nerkowy wynosił 75±33% klirensu kreatyniny, który wykazał średnią wartość 84 ± 29 ml/min (zakres od 22 do 143 ml/min) u 64 badanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie AUC(0-24h), około 30–40%, przy niewydolności nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek oraz brak akumulacji kwasu zoledronowego przy wielokrotnych podawaniach dawek niezależnie od funkcji nerek wskazują na to, że dostosowanie dawki przy niewydolności nerek lekkiego (Clcr = 50–80 ml/min) i umiarkowanego (do Clcr 35 ml/min) stopnia nie jest wymagane. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min), żadne zalecenia dawkowania dla tej populacji nie są możliwe.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie postmenopauzalnym i u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania, w tym u osób z niedawnym złamaniem szyjki kości udowej z niskiej energii urazu.
• Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami u kobiet w okresie postmenopauzalnym i u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania.
• Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, bifosfoniany i/lub substancje pomocnicze leku.
• Hipokalcemia.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek z klirem kreatyniny < 35 ml/min.
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leków z kwasem zoledronowym.

Kwas zoledronowy systematycznie nie ulega metabolizmowi i in vitro nie wpływa na enzymy cytochromu P450 człowieka. Wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (wiązanie wynosi około 43–55%), dlatego interakcje wynikające z wypierania leków o wysokim stopniu wiązania są mało prawdopodobne.

Kwas zoledronowy wydzielany jest z organizmu drogą nerkową. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku w połączeniu z lekami, które mogą znacząco wpływać na funkcję nerek (np. z aminoglikozydami lub diuretykami, które mogą powodować odwodnienie).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może wzrastać ekspozycja ogólnoustrojowa na leki podawane jednocześnie i wydzielane głównie z moczem.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne.

Częstość występowania objawów pojawiających się w ciągu pierwszych 3 dni po podaniu leku można zmniejszyć poprzez przyjmowanie paracetamolu lub ibuprofenu bezpośrednio po przeprowadzeniu infuzji.

Dla wskazań onkologicznych dostępne są inne leki zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną. Pacjentom stosującym lek nie należy jednocześnie podawać tych leków ani żadnych innych bisfosfonianów, ponieważ łączny wpływ tych substancji jest nieznany.

Ryzyko zaburzeń funkcji nerek.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 35 ml/min) ze względu na ryzyko niewydolności nerek u tej grupy pacjentów.

Podczas stosowania kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącą już niewydolnością nerek lub innymi czynnikami ryzyka, w tym wiekiem starszym, jednoczesnym przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, diuretyków lub odwodnieniem po podaniu kwasu zoledronowego. Zaburzenia funkcji nerek obserwowano u pacjentów nawet po jednorazowym podaniu. Niewydolność nerek wymagająca dializy lub prowadząca do skutku śmiertelnego rzadko występowała u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub z jednym z opisanych powyżej czynników ryzyka.

W celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek należy wziąć pod uwagę następujące środki ostrożności:

• przed każdym podaniem leku należy określić klirens kreatyniny z uwzględnieniem masy ciała, stosując wzór Cockcroft–Gaulta;
• przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu może być większe u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek;
• u pacjentów z grupy ryzyka należy monitorować stężenie kreatyniny w osoczu;
• lek należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków, które mogą wpływać na funkcję nerek;
• pacjenci, szczególnie osoby starsze i ci, którzy przyjmują diuretyki, powinni być odpowiednio nawodnieni przed podaniem leku;
• pojedyncza dawka leku nie powinna przekraczać 5 mg, a czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut.

Ryzyko hipokalcemii.

Istniejącą hipokalcemię należy leczyć odpowiednim przyjmowaniem wapnia i witaminy D przed rozpoczęciem stosowania leku.

Zwiększone remodelowanie tkanki kostnej jest charakterystyczne dla choroby Pageta z zaangażowaniem kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na remodelowanie tkanki kostnej może wystąpić przejściowa hipokalcemia, czasem z objawami klinicznymi, która zazwyczaj osiąga maksimum w ciągu pierwszych 10 dni po infuzji.

