Zoltero

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOLTERO (Zoltero)

Composizione:

principio attivo: zoledronic acid;

5 ml di concentrato contengono zoledronato acido monoidrato, equivalente a 4 mg di acido zoledronico;

1 ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico anidro;

eccipienti: mannite (E 421), sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, quasi incolore, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno dei più potenti inibitori della risorsione ossea mediata dagli osteoclasti oggi conosciuti.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sull'osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato; tuttavia, il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è ancora completamente chiaro. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce la risorsione ossea senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre all'inibizione della risorsione ossea mediata dagli osteoclasti, l'acido zoledronico esercita un'azione antitumorale diretta su cellule coltivate di mieloma e carcinoma mammario umano, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Ciò suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche.

In vivo – inibizione della risorsione ossea mediata dagli osteoclasti, con effetto sul microambiente del midollo osseo, rendendolo meno favorevole alla crescita delle cellule tumorali, e produzione di effetti antiangiogenetici e antidolorifici.

In vitro – inibizione della proliferazione degli osteoblasti, azione citostatica diretta e pro-apoptotica sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, azione antiadesiva/anti-invasiva.

Farmacocinetica

I dati di farmacocinetica ottenuti in caso di metastasi ossee derivano da somministrazioni singole e ripetute per infusione di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l'inizio dell'infusione, la concentrazione plasmatica dell'acido zoledronico aumenta rapidamente, raggiungendo un picco alla fine dell'infusione, seguito da un rapido calo al di sotto del 10% del valore massimo dopo 4 ore e al di sotto dell'1% dopo 24 ore, con un successivo prolungato periodo di basse concentrazioni, inferiori allo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita terminale t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato per via renale. Entro le prime 24 ore, viene recuperato nell'urina il 39±16% della dose somministrata. La restante parte si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. La clearance totale del farmaco nell'organismo è di 5,04±2,5 l/ora e non dipende dalla dose, sesso, età, razza o peso corporeo del paziente. Un aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza l'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico nei diversi pazienti è stata elevata, come osservato anche con altri bisfosfonati.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica dell'acido zoledronico nei pazienti con ipercalcemia o insufficienza epatica. Studi in vitro hanno dimostrato che l'acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico CYP3A4 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene escreto con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisca sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico.

La clearance renale dell'acido zoledronico correla con la clearance della creatinina; la clearance renale dell'acido zoledronico corrisponde al 75±33% della clearance della creatinina, con un valore medio di 84±29 ml/min (intervallo 22-143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), la clearance relativa dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è scarso: la frazione non legata varia dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni speciali

Età pediatrica

Dati farmacocinetici limitati in bambini con forma grave di disturbo dell'osteogenesi suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni sia analoga a quella negli adulti quando somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). Età, peso, sesso del paziente e clearance della creatinina non sembrano influenzare l'esposizione sistemica all'acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione dei sintomi associati al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze dopo interventi chirurgici o radioterapia o ipercalcemia indotta da tumore maligno) in pazienti affetti da neoplasie maligne in stadi avanzati.
• Trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore maligno.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bisfosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nel medicinale.

Gravidanza o allattamento. Età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici, l'acido zoledronico è stato spesso somministrato contemporaneamente ad altri farmaci: agenti antineoplastici, antibiotici, analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche e non inibisce i citocromi P450. Tuttavia, studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche non sono stati condotti.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di bisfosfonati e aminoglicosidi, poiché possono esercitare un effetto additivo, con conseguente riduzione prolungata dei livelli di calcio nel siero. Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di bisfosfonati e diuretici dell'ansa, poiché può verificarsi un effetto additivo che predispone all'insorgenza di ipocalcemia. Si deve prestare attenzione quando si somministra Zoltero insieme ad altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Inoltre, deve essere considerata la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, l'infusione endovenosa di bisfosfonati in combinazione con talidomide aumenta il rischio di insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con acido zoledronico e farmaci antiangiogenici (che riducono l'apporto di sangue al tumore).

