Zoltero

INSTRUKCJA LEKU DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU ZOLTERO (Zoltero)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

5 ml stężenia zawiera kwas zoledronowy monohydrat odpowiadający 4 mg kwasu zoledronowego;

1 ml stężenia zawiera 0,8 mg bezwodnego kwasu zoledronowego;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężenie do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, prawie bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonanów działających specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najskuteczniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej pochodzenia osteoklastycznego.

Selektywne działanie bisfosfonanów na kość opiera się na ich wysokiej powinności do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednakże molekularny mechanizm prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie został dotychczas wyjaśniony. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania osteoklastycznej resorpcji kostnej, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki szpiczaka mnogiego oraz raka piersi człowieka, dzięki hamowaniu proliferacji komórek i indukcji apoptozy. Wskazuje to na możliwość posiadania przez kwas zoledronowy właściwości przeciwprzerzutowych.

In vivo – hamowanie osteoklastycznej resorpcji kości, wpływ na mikrośrodowisko szpiku kostnego, czyniąc je mniej sprzyjającym wzrostowi komórek nowotworowych, tworzenie działania antyangiogennego oraz przeciwbólowego.

In vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytotostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergiczny efekt cytotostatyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne/przeciwinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne w przypadku przerzutów do kości uzyskano po pojedynczej oraz powtarzanych 5- i 15-minutowych infuzjach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego podanych 64 pacjentom. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenie leku we krwi szybko wzrasta, osiągając szczyt na końcu infuzji, po czym szybko spada do <10 % wartości szczytowej po 4 godzinach i <1 % wartości szczytowej po 24 godzinach, a następnie następuje długotrwały okres niskich stężeń, nieprzekraczających 0,1 % wartości szczytowej, aż do następnej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie wydalany jest przez nerki w 3 fazach: szybkie dwufazowe wydalanie leku z krążenia ogólnoustrojowego z okresem półtrwania t½α = 0,24 godziny i t½β = 1,87 godziny oraz długotrwała faza z końcowym okresem półwylugowania t½γ = 146 godzin. Nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu krwi przy powtarzanych podawaniach co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydalany jest przez nerki w niezmienionej postaci. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykryto 39±16 % podanej dawki. Reszta leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli następuje odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnoustrojowego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04±2,5 l/h i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, pochodzenia rasowego i masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30 % na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu we krwi (AUC).

Wariancja parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego u różnych pacjentów była wysoka, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonanów.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że z kałem wydala się mniej niż 3 % podanej dawki, co pozwala przypuszczać, że stan funkcji wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z klirensiem kreatyniny; klirens nerkowy wynosi 75±33 % klirensu kreatyniny, który osiągnął średnio 84±29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania. Analiza wykazała, że u pacjentów z klirensiem kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosi odpowiednio 37 % i 72 %. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niską powinność kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie, frakcja niezwiązana wynosi od 60 % przy stężeniu 2 ng/ml do 77 % przy stężeniu 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Osobliwe populacje

Dzieci

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu równoważnych dawek (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć pacjenta oraz klirens kreatyniny nie wpływają na ekspozycję ogólnoustrojową na kwas zoledronowy.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Zapobieganie objawom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej (przetwory patologiczne, ucisk na rdzeń kręgowy, powikłania po zabiegach chirurgicznych i radioterapii lub hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.
• Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku.

Ciąża lub okres karmienia piersią. Wiek dziecięcy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas badań klinicznych kwas zoledronowy był często stosowany równolegle z innymi lekami: lekami przeciwnowotworowymi, antybiotykami, lekami przeciwbólowymi. Nie zaobserwowano żadnych interakcji klinicznie istotnych.

Według danych uzyskanych w badaniach in vitro, kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Jednakże nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych interakcji lekowych.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, wskutek czego poziom wapnia w surowicy krwi może pozostawać obniżony dłużej niż to konieczne. Zaleca się również zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i moczopędnych pętlowych, ponieważ może to prowadzić do rozwoju hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu Zoltero oraz innych potencjalnie nefrotoksycznych leków. Należy również uwzględnić możliwość rozwoju hipomagnezemii podczas leczenia.

U pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym jednoczesne wewnętrzne podawanie bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem zwiększa ryzyko niewydolności nerek.

Donoszono o osteonekrozie żuchwy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie kwasem zoledronowym i lekami antyangiogennymi (zmniejszającymi ukrwienie guza).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Ogólne

Przed podaniem leku Zoltero należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Należy unikać hiperhydratacji u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca.

Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenia wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu terapii Zoltero. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczne krótkoterminowe leczenie korygujące.

Pacjenci nieleczony z hiperkalcemią mają zazwyczaj pewne zaburzenia czynności nerek, dlatego wymagana jest staranna kontrola wskaźników czynności nerek.

Pacjenci otrzymujący terapię Zoltero nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających kwas zoledronowy.

Pacjenci otrzymujący terapię Zoltero nie powinni również jednocześnie stosować żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku rozważania stosowania leku Zoltero u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym na tle zaburzeń czynności nerek należy ocenić stan pacjenta i wydać opinię, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanym z chorobą kręgosłupa należy wziąć pod uwagę, że efekt działania leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach.

Zgłaszano zaburzenia czynności nerek związane ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują odwodnienie, wcześniejsze zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle stosowania leku Zoltero lub innych bisfosfonianów, stosowanie środków nefrotoksycznych lub przeprowadzanie infuzji w czasie krótszym niż zalecany. Choć ryzyko to zmniejsza się przy podawaniu leku Zoltero w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, zaburzenia czynności nerek są możliwe. Obserwowano przypadki pogorszenia czynności nerek, postępujące do niewydolności nerek i konieczności dializy u pacjentów po podaniu pierwszej dawki lub pojedynczej dawki kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano również u niektórych pacjentów przyjmujących lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanym z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko.

Przed podaniem każdej dawki Zoltero należy ocenić stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie menopauzy leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złamaniom kości, zaleca się niższe dawki leku Zoltero w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz tabela w sekcji „Sposób i dawka stosowania”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią zaburzenia czynności nerek, leczenie można wznowić dopiero po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% od wartości początkowej. Po wznowieniu terapii lek Zoltero stosuje się w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem.

Z uwagi na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym leku Zoltero, na czynność nerek oraz brak rozwiniętych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (kreatynina surowicy >400 µmol/l lub >4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem oraz kreatynina surowicy >265 µmol/l lub >3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości i u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie menopauzy leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złamaniom kości odpowiednio) oraz brak wystarczających danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), stosowanie leku Zoltero u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak ustalonych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne.

Nekroza żuchwy

Nekrozę żuchwy zgłaszano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali terapie zawierające bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość zarejestrowanych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wielu pacjentów miało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielitę.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć, jeśli pacjent ma niezagojone, otwarte zmiany miękkich tkanek w jamie ustnej, z wyjątkiem stanów nagłych medycznych. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego z odpowiednim zapobiegawczym leczeniem stomatologicznym oraz indywidualną oceną korzyści i ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę poniższe czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy:

• aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko dla bardziej aktywnych substancji), sposób podania (wyższe ryzyko dla podania dożylnego) oraz dawka kumulacyjna;
• nowotwór, choroby współistniejące (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu;
• choroby stomatologiczne w wywiadzie, niewystarczająca higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie jamy ustnej z odpowiednią zapobiegawczą stomatologią.