Podczas stosowania leku Zoltonar zaleca się jednoczesne odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D. Ponadto pacjentom z chorobą Pageta należy zapewnić odpowiednie dodatkowe przyjmowanie wapnia, odpowiadające co najmniej 500 mg wapnia elementarnego 2 razy dziennie przez 10 dni po podaniu infuzji.

Pacjentom należy poinformować o objawach hipokalcemii i zapewnić odpowiednie monitorowanie w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczenie stężenia wapnia w osoczu przed infuzją leku.

Rzadko pojawiały się doniesienia o nasilonym i czasem inwalidyzującym bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy.

Pacjenci z innymi zaburzeniami metabolizmu minerałów.

Inne zaburzenia metabolizmu minerałów, np. niedoczynność przytarczyc, zaburzenia wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym, również wymagają skutecznego leczenia. Lekarz powinien dokładnie monitorować tych pacjentów.

Ryzyko martwicy kości żuchwy.

W badaniach pozarejestrowych zgłaszano martwicę kości żuchwy u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w związku z osteoporozą.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć u pacjentów z niegojącymi się otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem stosowania leku u pacjentów z współistniejącymi czynnikami ryzyka zaleca się wcześniejsze przeprowadzenie badania stomatologicznego, odpowiedniego leczenia profilaktycznego stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Przy ocenie ryzyka rozwoju martwicy kości żuchwy u pacjenta należy wziąć pod uwagę:

• aktywność leku hamującego resorpcję tkanki kostnej (dla związków o wysokiej aktywności ryzyko jest wyższe), sposób podania (dla podania dożylnego ryzyko jest wyższe) oraz kumulacyjną dawkę terapii resorpcji tkanki kostnej;
• nowotwór, współistniejące choroby (takie jak: anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu;
• współistniejące leczenie: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi;
• niedotrzymanie higieny jamy ustnej; choroby przyzębia; źle dopasowane protezy zębowe; choroby zębów w wywiadzie; inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcja zębów.

Podczas stosowania leku Zoltonar wszystkim pacjentom zaleca się utrzymywanie odpowiedniej higieny jamy ustnej i zębów, regularne kontrole stomatologiczne oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojenie się owrzodzeń lub wydzielanie. Podczas leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy przeprowadzać z ostrożnością, unikając bezpośredniego sąsiedztwa miejsca podania kwasu zoledronowego.

Plan leczenia dla pacjentów, u których wystąpi martwica kości żuchwy, powinien być opracowywany we współpracy lekarza z lekarzem stomatologiem lub stomatologiem-chirurgiem mającym doświadczenie w leczeniu pacjentów z martwicą kości żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Martwica zewnętrznego kanału słuchowego.

Podczas stosowania bisfosfonianów, głównie w trakcie długotrwałej terapii, zgłaszano martwicę zewnętrznego kanału słuchowego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują przyjmowanie steroidów i chemioterapię i/lub czynniki lokalne, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość martwicy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Ryzyko nietypowych złamani nóg.

Podczas stosowania bisfosfonianów zgłaszano nietypowe podtrochiterowe i dystalne złamania kości udowej, głównie u pacjentów poddawanych długotrwałą terapię z powodu osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub ukośne o krótkiej linii złamania mogą występować w dowolnym miejscu całej długości kości udowej, od obszaru poniżej małego trochantera do obszaru powyżej grzbietu nadwątrodkowego. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub w ogóle bez niego, a u niektórych pacjentów ból w okolicy uda lub pachwinowy, często towarzyszący objawom rentgenologicznym złamania stresowego, pojawia się tygodniami lub miesiącami przed rozpoznaniem pełnego złamania kości udowej. Złamania często są obustronne; dlatego u pacjentów stosujących lek Zoltonar i u których potwierdzono dystalne złamanie kości udowej należy również przebadać drugie udo. Obserwowano opóźnione gojenie się tych złamań. Decyzję o przerwaniu stosowania leku u pacjentów z podejrzeniem nietypowego złamania kości udowej należy rozważyć po dokładnym zbadaniu pacjenta i indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania leku Zoltonar pacjenci powinni zgłaszać wszelki ból w okolicy uda, stawu biodrowo-udowego lub pachwinowy, a wszyscy pacjenci z takimi objawami powinni zostać przebadani pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Ryzyko reakcji faz ostrej.