Caratteristiche di impiego.

Generalità

Prima di somministrare il medicinale Zoltero, si deve verificare un adeguato stato di idratazione in tutti i pazienti, compresi quelli con compromissione renale lieve o moderata.

Si deve evitare l’iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

I parametri metabolici standard associati all’ipercalemia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio della terapia con Zoltero. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe essere necessaria una terapia correttiva a breve termine.

I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano spesso alterazioni della funzionalità renale, pertanto è necessario un attento monitoraggio dei parametri renali.

I pazienti in trattamento con Zoltero non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti acido zoledronico.

I pazienti in trattamento con Zoltero non devono neppure utilizzare contemporaneamente altri bifosfonati.

Compromissione renale

Nella decisione di utilizzare il medicinale Zoltero in pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia associata a compromissione renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il potenziale beneficio terapeutico superi il rischio possibile.

Nella decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi legati a malattie della colonna vertebrale, si deve considerare che l’effetto del farmaco si manifesta dopo 2-3 mesi.

Sono stati riportati casi di disfunzione renale associata all’uso di bifosfonati. I fattori che aumentano il rischio di compromissione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli ripetuti di somministrazione di Zoltero o di altri bifosfonati, l’uso di agenti nefrotossici o l’infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Sebbene il rischio si riduca con la somministrazione di Zoltero in dose di 4 mg per almeno 15 minuti, la compromissione renale rimane possibile. Sono stati osservati casi di peggioramento della funzionalità renale, con progressione verso insufficienza renale e necessità di dialisi, in pazienti dopo la somministrazione della dose iniziale o di una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

L’aumento della creatinina sierica si verifica anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il farmaco alle dosi raccomandate per prevenire sintomi legati a malattie della colonna vertebrale, sebbene ciò avvenga raramente.

Prima di ogni dose di Zoltero, nei pazienti deve essere valutato il livello di creatinina nel siero. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne con carcinoma mammario in stadio precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, sono raccomandate dosi inferiori del medicinale Zoltero (vedere tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che sviluppano compromissione renale durante il trattamento, la somministrazione del farmaco può essere ripresa solo quando il livello di creatinina ritorna entro il 10% del valore iniziale. Al ripristino della terapia, il medicinale Zoltero viene somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione temporanea.

A causa del possibile effetto dei bifosfonati, compreso il medicinale Zoltero, sulla funzionalità renale, e in assenza di dati clinici completi sulla sicurezza nei pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica >400 µmol/l o >4,5 mg/dl per i pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica >265 µmol/l o >3 mg/dl per i pazienti con metastasi ossee e donne con carcinoma mammario in stadio precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, rispettivamente) e in presenza di soli dati farmacocinetici limitati nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), l’uso di Zoltero non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Compromissione epatica

Non esistono raccomandazioni specifiche per i pazienti con grave compromissione epatica, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Necrosi osteorale della mandibola

La necrosi osteorale della mandibola è stata riportata principalmente in pazienti con patologie oncologiche in trattamento con regimi che includono bifosfonati, tra cui l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi segnalati era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

L’inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere rimandati se il paziente presenta lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale, salvo in caso di emergenze mediche. Prima dell’inizio del trattamento con bifosfonati, ai pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Si devono considerare i seguenti fattori di rischio per valutare il rischio individuale di sviluppare necrosi osteorale della mandibola:

• potenza del bifosfonato (rischio maggiore con composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa;
• neoplasia, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo;
• anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentarie non adatte.

Prima dell’inizio del trattamento con bifosfonati, si deve effettuare un esame della cavità orale con appropriata profilassi odontoiatrica.