Podczas terapii pacjentom tym należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Zabiegi stomatologiczne mogą pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się nekroza żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, aby stwierdzić, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju nekrozy żuchwy. Schemat leczenia dla pacjentów, u których rozwinęła się nekroza żuchwy, powinien być opracowany we współpracy lekarza leczącego oraz stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowana była przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Możliwe czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapię oraz/lub czynniki ryzyka lokalne, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Zgłaszano sporadyczne przypadki nekrozy innych kości, w tym kości udowej i kości miedniczych, u dorosłych pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali terapię bisfosfonianami.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Podczas badań pozarejestrowych zgłaszano silny, czasem inwalidzujący ból kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Jednak takie doniesienia były pojedyncze. Do tej kategorii leków należy również Zoltero. Czas wystąpienia objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów po odstawieniu leku nasilenie objawów zmniejszało się. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po wznowieniu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamania kości udowej

Atypowe złamania podwątrozowe i dystalne kości udowej odnotowano podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego kłyka do nieco powyżej kolan. Złamania te pojawiają się w wyniku minimalnego urazu lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub pachwinie, często towarzyszący objawom radiologicznym złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed wystąpieniem pełnego złamania kości udowej. Złamania są często obustronne, dlatego drugą kość udową należy przebadać u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami, którzy doznali złamania kości udowej. Zgłaszano również długotrwałe gojenie takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć możliwość przerwania terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni informować lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie, a każdy pacjent z takimi objawami powinien zostać przebadany pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

Zgłaszano hipokalcemię u pacjentów stosujących kwas zoledronowy. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca i reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, omdlenia i tetanii), wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkich hipokalcemii wymagających hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwasu zoledronowego z lekami, które mogą powodować hipokalcemię, ponieważ mogą one wykazywać działanie synergiczne prowadzące do ciężkiej hipokalcemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić stężenie wapnia w surowicy i skorygować je w razie potrzeby. Leczenie takich pacjentów powinno być odpowiednio uzupełnione preparatami wapnia i witaminą D.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną dawkę 5 ml, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania funkcji rozrodczych u zwierząt wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka matki.

Plodność

Kwas zoledronowy oceniano u szczurów pod kątem możliwego niekorzystnego wpływu na płodność. Wyniki badań nie pozwoliły na ustalenie wpływu kwasu zoledronowego na płodność u człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak unikać prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami podczas stosowania leku ze względu na działania niepożądane (zawroty głowy, senność).

Sposób stosowania i dawki

Zoltero podaje się wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w podawaniu doustnej bisfosfonianów.

Przed podaniem 5 ml koncentratu Zoltero zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy go rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Gotowy roztwór do infuzji Zoltero podaje się w formie jednorazowej dożylnej infuzji przez co najmniej 15 minut.

Koncentratu Zoltero nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z laktałem, należy go podawać w formie jednorazowej infuzji dożylnej, stosując oddzielny system infuzyjny.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka Zoltero wynosi 4 mg w formie infuzji co 3–4 tygodnie.

Pacjenci powinni również otrzymywać doustnie codziennie 500 mg wapnia oraz 400 MI witaminy D na dobę.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej, należy wziąć pod uwagę, że efekt terapeutyczny pojawia się po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym

W przypadku stosowania leku z powodu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy krwi skorygowane o albuminę ≥ 12 mg/dl lub 3 mmol/l) zalecana jest jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek może być rozważane po dokładnej ocenie ryzyka i oczekiwanej korzyści z leczenia. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i stężeniem kreatyniny w surowicy krwi < 400 µmol/l lub < 4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z szylakiem wielopochodzeniowym lub przerzutami do kości spowodowanymi guzem litym należy określić stężenie kreatyniny w surowicy krwi oraz klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcroft-Gaulta na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zoltero nie jest zalecane pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl.

Pacjentom z przerzutami do kości i łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

*Dawki obliczono przy założonej wartości AUC = 0,66 mg•h/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki do poziomu, przy którym osiągane jest takie samo AUC, jak u pacjentów z klirens kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii stężenie kreatyniny w surowicy krwi należy oznaczać przed podaniem każdej dawki leku Zoltero. W przypadku zaburzeń funkcji nerek leczenie należy przerwać. W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek definiowano następująco:

• u pacjentów z normalnym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l) – wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;
• u pacjentów z podwyższonym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l) – wzrost o 1 mg/dl lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych terapię kwasem zoledronowym wznowiono po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości wyjściowej. Terapię Zoltero należy wznowić w tej samej dawce, w jakiej była prowadzona przed przerwaniem leczenia.

