Zoltero

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOLTERO (Zoltero)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

5 ml de concentrado contienen ácido zoledrónico monohidrato, equivalente a 4 mg de ácido zoledrónico;

1 ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico anhidro;

Excipientes: manitol (E 421), citrato de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, casi incolora, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que afectan la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores más potentes conocidos hasta la fecha de la reabsorción ósea osteoclástica.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha esclarecido completamente. Estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, mineralización y propiedades mecánicas del hueso.

Además de la inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antitumoral directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, gracias a la inhibición de la proliferación celular y a la inducción de apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico podría tener propiedades antimetastásicas.

In vivo: inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, que influye en el microentorno de la médula ósea, haciéndolo menos favorable para el crecimiento de células tumorales, produciendo un efecto antiangiogénico y analgésico.

In vitro: inhibición de la proliferación de osteoblastos, acción citostática directa y proapoptótica sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos antitumorales, y acción antiadhesiva/antiinvasiva.

Farmacocinética

Los datos farmacocinéticos en pacientes con metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 y 15 minutos de duración con dosis de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico administradas a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del fármaco.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, la concentración plasmática del fármaco aumenta rápidamente, alcanzando un pico al finalizar la infusión, seguido de una rápida disminución hasta menos del 10 % del valor máximo a las 4 horas y menos del 1 % a las 24 horas, seguido de un período prolongado de concentraciones bajas que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión el día 28. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una eliminación rápida bifásica del fármaco desde la circulación sistémica con un período de semivida t½α = 0,24 horas y t½β = 1,87 horas, y una fase prolongada con un período de semivida terminal t½γ = 146 horas. No se observó acumulación del fármaco en el plasma con administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta por los riñones sin cambios. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina el 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce una liberación lenta del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. El aclaramiento total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico entre diferentes pacientes fue elevada, como ocurre también con otros bifosfonatos.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima CYP450 humana ni sufre biotransformación; según estudios experimentales en animales, menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no influye en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal del ácido zoledrónico un 75 ± 33 % del aclaramiento de creatinina, que alcanzó un valor medio de 84 ± 29 ml/min (rango: 22-143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. Un análisis mostró que en pacientes con aclaramiento de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), el aclaramiento relativo del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre. La unión a proteínas plasmáticas es baja, siendo la fracción no unida del 60 % a una concentración de 2 ng/ml y del 77 % a una concentración de 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

niños

Datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia osteogénica permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). La edad, el peso, el sexo del paciente y el aclaramiento de creatinina no parecen influir en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Prevención de los síntomas relacionados con la afectación del tejido óseo (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras intervenciones quirúrgicas y radioterapia o hipercalcemia asociada a tumor maligno) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.
• Tratamiento de la hipercalcemia asociada a tumor maligno.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bifosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo o período de lactancia. Edad pediátrica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante los estudios, con frecuencia se administraron simultáneamente otros medicamentos junto con el ácido zoledrónico: agentes antineoplásicos, antibióticos y analgésicos. No se observaron interacciones clínicamente significativas.

Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos sobre interacciones medicamentosas.

Se recomienda precaución al administrar bifosfonatos junto con aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo que provoque una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. Asimismo, se recomienda precaución al administrar bifosfonatos junto con diuréticos de asa, ya que podrían provocar un efecto aditivo que aumente el riesgo de hipocalcemia. Debe tenerse precaución al prescribir Zoltero y otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. También debe considerarse la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento.

En pacientes con mieloma múltiple, la administración intravenosa de bifosfonatos en combinación con talidomida incrementa el riesgo de insuficiencia renal.

Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron tratamiento simultáneo con ácido zoledrónico y medicamentos antiangiogénicos (que reducen el suministro sanguíneo al tumor).

Características de aplicación.

Generales

Antes de la administración del medicamento Zometa, se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, incluyendo aquellos con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

Se debe evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, tales como los niveles de calcio, fosfato y magnesio, deben controlarse cuidadosamente tras el inicio del tratamiento con Zometa. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora de corta duración.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar cierto grado de alteración de la función renal, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros renales.

Los pacientes que reciben tratamiento con Zometa no deben tomar simultáneamente otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico.

Los pacientes que reciben tratamiento con Zometa tampoco deben usar simultáneamente otros bifosfonatos.

Alteraciones de la función renal

Al considerar el uso del medicamento Zometa en pacientes con hipercalcemia asociada a enfermedad maligna y alteración de la función renal, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, se debe tener en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses.

