Золтеро

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛТЕРО (Zoltero)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат золедроновой кислоты моногидрат, эквивалентный золедроновой кислоте 4 мг;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг золедроновой кислоты безводной;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, почти бесцветный раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию активности остеокластов, до сих пор не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами.

In vivo — подавление остеокластной резорбции костей, влияющее на микроокружение костного мозга, делая его менее благоприятным для роста опухолевых клеток, обеспечивая антиангиогенное и противоболевое действие.

In vitro — подавление пролиферации остеобластов, прямое цитостатическое и проапоптозное действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, противоадгезивное/противоинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные фармакокинетики при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация препарата в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, с последующим быстрым снижением до <10 % от пикового значения через 4 часа и <1 % от пикового значения через 24 часа, после чего наступает длительный период низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до следующей инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введённая внутривенно, выводится почками в 3 фазы: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. При повторных введениях каждые 28 дней накопления препарата в плазме крови не отмечается. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16 % введённой дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. In vitro данные показывают, что золедроновая кислота не ингибирует фермент CYP450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, что позволяет предполагать, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33 % от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные фармакокинетики у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая связь золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция — от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса, пол пациента и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системное воздействие золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любой из вспомогательных субстанций, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность или период грудного вскармливания. Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе исследований золедроновую кислоту часто применяли одновременно с другими лекарственными средствами: противоопухолевыми препаратами, антибиотиками, анальгетиками. Клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота практически не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку возможно аддитивное действие, которое может привести к развитию гипокальциемии. Следует соблюдать осторожность при назначении Золтеро и других потенциально нефротоксичных препаратов. Также необходимо учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом повышается риск развития почечной недостаточности.

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (снижающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введением лекарственного средства Золтеро следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, необходимо тщательно проверить после начала терапии Золтеро. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия.

Необработанные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию Золтеро, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациенты, получающие терапию Золтеро, также не должны одновременно применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При решении вопроса о применении лекарственного средства Золтеро у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние пациента и сделать вывод о том, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Имеются сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существовавшие нарушения функции почек, многократные курсы применения лекарственного средства Золтеро или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя при введении лекарственного средства Золтеро в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск снижается, нарушения функции почек возможны. Случаи ухудшения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендуемых дозах для профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, хотя это происходит достаточно редко.

Перед приемом каждой дозы Золтеро у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы лекарственного средства Золтеро (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдаются нарушения функции почек во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от начальной величины. При возобновлении терапии лекарственное средство Золтеро применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, включая лекарственное средство Золтеро, на функцию почек, а также в связи с отсутствием развернутых данных клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки >400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и наличием лишь ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) применение лекарственного средства Золтеро пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

О сообщениях об остеонекрозе челюсти преимущественно сообщалось у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших схемы лечения, включавшие бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие нижеуказанные факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• активность бисфосфонатов (больший риск для более активных компонентов), способ введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза;
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение;
• стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтальные заболевания, инвазивные стоматологические процедуры и неподходящий зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами необходимо проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти или нет. Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве лечащим врачом и врачом-стоматологом или стоматологом-хирургом, имеющими опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Поступали спорадические сообщения о развитии остеонекроза других костей, включая бедренную кость и кости таза, у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших терапию бисфосфонатами.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и Золтеро. Время до появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные субвертебральные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают вследствие минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциируемую с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, онемение и тетанию), вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни. Следует проявлять осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с лекарственными средствами, которые могут вызывать гипокальциемию, поскольку они могут оказывать синергический эффект, приводящий к тяжелой гипокальциемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Перед началом терапии необходимо проверить уровень кальция в сыворотке крови и провести его коррекцию при необходимости. Лечение таких пациентов должно быть адекватно дополнено препаратами кальция и витамином D.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу 5 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродуктивной функции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Фертильность

Золедроновую кислоту оценивали у крыс на предмет возможного неблагоприятного влияния на фертильность. Результаты исследований не позволили определить влияние золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако с учетом побочных реакций (головокружение, сонливость) следует воздержаться во время приема препарата от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Золтеро вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Золтеро, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Золтеро для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Концентрат Золтеро нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пожилые пациенты

Рекомендуемая доза Золтеро составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения о назначении препарата пациентам с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пожилые пациенты

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта–Голта на основе уровня креатинина в сыворотке крови. Золтеро не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования применения золедроновой кислоты у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

*Дозы рассчитаны исходя из предполагаемого значения AUC=0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы лекарственного средства Золтеро; при нарушении функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось следующим образом:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл или 88 мкмоль/л.

В ходе клинических исследований терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному значению в пределах 10 % от исходной величины. Лечение Золтеро следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания терапии.

Инструкции по приготовлению доз Золтеро

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золтеро, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Золтеро.

Инструкция по приготовлению сниженных доз Золтеро

Набрать соответствующий объём концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением и после введения лекарственного средства Золтеро необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей не установлена.

Передозировка.

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось о случаях ошибочного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациентам, которым была введена доза препарата, превышающая рекомендованную, следует обеспечить постоянный медицинский контроль, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т.ч. концентрации кальция, фосфатов и магния). При развитии гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение — симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения препарата Золтеро обычно сообщалось о фазовых острых реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

Наиболее важными выявленными побочными реакциями Золтеро при применении были: нарушение функции почек, некроз челюсти, фазовые острые реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении лекарственного средства Золтеро в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Золтеро, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была собрана в ходе исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость; очень редко – эпилептические припадки, онемение и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии).

Со стороны психики: нечасто – тревожность, нарушения сна; редко – спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит; нечасто – помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; редко – увеит; очень редко – эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, анорексия; нечасто – диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, кашель, бронхоконстрикция; редко – интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани: часто – боль в костях, миалгия, артралгия, общая боль; нечасто – мышечные судороги, остеонекроз челюсти; очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко – брадикардия; очень редко – сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто – нарушение функции почек; нечасто – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко – приобретенный синдром Фанкони; неизвестно – тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы); нечасто – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница; редко – артриты и отеки суставов как симптомы фазовой острой реакции.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто – гипофосфатемия; часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; нечасто – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось о нарушении функции почек. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях нарушения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг. У пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, считавшихся связанными с применением золедроновой кислоты, была следующей: множественная миелома – 3,2 %, рак простаты – 3,1 %, рак молочной железы – 4,3 %, рак легкого и другие солидные опухоли – 3,2 %.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. У многих из этих пациентов наблюдались признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как, например, удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекции, существующие заболевания полости рта).

Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В исследовании, в котором оценивали эффективность и безопасность золедроновой кислоты для пациенток с постменопаузным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе применения золедроновой кислоты в дозе 5 мг и 1,9 % – в группе плацебо. Причина увеличения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Фазовые острые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с отеком суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии золедроновой кислоты. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного применения редко сообщалось о таких реакциях: острые субтроткантовые и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении лекарственного средства Золтеро по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические припадки, онемение и тетанию.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2–8 ºС.

После асептического разведения необходимо использовать готовый к применению препарат немедленно.

Несовместимость.

Концентрат препарата Золтеро подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Золтеро нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка. По 5 мл концентрата в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana,
Pin-509301, India.