Instrukcje przygotowania dawek Zoltero

Do wstrzykiwania dożylnego.

5 ml stężonego roztworu Zoltero, zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji dożylnej.

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zaleca się zmniejszone dawki leku Zoltero.

Instrukcja przygotowania zmniejszonych dawek Zoltero

Należy odmierzyć odpowiednią objętość stężonego roztworu, jak wskazano poniżej:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Przed i po podaniu leku Zoltero należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kwasu zoledronowego u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne w zakresie leczenia ostrego przedawkowania kwasem zoledronowym jest ograniczone. Opisano przypadki przypadkowego podania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg. Pacjentów, u których podano dawkę przekraczającą zalecaną, należy trzymać pod stałą opieką medyczną, ponieważ może dojść do zaburzeń funkcji nerek (w tym niewydolności nerek) oraz zmiany składu elektrolitowego surowicy (w tym stężenia wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przetaczanie glukonianu wapnia zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Leczenie jest objawowe.

Reakcje niepożądane

W ciągu trzech dni po podaniu leku Zoltero zgłaszano zwykle reakcje fazowe ostre, których objawy obejmowały ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgię, mialgia, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękami stawów. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni.

Najważniejszymi wykrytymi reakcjami niepożądanymi Zoltero były: zaburzenia funkcji nerek, martwica żuchwy, reakcje fazowe ostre, hipokalcemia, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksja, śródmiąższowe choroby płuc.

Informacje dotyczące częstości występowania niepożądanych reakcji po zastosowaniu leku Zoltero w dawce 4 mg opierają się głównie na danych uzyskanych w trakcie długotrwałej terapii. Reakcje niepożądane związane z zastosowaniem Zoltero są podobne do tych, o których zgłaszano przy stosowaniu innych bisfosfonianów, i mogą rozwijać się u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Informacje dotyczące niżej wymienionych reakcji niepożądanych zostały zebrane w trakcie badań, głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000), w tym pojedyncze doniesienia; nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układy krwi i chłonnego: często – anemia; rzadko – trombocytopenia, leukopenia; bardzo rzadko – pancytopenia.

Z układy nerwowego: często – ból głowy; rzadko – parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipostezja, hiperstezja, drżenie, senność; niezwykle rzadko – napady padaczkowe, odrętwienie i tężyczka (wtórne w związku z hipokalcemią).

Z układy psychicznego: rzadko – niepokój, zaburzenia snu; bardzo rzadko – dezorientacja.

Z układy narządów wzroku: często – zapalenie spojówek; rzadko – zamazanie widzenia, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu; bardzo rzadko – zapalenie tunic środkowej oka (uwet); niezwykle rzadko – zapalenie nadtwardówki (episkleryt).

Z układy pokarmowego: często – nudności, wymioty, brak apetytu; rzadko – biegunka, zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w ustach.

Z układy oddechowego: rzadko – duszność, kaszel, skurcz oskrzeli; bardzo rzadko – śródmiąższowe choroby płuc.

Z układy skóry i tkanek podskórnych: rzadko – świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamista), nadmierne pocenie się.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kości, mialgia, artalgia, ból ogólny; rzadko – skurcze mięśni, martwica kości żuchwy; niezwykle rzadko – martwica zewnętrznego kanału słuchowego (niepożądane reakcje typowe dla bisfosfonianów).

Z układy sercowo-naczyniowego: rzadko – nadciśnienie tętnicze, niskie ciśnienie tętnicze, migotanie przedsionków; niskie ciśnienie tętnicze powodujące omdlenia i kolaps cyrkulacyjny; bardzo rzadko – bradykardia; niezwykle rzadko – zaburzenia rytmu serca (wtórne w związku z hipokalcemią).