Se han notificado casos de disfunción renal asociados con el uso de bifosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración preexistente de la función renal, ciclos múltiples de tratamiento con Zometa u otros bifosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo disminuye con la administración de Zometa en una dosis de 4 mg durante al menos 15 minutos, la alteración de la función renal sigue siendo posible. Se han observado casos de deterioro de la función renal, progresión hacia insuficiencia renal y necesidad de diálisis en pacientes tras la administración de la dosis inicial o una dosis única de ácido zoledrónico 4 mg.

El aumento de los niveles de creatinina en suero también se observa en algunos pacientes que reciben el medicamento de forma continua en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, aunque esto ocurre con poca frecuencia.

Antes de cada dosis de Zometa, se debe evaluar el nivel de creatinina en suero en los pacientes. Tras el inicio del tratamiento, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano en período postmenopáusico tratadas con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas, se recomiendan dosis más bajas del medicamento Zometa en caso de alteraciones leves o moderadas de la función renal (ver tabla en la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes que presenten alteraciones de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento puede reanudarse únicamente cuando el nivel de creatinina regrese a su valor basal dentro del 10 % del valor inicial. Al reanudar el tratamiento, el medicamento Zometa se administra en la misma dosis que antes de la suspensión temporal.

Debido al posible efecto de los bifosfonatos, incluyendo el medicamento Zometa, sobre la función renal, y en ausencia de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica >400 µmol/l o >4,5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, y creatinina sérica >265 µmol/l o >3 mg/dl en pacientes con metástasis óseas y mujeres con cáncer de mama en estadio temprano en período postmenopáusico tratadas con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas, respectivamente), y dada la disponibilidad únicamente de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), no se recomienda el uso del medicamento Zometa en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones de la función hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que los datos clínicos disponibles son limitados.

Necrosis ósea de la mandíbula

La necrosis ósea de la mandíbula se ha notificado principalmente en pacientes con enfermedades oncológicas que reciben regímenes de tratamiento que incluyen bifosfonatos, incluyendo el ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe posponerse si el paciente presenta lesiones abiertas no cicatrizadas de los tejidos blandos en la cavidad bucal, salvo en situaciones médicas de emergencia. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se recomienda a los pacientes con factores de riesgo concomitantes realizar un examen odontológico con tratamiento preventivo odontológico adecuado y una evaluación individual del beneficio y riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• la potencia de los bifosfonatos (mayor riesgo con compuestos más potentes), la vía de administración (mayor riesgo con la vía parenteral) y la dosis acumulada;
• cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, trastornos de la coagulación, infección), tabaquismo;
• antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal deficiente, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dentales mal ajustadas.

Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe realizar un examen bucal con medidas preventivas odontológicas adecuadas.

Durante el tratamiento, se debe evitar en lo posible cualquier procedimiento odontológico invasivo en estos pacientes. Una intervención odontológica puede agravar el estado de los pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieren procedimientos dentales que permitan determinar si la suspensión del tratamiento con bifosfonatos reduce o no el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula. El régimen terapéutico para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse mediante estrecha colaboración entre el médico tratante y un odontólogo o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de esta condición. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

La necrosis ósea del conducto auditivo externo se ha observado con el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infecciones o traumatismos. Se debe considerar la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Se han recibido informes esporádicos sobre la aparición de necrosis ósea en otros huesos, incluyendo el fémur y los huesos de la pelvis, en adultos con enfermedades oncológicas que recibieron tratamiento con bifosfonatos.

Dolor musculoesquelético

Durante los estudios poscomercialización, se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que usan bifosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido aislados. Esta clase de medicamentos incluye a Zometa. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas disminuyeron tras la suspensión del tratamiento. En esta categoría de pacientes, se han observado recurrencias de los síntomas si el tratamiento se reanuda con el mismo medicamento o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur

Se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que recibieron tratamiento prolongado por osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur, desde un poco por debajo del trocánter menor hasta un poco por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o sin trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o ingle, frecuentemente asociado con hallazgos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y que han sufrido una fractura femoral. También se han notificado casos de cicatrización prolongada de estas fracturas. Basándose en una evaluación individual del riesgo y beneficio, se debe considerar la suspensión del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fracturas atípicas del fémur.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con estos síntomas debe ser examinado para descartar una fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia

Se han notificado casos de hipocalcemia en pacientes que usan ácido zoledrónico. Se han notificado casos de arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones epilépticas, entumecimiento y tetania) secundarias a hipocalcemia grave. También se han notificado casos de hipocalcemia grave que requirieron hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida. Se debe tener precaución al administrar ácido zoledrónico junto con medicamentos que puedan causar hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que lleve a hipocalcemia grave (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar el nivel de calcio en suero y corregirlo si es necesario. El tratamiento de estos pacientes debe complementarse adecuadamente con suplementos de calcio y vitamina D.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis de 5 ml, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.