Durante la terapia, si deve evitare, per quanto possibile, l’esecuzione di procedure odontoiatriche invasive in questi pazienti. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione nei pazienti che sviluppano necrosi osteorale della mandibola durante il trattamento con bifosfonati. Non esistono dati sui pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche per stabilire se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca o meno il rischio di necrosi osteorale della mandibola. Il piano terapeutico per i pazienti che sviluppano necrosi osteorale della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o un chirurgo orale esperto nella gestione di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente l’acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi dell’orecchio esterno

La necrosi dell’orecchio esterno è stata osservata con l’uso di bifosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I possibili fattori di rischio per la necrosi dell’orecchio esterno includono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio, come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi dell’orecchio esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bifosfonati che lamentano sintomi a carico dell’organo dell’udito, inclusi infezioni croniche dell’orecchio.

Sono stati riportati isolatamente casi di necrosi di altre ossa, compresa l’osso femore e le ossa pelviche, in adulti con patologie oncologiche in trattamento con bifosfonati.

Dolore muscoloscheletrico

Durante le indagini post-marketing sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti che assumevano bifosfonati. Tuttavia, tali segnalazioni sono state sporadiche. Questa categoria di farmaci include anche Zoltero. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, l’intensità dei sintomi diminuiva dopo l’interruzione del trattamento. In questa categoria di pazienti si è osservato un ricorso dei sintomi se il trattamento veniva ripreso con lo stesso medicinale o con un altro bifosfonato.

Frattura atipica del femore

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore sono state segnalate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto lungo il femore, appena sotto il piccolo trocantere fino appena sopra i condili. Queste fratture si verificano in seguito a trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, alcune settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali, pertanto si deve esaminare il femore controlaterale nei pazienti in trattamento con bifosfonati che hanno subito una frattura del femore. È stato anche riportato un ritardo nel consolidamento di queste fratture. Sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, si deve decidere se interrompere la terapia bifosfonica nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono essere istruiti a informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, alla coscia o all’inguine, e ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Icalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti che assumevano acido zoledronico. Sono stati segnalati episodi di aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi attacchi epilettici, intorpidimento e tetania) secondarie a ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che richiedevano ospedalizzazione. In alcuni casi, l’ipocalcemia può essere potenzialmente letale. Si deve prestare cautela quando si somministra acido zoledronico contemporaneamente a medicinali che possono causare ipocalcemia, poiché possono esercitare un effetto sinergico che porta a ipocalcemia grave (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Prima dell’inizio della terapia, si deve controllare il livello di calcio nel siero e correggerlo se necessario. Il trattamento di tali pazienti deve essere adeguatamente integrato con calcio e vitamina D.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 5 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte materno.

Fertilità

L’acido zoledronico è stato valutato nei ratti per determinarne un eventuale effetto negativo sulla fertilità. I risultati degli studi non hanno permesso di stabilire un effetto dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, a causa degli effetti indesiderati (vertigini, sonnolenza), si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dal lavoro con macchinari complessi durante il trattamento.

Modalità e dosaggio

Zoltero deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nella somministrazione endovenosa di bisfosfonati.

Prima della somministrazione, i 5 ml di concentrato di Zoltero contenenti 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5 %. La soluzione per infusione pronta di Zoltero deve essere somministrata come infusione endovenosa singola della durata di almeno 15 minuti.

Il concentrato di Zoltero non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione dei sintomi associati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

Adulti e pazienti anziani

La dose raccomandata di Zoltero è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane.

Ai pazienti deve essere inoltre prescritta giornalmente una supplementazione orale di calcio (500 mg) e vitamina D (400 U.I.) al giorno.

Nel decidere se prescrivere il medicinale a pazienti con metastasi ossee allo scopo di prevenire i sintomi associati al coinvolgimento osseo, si deve considerare che l'effetto terapeutico inizia dopo 2-3 mesi.

Trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna

Adulti e pazienti anziani

Nel trattamento dell'ipercalcemia (calcio sierico corretto per albumina ≥ 12 mg/dl oppure ≥ 3 mmol/l) è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Alterazioni della funzionalità renale

Iperecalcemia indotta da neoplasia maligna

Il trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale può essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale in pazienti con livelli sierici di creatinina > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli sierici di creatinina < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione dei sintomi associati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

All'inizio del trattamento con il medicinale, nei pazienti con mieloma multiplo o metastasi ossee da tumore solido, devono essere determinati i livelli sierici di creatinina e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault a partire dal livello sierico di creatinina. Zoltero non è raccomandato in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Studi clinici sull'uso dell'acido zoledronico in pazienti con livelli sierici di creatinina ≥ 265 µmol/l oppure ≥ 3 mg/dl non sono stati condotti.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione renale di grado lieve o moderato prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina 30-60 ml/min), le seguenti dosi del medicinale sono raccomandate:

Livello iniziale di clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata di acido zoledronico* (mg)
> 60	4
50-60	3,5
40-49	3,3
30-39	3

*Dosaggi calcolati assumendo un valore AUC pari a 0,66 mg•h/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si prevede una riduzione del dosaggio al livello necessario per raggiungere lo stesso valore di AUC osservato nei pazienti con clearance della creatinina pari a 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero deve essere misurato prima di ogni somministrazione del medicinale Zoltero; in caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto. Nei trial clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita nel modo seguente:

• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero normale (< 1,4 mg/dl oppure < 124 µmol/l): aumento di 0,5 mg/dl oppure di 44 µmol/l;
• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero alterato (> 1,4 mg/dl oppure > 124 µmol/l): aumento di 1 mg/dl oppure di 88 µmol/l.

Nei trial clinici, la terapia con acido zoledronico è stata ripresa dopo il ritorno del livello di creatinina entro il 10% rispetto al valore iniziale. La terapia con Zoltero deve essere ripresa alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

Istruzioni per la preparazione delle dosi di Zoltero

Per somministrazione endovenosa.

5 ml di concentrato di Zoltero, contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio al 5% per infusione endovenosa.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono raccomandate dosi ridotte di Zoltero.

Istruzioni per la preparazione di dosi ridotte di Zoltero

Aspirare il volume di concentrato indicato di seguito:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

Prima e dopo la somministrazione del medicinale Zoltero è necessario assicurare un’adeguata idratazione del paziente.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a 48 mg. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere sottoposti a un monitoraggio medico costante, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale) e alterazioni dell’equilibrio elettrolitico del siero (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l’infusione di gluconato di calcio in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nei tre giorni successivi all'applicazione del medicinale Zoltero sono state generalmente segnalate reazioni della fase acuta, i cui sintomi comprendevano dolore osseo, febbre, debolezza, artralgia, mialgia, brividi e artrite con gonfiore articolare. Tali sintomi di solito scompaiono entro pochi giorni.

Gli effetti indesiderati più significativi osservati con Zoltero sono stati: alterazioni della funzionalità renale, necrosi della mandibola, reazioni della fase acuta, ipocalcemia, disturbi della vista, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale.

Le informazioni sulla frequenza delle reazioni avverse osservate con il medicinale Zoltero alla dose di 4 mg si basano principalmente sui dati ottenuti durante terapie prolungate. Le reazioni avverse associate all'uso di Zoltero sono simili a quelle riportate con altri bifosfonati e possono manifestarsi in circa un terzo dei pazienti.

Le informazioni relative agli effetti indesiderati elencati di seguito sono state raccolte durante studi clinici, principalmente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), inclusi casi isolati; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: comune – anemia; non comune – trombocitopenia, leucopenia; raro – pancitopenia.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – parestesia, capogiri, alterazioni del gusto, ipostesia, iperstesia, tremore, sonnolenza; molto raro – crisi epilettiche, torpore e tetania (secondarie all'ipocalcemia).

Dal sistema psichico: non comune – ansia, disturbi del sonno; raro – confusione mentale.

Da organi della vista: comune – congiuntivite; non comune – offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell'orbita; raro – uveite; molto raro – episclerite.

Dal sistema gastrointestinale: comune – nausea, vomito, anoressia; non comune – diarrea, stitichezza, dolore addominale, dispepsia, stomatite, secchezza orale.

Dal sistema respiratorio: non comune – dispnea, tosse, broncocostrizione; raro – malattia polmonare interstiziale.