Z układy nerek i układu moczowo-płciowego: często – zaburzenia funkcji nerek; rzadko – ostra niewydolność nerek, hematuria, białkomocz; bardzo rzadko – nabyte zespół Fanconiego; nieznane – zapalenie nerek typu kanalikowo-międzypochłonne.

Z układy odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy (angioedem).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: często – gorączka, stan grypopodobny (w tym zmęczenie, dreszcze, niedyspozycja i napływy); rzadko – reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zacieśnienie), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcje anafilaktyczne/chock, pokrzywka; bardzo rzadko – zapalenia stawów i obrzęki stawów jako objawy reakcji fazowej ostrej.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych: bardzo często – hipofosfatemia; często – podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia; rzadko – hipomagnezemia, hipokaliemia; bardzo rzadko – hiperkaliemia, hipernatremia.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas stosowania kwasu zoledronowego zgłaszano zaburzenia funkcji nerek. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, obejmują odwodnienie, wcześniejsze zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jednoczesne stosowanie innych środków nefrotoksycznych lub skrócenie zalecanego czasu infuzji. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek, postępującej niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia hemodializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg. U pacjentów z rozległymi chorobami nowotworowymi częstość zaburzeń funkcji nerek uznawanych za związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego była następująca: szpiczak mnogi – 3,2%, rak prostaty – 3,1%, rak piersi – 4,3%, rak płuc i inne guzy nowotworowe – 3,2%.

Martwica żuchwy

Przypadki martwicy (głównie żuchwy) zgłaszano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali kwas zoledronowy. U wielu z tych pacjentów występowały objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica żuchwy ma wiele ustalonych czynników ryzyka, w tym rozpoznaną nowotwór, towarzyszącą terapię (np. chemioterapię, radioterapię, kortykosteroidy) oraz współistniejące choroby (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje, istniejące choroby jamy ustnej).

Mimo że związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo kwasu zoledronowego u pacjentek z osteoporozą popomenopauzalną ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% w grupie leczonej kwasem zoledronowym w dawce 5 mg i 1,9% w grupie placebo. Przyczyna zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków jest nieznana.

Reakcje fazowe ostre

Te niepożądane reakcje obejmują gorączkę, mięśniowy ból, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę i artalgię, a także zapalenie stawów związane z obrzękami stawów, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji kwasu zoledronowego. Wymienione reakcje określa się jako „syndrom grypopodobny” lub „syndrom po podaniu leku”.

Atypowe złamania kości udowej

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano takie reakcje: ostre podtrochiterowe i dystalne złamania kości udowej (niepożądane reakcje na bisfosfoniany).

Reakcje niepożądane spowodowane hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas stosowania leku Zoltero w zarejestrowanych wskazaniach. Dane badań klinicznych i po rejestracji wskazują na związek między terapią kwasem zoledronowym, doniesieniami o hipokalcemii a rozwojem wtórnych arytmii serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a doniesieniami o wtórnych reakcjach neurologicznych, w tym napadach padaczkowych, odrętwieniem i tężyczką.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozcieńczeniu w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy lek jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze przechowywania 2–8 °C.

Po aseptycznym rozcieńczeniu przygotowany do podania lek należy natychmiast zastosować.

Niezgodność.

Stężony roztwór leku Zoltero należy rozcieńczyć w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Stężonego roztworu Zoltero nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z laktem, i należy podawać w postaci jednorazowej infuzji za pomocą osobnego zestawu do infuzji.

Badania przeprowadzone z fiolkami szklanymi oraz różnymi typami worków do infuzji i zestawów do infuzji wykonanych z poli(chlorku winylu), polietylenu i polipropylenu (wstępnie napełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowania.

Opakowanie. 5 ml roztworu stężonego w fiolce, 1 fiolka w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka-VI, TSIIC, Strefa Ekonomiczna Formułowania, Sy. Nr 410 i 411, Wioska Polepally, Jadcherla Mandal, Okręg Mahaboobnagar, Telangana, Kod pocztowy 509301, Indie / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.