Fertilidad

El ácido zoledrónico fue evaluado en ratas para determinar su posible efecto adverso sobre la fertilidad. Los resultados de los estudios no permitieron determinar el efecto del ácido zoledrónico sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debido a las reacciones adversas (mareo, somnolencia), se recomienda abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis

Zometa solo debe ser administrado por médicos con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 5 ml de concentrado de Zometa, que contienen 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución preparada de Zometa para perfusión debe administrarse como una perfusión intravenosa única durante al menos 15 minutos.

El concentrado de Zometa no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer con lactato, y debe administrarse como una perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de Zometa es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas.

También se debe administrar diariamente a los pacientes suplementos orales de calcio en una dosis de 500 mg y 400 UI de vitamina D al día.

Al tomar la decisión de prescribir el medicamento a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir los síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno

Adultos y pacientes de edad avanzada

En el tratamiento de la hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥ 12 mg/dl o ≥ 3 mmol/l), se recomienda una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteraciones de la función renal

Hipercalcemia inducida por tumor maligno

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteraciones graves de la función renal solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo del tratamiento y del beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y niveles de creatinina en suero < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de dosis.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas debidas a tumores sólidos, debe determinarse el nivel de creatinina en suero y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault a partir del nivel de creatinina en suero. Zometa no se recomienda en pacientes con alteraciones graves de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de ácido zoledrónico en pacientes con niveles de creatinina en suero ≥ 265 µmol/l o ≥ 3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteraciones leves o moderadas de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

Nivel inicial de aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada de ácido zoledrónico* (mg)
> 60	4
50-60	3,5
40-49	3,3
30-39	3

*Las dosis se han calculado suponiendo un valor AUC de 0,66 mg•h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis hasta alcanzar un nivel de AUC similar al de pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Tras el inicio del tratamiento, el nivel de creatinina en suero debe medirse antes de la administración de cada dosis de Zometa, y en caso de alteración de la función renal, el tratamiento debe interrumpirse. En los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió de la siguiente manera:

• en pacientes con niveles basales normales de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl o 44 µmol/l;
• en pacientes con niveles basales alterados de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, el tratamiento con ácido zoledrónico se reanudó cuando el nivel de creatinina volvía al valor basal dentro de un 10 % del valor inicial. El tratamiento con Zometa debe reanudarse con la misma dosis que la empleada antes de la interrupción.

Instrucciones para la preparación de las dosis de Zometa

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado de Zometa, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o de glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

En pacientes con alteración de la función renal de grado leve o moderado se recomiendan dosis reducidas del medicamento Zometa.

Instrucciones para la preparación de dosis reducidas de Zometa

Extraer el volumen adecuado del concentrado, según se indica a continuación:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

Antes y después de la administración del medicamento Zometa, debe asegurarse una adecuada hidratación del paciente.

Niños.

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación.

La experiencia clínica con sobredosificación aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han notificado casos de administración errónea de hasta 48 mg de ácido zoledrónico. Los pacientes que hayan recibido una dosis superior a la recomendada deben permanecer bajo vigilancia médica continua, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y cambios en la composición electrolítica del suero (incluyendo concentraciones de calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la infusión de gluconato cálcico según indicaciones clínicas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los tres días posteriores a la administración del medicamento Zoltero, se han notificado reacciones de fase aguda cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

Las reacciones adversas más importantes detectadas con Zoltero durante su uso son: alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, trastornos visuales, fibrilación auricular, anafilaxia y enfermedad pulmonar intersticial.

La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con el medicamento Zoltero en dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamientos prolongados. Las reacciones adversas asociadas con el uso de Zoltero son similares a las notificadas con otros bisfosfonatos y pueden desarrollarse en aproximadamente un tercio de todos los pacientes.