Zgłaszano reakcje fazy ostrej lub objawy po dawce, w tym gorączkę, mięśnioból, objawy grypopodobne, ból stawów i ból głowy, z których większość pojawiała się w ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego. Czasem reakcje fazy ostrej mogą być poważne lub trwałe. Częstość występowania objawów po dawce można zmniejszyć poprzez stosowanie paracetamolu lub ibuprofenu wkrótce po podaniu kwasu zoledronowego. Wskazane jest również odroczenie leczenia, jeśli pacjent jest klinicznie niestabilny z powodu ostrego stanu medycznego i możliwych poważnych reakcji fazy ostrej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ostrzeżenia związane z substancjami pomocniczymi.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę (100 ml), co oznacza, że jest praktycznie bez sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Lek Zoltonar jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego w leczeniu kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą, w tym wady rozwojowe. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy wydzielany jest z mlekiem matki. Lek Zoltonar jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym.

Lek Zoltonar nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Wpływ na płodność.

Potencjalny niepożądany wpływ kwasu zoledronowego na płodność badano u szczurów pokoleń rodzicielskich i F1. W wyniku zaobserwowano nadmierny efekt farmakologiczny, który uznaje się za związany z hamowaniem mobilizacji wapnia z kości, co spowodowało rozwój hipokalcemii okołoporodowej, efekt charakterystyczny dla klasy bisfosfonianów, dystocję oraz przedwczesne zakończenie badania. W związku z tym wyniki nie pozwalają na jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu kwasu zoledronowego na płodność u człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do stosowania dożylnego.

Wprowadzanie roztworu należy przeprowadzać przy odpowiednim nawodnieniu pacjenta. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) oraz pacjentów otrzymujących leki moczopędne.

W związku ze stosowaniem leku zaleca się odpowiednie przyjmowanie wapnia i witaminy D.

Dawkowanie.

Osteoporoza.

Zalecana dawka leku to 1 dożylne wlewanie 5 mg rocznie: leczenie osteoporozy pomenopauzalnej, osteoporozy u mężczyzn, leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami.

Optymalna długość trwania leczenia osteoporozy bisfosfonanami nie została ustalona. Potrzebę kontynuacji leczenia należy okresowo przeglądać, oceniając indywidualnie korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem leku dla każdego pacjenta, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania.

Pacjentom z niedawnym niskotraumatycznym złamaniem kości udowej zaleca się stosowanie leku po upływie 2 lub więcej tygodni od operacji złamania kości udowej.

Pacjentom z niedawnym niskotraumatycznym złamaniem kości udowej przed pierwszym zastosowaniem leku zaleca się podanie witaminy D w dawce uderzeniowej od 50000 do 125000 MI doustnie lub dożołądczo.

Choroba Pageta.

Zalecana dawka leku to 1 dożylne wlewanie 5 mg.

Lek może przepisywać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu choroby Pageta z zaangażowaniem kości.

Dodatkowo pacjenci z chorobą Pageta wymagają suplementacji wapnia, co najmniej 500 mg pierwiastkowego wapnia dwa razy dziennie przez co najmniej 10 dni po podaniu roztworu.

Powtórne leczenie choroby Pageta.

Po włączeniu leczenia choroby Pageta kwasem zoledronowym u pacjentów odpowiadających na leczenie obserwuje się długotrwały okres remisji. Powtórne leczenie obejmuje dodatkowe dożylne wlewanie 5 mg leku pacjentom, u których wystąpił nawrót, z odstępem co najmniej 1 roku od rozpoczęcia leczenia. Dane dotyczące powtórnego leczenia choroby Pageta są ograniczone.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością nerek z klirem kreatyniny < 35 ml/min nie jest zalecane.