Da cute e tessuti sottocutanei: non comune – prurito, eruzioni cutanee (inclusi eritema e lesioni maculari), sudorazione aumentata.

Dal sistema muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato; non comune – crampi muscolari, necrosi osteoarticolare della mandibola; molto raro – necrosi dell'orecchio esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati).

Dal sistema cardiovascolare: non comune – ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale; ipotensione arteriosa che causa sincope e collasso circolatorio; raro – bradicardia; molto raro – aritmia cardiaca (secondaria all'ipocalcemia).

Da reni e sistema urinario: comune – alterazioni della funzionalità renale; non comune – insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria; raro – sindrome di Fanconi acquisita; frequenza non nota – nefrite tubulo-interstiziale.

Dal sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – febbre, stato simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate); non comune – reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso, reazioni anafilattiche/shock, orticaria; raro – artriti e gonfiori articolari come sintomi della reazione della fase acuta.

Alterazioni degli esami di laboratorio: molto comune – ipofosfatemia; comune – aumento dei livelli ematici di creatinina e urea, ipocalcemia; non comune – ipomagnesemia, ipokaliemia; raro – iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzionalità renale

Durante l'uso di acido zoledronico sono state segnalate alterazioni della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di alterazioni renali comprendono disidratazione, alterazioni preesistenti della funzionalità renale, cicli ripetuti di trattamento con acido zoledronico o altri bifosfonati, l'uso concomitante di altri agenti nefrotossici o la riduzione del tempo raccomandato di infusione. Sono stati riportati casi di alterazioni della funzionalità renale, peggioramento dell'insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o un'unica somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg. Nei pazienti con neoplasie maligne avanzate, la frequenza di alterazioni della funzionalità renale considerate correlate all'uso di acido zoledronico è stata: mieloma multiplo – 3,2%, cancro alla prostata – 3,1%, cancro al seno – 4,3%, cancro del polmone e altre neoplasie solide – 3,2%.

Necrosi della mandibola

Casi di necrosi (principalmente della mandibola) sono stati segnalati soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con acido zoledronico. Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come ad esempio l'estrazione dentale. La necrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio accertati, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e patologie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, patologie orali preesistenti).

Sebbene non sia stato dimostrato un rapporto di causa-effetto, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale

In uno studio sulla valutazione dell'efficacia e della sicurezza dell'acido zoledronico in pazienti con osteoporosi post-menopausale, la frequenza complessiva di sviluppo di fibrillazione atriale è stata del 2,5% nel gruppo trattato con acido zoledronico alla dose di 5 mg e dell'1,9% nel gruppo placebo. La causa dell'aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni della fase acuta

Queste reazioni avverse comprendono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, nonché artrite associata a gonfiore articolare, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dall'infusione di acido zoledronico. Tali reazioni sono definite "sindrome simil-influenzale" o "sindrome post-somministrazione".

Fratture atipiche del femore

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati raramente eventi come fratture subtrocanteriche acute e fratture diafisarie del femore (reazioni avverse associate ai bifosfonati).

Effetti indesiderati dovuti all'ipocalcemia

L'ipocalcemia è un rischio identificato importante nell'uso del medicinale Zoltero per le indicazioni registrate. I dati degli studi clinici e post-marketing indicano un legame tra la terapia con acido zoledronico, segnalazioni di ipocalcemia e lo sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e segnalazioni di reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettiche, torpore e tetania.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la diluizione in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o in soluzione di glucosio al 5%, il medicinale è stabile per 24 ore a una temperatura di conservazione compresa tra 2-8 ºC.

Dopo la diluizione asettica, il medicinale pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente.

Incompatibilità.

Il concentrato del medicinale Zoltero deve essere diluito in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o in soluzione di glucosio al 5%. Il concentrato di Zoltero non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Studi condotti con fiale in vetro, nonché con diversi tipi di sacche e sistemi per infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio al 5%) hanno dimostrato l'assenza di incompatibilità con i materiali di confezionamento sopra indicati.

Confezione. 5 ml di concentrato in un flacone, 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.