La información sobre las reacciones adversas que se indican a continuación se recopiló durante estudios clínicos, principalmente tras un tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados; desconocido (no puede estimarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuentes – anemia; poco frecuentes – trombocitopenia, leucopenia; raras – pancitopenia.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – parestesias, mareo, trastornos del gusto, hipostesia, hiperalgesia, temblor, somnolencia; muy raras – crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (secundarias a hipocalcemia).

Del estado psíquico: poco frecuentes – ansiedad, trastornos del sueño; raras – confusión mental.

De los órganos de la visión: frecuentes – conjuntivitis; poco frecuentes – visión borrosa, escleritis y inflamación de la órbita; raras – uveítis; muy raras – episcleritis.

Del sistema digestivo: frecuentes – náuseas, vómitos, anorexia; poco frecuentes – diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad bucal.

Del sistema respiratorio: poco frecuentes – disnea, tos, broncoconstricción; raras – enfermedad pulmonar intersticial.

De la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – prurito, erupciones cutáneas (incluyendo erupciones eritematosas y maculares), sudoración excesiva.

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos: frecuentes – dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado; poco frecuentes – calambres musculares, osteonecrosis de la mandíbula; muy raras – osteonecrosis del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bisfosfonatos).

Del sistema cardiovascular: poco frecuentes – hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular; hipotensión arterial que puede causar síncope y colapso circulatorio; raras – bradicardia; muy raras – arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

De los riñones y sistema urinario: frecuentes – alteraciones de la función renal; poco frecuentes – insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria; raras – síndrome de Fanconi adquirido; desconocido – nefritis tubulointersticial.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: frecuentes – fiebre, estado similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos); poco frecuentes – reacciones en el sitio de inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria; raras – artritis e hinchazón articular como síntomas de reacción de fase aguda.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: muy frecuentes – hipofosfatemia; frecuentes – aumento de creatinina y urea en sangre, hipocalcemia; poco frecuentes – hipomagnesemia, hipokalemia; raras – hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal

Se han notificado alteraciones de la función renal con el uso de ácido zoledrónico. Los factores que pueden aumentar el riesgo de alteraciones renales incluyen deshidratación, alteraciones renales preexistentes, múltiples ciclos de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bisfosfonatos, el uso concomitante de otros agentes nefrotóxicos y la reducción del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de alteraciones renales, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico en dosis de 4 mg. En pacientes con enfermedades malignas avanzadas, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con el uso de ácido zoledrónico fue: mieloma múltiple – 3,2 %, cáncer de próstata – 3,1 %, cáncer de mama – 4,3 %, cáncer de pulmón y otros tumores sólidos – 3,2 %.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han notificado casos de osteonecrosis (principalmente de la mandíbula), sobre todo en pacientes con enfermedades oncológicas que recibieron ácido zoledrónico. En muchos de estos pacientes se observaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados con procedimientos odontológicos, como por ejemplo extracción dental. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, entre ellos el diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades asociadas (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infecciones, enfermedades orales preexistentes).

Aunque no se ha demostrado un vínculo causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos odontológicos invasivos.

Fibrilación auricular

En un estudio que evaluó la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis postmenopáusica, la frecuencia total de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocida.

Reacciones de fase aguda

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, así como artritis asociada con hinchazón articular, que pueden presentarse durante los primeros 3 días tras la infusión de ácido zoledrónico. Estas reacciones se denominan síndrome "similar a la gripe" o síndrome "post-dosis".

Fracturas atípicas del fémur

Durante el período posterior a la comercialización, rara vez se han notificado fracturas subtrocanteras y diafisarias agudas del fémur (reacción adversa asociada a bisfosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso del medicamento Zoltero según las indicaciones aprobadas. Los datos de estudios clínicos y postcomercialización indican una relación entre el tratamiento con ácido zoledrónico, los casos notificados de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que indican una relación entre la hipocalcemia y reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, entumecimiento y tetania.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Después de la dilución en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, el medicamento es estable durante 24 horas a una temperatura de almacenamiento de 2-8 ºC.

Tras la dilución aséptica, el medicamento preparado debe utilizarse inmediatamente.

Incompatibilidades.

El concentrado de Zoltero debe diluirse en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. El concentrado de Zoltero no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como una infusión única utilizando un sistema de infusión independiente.

Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenos con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %), han demostrado ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase. 5 ml de concentrado en un vial, 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad-VI, TSIIC, Zona de Desarrollo Farmacéutico SEZ, Sy No. 410 y 411, Poblado Polepally, Jadcherla Mandal, Distrito Mahaboobnagar, Telangana, Código postal 509301, India / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.