Korekta dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek z klirem kreatyniny > 35 ml/min nie jest wymagana.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Korekta dawkowania u tych pacjentów nie jest wymagana.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej).

Korekta dawkowania u tych pacjentów nie jest wymagana, ponieważ dostępność biologiczna, rozkład i eliminacja kwasu zoledronowego u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych pacjentów były podobne.

Sposób stosowania.

Lek należy podawać powoli za pomocą oddzielnego zestawu do wlewania z odpowietrzeniem i przy zachowaniu stałej szybkości podania.

Czas podania wlewu powinien trwać nie krócej niż 15 minut.

Nie wykorzystany pozostały roztwór lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosować można wyłącznie przezroczysty roztwór, bez widocznych cząstek i bez zmiany barwy.

Jeśli roztwór był chłodzony, należy pozwolić mu osiągnąć temperaturę pokojową przed zastosowaniem. Podczas przygotowywania roztworu do wlewu dożylnego należy przestrzegać zasad aseptyki.

Lek należy stosować tylko jednorazowo.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. W przeciwnym przypadku odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Zaleca się przechowywanie roztworu nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 ºC.

Dzieci.

Leku nie należy stosować dzieciom i osobom w wieku poniżej 18 lat.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania jest ograniczone. Stan pacjentów, którzy otrzymali dawki przekraczające zalecaną, wymaga starannego monitorowania.

W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, stan ten można skorygować dodatkowym podaniem wapnia doustnie i/lub dożylne wlewanie glukonianu wapnia.

Efekty uboczne.

Ogólny odsetek pacjentów, u których zaobserwowano efekty uboczne, wynosił odpowiednio 44,7 %, 16,7 % i 10,2 % po pierwszym, drugim i trzecim podaniu kwasu zoledronowego.

Częstość występowania poszczególnych efektów ubocznych po pierwszym podaniu: gorączka – 17,1 %, mielgia – 7,8 %, objawy grypopodobne – 6,7 %, artrealgia – 4,8 % i ból głowy – 5,1 %. Częstość tych reakcji znacznie zmniejszała się przy kolejnych rocznych dawkach kwasu zoledronowego.

Większość tych reakcji występowała w ciągu pierwszych 3 dni po podaniu, miały one charakter łagodny lub umiarkowany i ustępowały w ciągu 3 dni. W trakcie małego badania, w którym zapobiegano efektom ubocznym zgodnie z opisem poniżej, odsetek pacjentów, u których wystąpiły efekty uboczne, był niższy (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % odpowiednio po pierwszym, drugim i trzecim podaniu).

Poniższe efekty uboczne zostały uporządkowane według klas układów narządów według MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania.

Zakażenia i inwazje:

nieczęsto – grypa, nieżyt nosa i gardła.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego:

nieczęsto – anemia.

Zaburzenia układu odpornościowego:

nieznane** – reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki skurczu oskrzeli, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego oraz bardzo rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych/szoku.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania:

często – hipokalcemia*; nieczęsto – spadek apetytu; rzadko – hipofosfatemie.

Zaburzenia psychiczne:

nieczęsto – bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego:

często – ból głowy, zawroty głowy; nieczęsto – letargia, parestezje, senność, drżenie, omdlenia (syncope), zaburzenia smaku.

Zaburzenia oka:

często – przekrwienie oczu; nieczęsto – zapalenie spojówek, ból oczu; rzadko – zapalenie tuniczki naczyniowej, zapalenie twardówki, zapalenie tęczówki; nieznane** – zapalenie twardówki i zapalenie oka.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi:

nieczęsto – zawroty głowy.

Zaburzenia serca:

często – migotanie przedsionków; nieczęsto – przyspieszone bicie serca.

Zaburzenia naczyniowe:

nieczęsto – nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry; nieznane** – hipotensja (u niektórych pacjentów na tle czynników ryzyka).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej:

nieczęsto – kaszel, duszność.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

często – nudności, wymioty, biegunka; nieczęsto – dyspepsja, ból nadbrzusza, ból brzucha, choroba refluksowa przełyku, zaparcia, suchość w ustach, zapalenie przełyku, ból zęba, zapalenie żołądka#.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych:

nieczęsto – wysypka, nadmierne pocenie się, świąd, zaczerwienienie.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – mielgia, artrealgia, ból kości, ból pleców, ból kończyn; nieczęsto – ból szyi, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni; rzadko – nietypowe złamania podudzia i trzonu kości udowej† (niepożądane działanie z grupy bisfosfonianów); bardzo rzadko – martwica kości zewnętrznego kanału słuchowego (niepożądane reakcje charakterystyczne dla bisfosfonianów); nieznane** – martwica żuchwy.

Zaburzenia układu moczowego:

nieczęsto – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, polakiuria, białkomocz; nieznane** – zaburzenia funkcji nerek.

Rzadkie przypadki niewydolności nerek wymagające hemodializy oraz rzadkie przypadki śmiertelne obserwowano u pacjentów z istniejącą dysfunkcją nerek lub innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wiek, jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, jednoczesna terapia moczopędna lub odwodnienie w okresie poinfuzyjnym.

Badania laboratoryjne:

często – podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego; nieczęsto – obniżenie stężenia wapnia we krwi.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

bardzo często – gorączka; często – objawy grypopodobne, dreszcze, zmęczenie, osłabienie, ból, niedobór samopoczucia, reakcja w miejscu podania;

nieczęsto – obrzęk obwodowy, pragnienie, reakcja faz ostrej, ból klatki piersiowej niepochodzący z serca; nieznane** – wtórne odwodnienie organizmu związane z takimi objawami jak gorączka, wymioty i biegunka pojawiające się po podaniu.

Obserwowane u pacjentów jednoczesnie przyjmujących glikokortykosteroidy.

* Występuje wyłącznie przy chorobie Pageta.

** Na podstawie doniesień z okresu postmarketingowego. Częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych.

† Wykryte w okresie postmarketingowym.

Migotanie przedsionków.

W badaniu HORIZON – podstawowym badaniu klinicznym złamań (Pivotal Fracture Trial [PFT]) ogólna częstość takiej niepożądanej reakcji jak migotanie przedsionków wynosiła 2,5 % (96 z 3862 pacjentów) w grupie kwasu zoledronowego w porównaniu do 1,9 % (75 z 3852 pacjentów) w grupie placebo. Częstość takiej poważnej niepożądanej reakcji jak migotanie przedsionków wynosiła 1,3 % (51 z 3862) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu do 0,6 % (22 z 3852) u pacjentów otrzymujących placebo. Mechanizm zwiększania częstości migotania przedsionków jest nieznany. W badaniach osteoporozy (PFT, HORIZON – badanie kliniczne powtórnego złamania [RFT]) ogólna częstość migotania przedsionków była porównywalna w grupie kwasu zoledronowego (2,6 %) i grupie placebo (2,1 %). Ogólna częstość takiej poważnej niepożądanej reakcji jak migotanie przedsionków wynosiła 1,3 % u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu do 0,8 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Skutki klasy leków.

Zaburzenia funkcji nerek.

Podczas podawania kwasu zoledronowego obserwowano efekty uboczne objawiające się pogorszeniem funkcji nerek (w tym podwyższeniem stężenia kreatyniny we krwi) i rzadko – ostrą niewydolność nerek. Zaburzenia funkcji nerek obserwowano podczas leczenia kwasem zoledronowym, szczególnie u pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie lub dodatkowymi czynnikami ryzyka (takimi jak wiek, jednoczesna chemioterapia, jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, jednoczesna terapia moczopędna, ciężkie odwodnienie); większość takich pacjentów otrzymywała kwas zoledronowy w dawce 4 mg co 3–4 tygodnie, ale w niektórych przypadkach zaburzenia funkcji nerek obserwowano po jednorazowym podaniu.

Na podstawie badań klinicznych osteoporozy zmiany klirensu kreatyniny (mierzonego corocznie przed podaniem dawki kwasu zoledronowego), częstość niewydolności nerek i zaburzeń funkcji nerek były porównywalne przez trzy lata dla grupy stosującej kwas zoledronowy i grupy stosującej placebo. Obserwowano tymczasowe podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi w ciągu 10 dni u 1,8 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu do 0,8 % pacjentów otrzymujących placebo.

Hipokalcemia.

Na podstawie badań klinicznych osteoporozy u około 0,2 % pacjentów po zastosowaniu kwasu zoledronowego zaobserwowano znaczne obniżenie stężenia wapnia we krwi (poniżej 1,87 mmol/l). Nie zaobserwowano przypadków hipokalcemii objawowej. W trakcie badań choroby Pageta przypadki objawowej hipokalcemii zaobserwowano u około 1 % pacjentów; u wszystkich pacjentów objawy ustąpiły.

Przypadki tymczasowego bezobjawowego obniżenia stężenia wapnia poniżej zakresu normy (poniżej 2,10 mmol/l) zaobserwowano u 2,3 % pacjentów otrzymujących leczenie kwasem zoledronowym w dużym badaniu klinicznym, w porównaniu do 21 % pacjentów otrzymujących leczenie kwasem zoledronowym w badaniach choroby Pageta. Częstość przypadków hipokalcemii była znacznie niższa po kolejnych dawkach.

W trakcie dużego badania klinicznego osteoporozy po menopauzie w celu zapobiegania złomaniom klinicznym po uczestnictwie w badaniu złamań kości udowej i badaniach choroby Pageta wszyscy pacjenci otrzymywali odpowiednie suplementy witaminy D i wapnia. W badaniu zapobiegania złomaniom klinicznym po niedawnym złamaniu kości udowej stężenia witaminy D zazwyczaj nie były mierzone, ale większość pacjentów otrzymała dawkę uderzeniową witaminy D przed zastosowaniem kwasu zoledronowego.

Reakcje miejscowe.

W trakcie dużego badania klinicznego zgłaszano reakcje miejscowe w miejscu infuzji (0,7 %): zaczerwienienie, obrzęk i/lub ból po podaniu kwasu zoledronowego.

Martwica żuchwy.

Przypadki rozwoju martwicy żuchwy obserwowano głównie u pacjentów z nowotworami, którzy przyjmowali leki hamujące resorpcję kości, w tym kwas zoledronowy. W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7 736 pacjentów zaobserwowano tylko jeden przypadek martwicy żuchwy u pacjenta otrzymującego kwas zoledronowy i jeden przypadek u pacjenta przyjmującego placebo. Doniesienia o przypadkach martwicy żuchwy napływały w okresie postmarketingowym stosowania kwasu zoledronowego.

Reakcje faz ostrej.

Ogólny odsetek pacjentów, którzy zgłosili reakcje faz ostrej lub objawy po dawce (w tym poważne reakcje) po podaniu kwasu zoledronowego, jest następujący (częstości uzyskane w wyniku badania leczenia osteoporozy po menopauzie): gorączka (18,1 %), mielgia (9,4 %), objawy grypopodobne (7,8 %), artrealgia (6,8 %) i ból głowy (6,5 %), z których większość wystąpiła w ciągu pierwszych 3 dni po podaniu kwasu zoledronowego. Większość tych objawów miała charakter łagodny lub umiarkowany i ustępowała w ciągu 3 dni. Częstość tych objawów zmniejszała się przy kolejnych rocznych dawkach kwasu zoledronowego. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły efekty uboczne, był niższy w mniejszym badaniu (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % odpowiednio po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji), w którym stosowano profilaktykę przeciw efektom ubocznym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po otwarciu fiolki lek należy przechowywać w temperaturze 2–8 °C i użyć w ciągu 24 godzin.

Niezgodność.

Roztworu nie wolno mieszać z roztworami zawierającymi wapń.

Roztworu nie należy mieszać ani podawać dożylnie z innymi lekami.

Opakowanie.

100 ml roztworu w fiolce, 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Mefar Ilac San. A.S., Turcja / Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. Nr 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turcja / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No. 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraina / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.