ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛЕУМ (ZOLEUM)

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота;

100 мл раствора содержат золедроновой кислоты моногидрата в пересчете на золедроновую кислоту 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ M05B A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует преимущественно на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Основной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокластах является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительность действия золедроновой кислоты обусловлена её высоким сродством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.

Лечение золедроновой кислотой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузный период уровней до наименьших значений маркеров резорбции на 7-е сутки и маркеров формирования — на 12-й неделе. После этого уровень маркеров метаболизма костной ткани стабилизировался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. При введении повторных ежегодных доз прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма костной ткани не отмечалось.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были подтверждены у женщин в постменопаузальном периоде (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) со следующими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ –1,5 и как минимум один перелом позвонка умеренной тяжести или два лёгких; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ –2,5 с наличием или отсутствием перелома позвонка. 85 % пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, участвовавшие в оценке частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой допускалось у женщин, включённых в оценку переломов бедра и всех клинически явных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.

Влияние на морфометрические переломы позвонков

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трёх лет уже через один год (см. таблицу 1).

Таблица 1

Резюме данных об эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев

Результат	Золедроновая кислота (%)	Плацебо (%)	Абсолютное снижение частоты переломов % (доверительный интервал – ДИ)	Относительное снижение частоты переломов % (ДИ)
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–1 год)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43; 72)*
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–2 года)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62; 78)*
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–3 года)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62; 76)*

* p < 0,0001

У пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение золедроновой кислотой, риск позвоночных переломов снизился на 60 % по сравнению с пациентами группы плацебо (р < 0,0001).

Влияние на переломы бедра

Доказан постоянный эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, что привело к снижению риска переломов бедра на 41 % (95 % ДИ, от 17 % до 58 %). Частота переломов бедра составляла 1,44 % у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 2,49 % у пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51 % у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42 % у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии при остеопорозе.

Влияние на клинически выраженные переломы

Все клинически выраженные переломы диагностировались на основании рентгенографии и/или клинических данных. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Результат	Золедроновая кислота (N = 3875), частота явления (%)	Плацебо (N = 3861), частота явления (%)	Абсолютное снижение частоты переломов % (ДИ)	Относительное снижение риска частоты переломов % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Клинически выраженный перелом позвоночника (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Перелом другой локализации (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ)

На фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости по сравнению с лечением плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение золедроновой кислотой привело к увеличению на 6,7 % МПКТ поясничных позвонков, на 6,0 % — всех костей бедра, на 5,1 % — шейки бедренной кости и на 3,2 % — дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет.

Гистология костной ткани

Биоптаты костей забирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 женщин в постменопаузе с остеопорозом, лечение которых проводилось золедроновой кислотой (N = 82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометрический анализ показал снижение ремоделирования кости на 63 %. У пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, не было выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерная томографическая (мкТ) оценка показала увеличение объема губчатого вещества кости и сохранение архитектоники губчатой кости у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо.

Маркеры ремоделирования костной ткани

Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), сывороточный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и сывороточные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами на протяжении всего исследования. На фоне лечения золедроновой кислотой в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30 % от исходного показателя через 12 месяцев, что сохранялось на уровне на 28 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 52 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 55 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. На протяжении всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах пременопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости.

Влияние на рост

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты была выявлена меньшая (примерно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95 % ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001].

Дни нетрудоспособности

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней постельного режима из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней постельного режима из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р < 0,01).

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT)

Частота клинически выраженных переломов, включая переломы позвонков, переломы другой локализации и переломы костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкоэнергетическими переломами бедра, наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Приблизительно 42 % пациентов имели Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже –2,5, а приблизительно 45 % пациентов имели Т-показатель МПКТ выше –2,5. Золедроновую кислоту вводили 1 раз в год, пока у не менее чем 211 пациентов исследуемой популяции не было подтверждено клинически выраженных переломов. Уровень витамина D, как правило, не определялся, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D в сутки. 95 % пациентов получали свою инфузию через две или более недели после консолидации перелома бедра, а инфузия проводилась в среднем примерно через 6 недель после консолидации перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.

Влияние на все клинически выраженные переломы

Частоту ключевых показателей клинически выраженных переломов представлено в таблице 3.

Таблица 3

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

Результат	Золедроновая кислота (N = 1065) Частота явления (%)	Плацебо (N = 1062) Частота явления (%)	Абсолютное снижение частоты явлений переломов % (ДИ)	Снижение относительного риска частоты переломов % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Клинически выраженный перелом позвоночника (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Перелом другой локализации (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) За виключенням великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.

Дослідження не передбачало визначення статистично значущих відмінностей у кількості переломів кісток стегна, але спостерігалася тенденція до зменшення частоти нових переломів стегна.

Усі летальні випадки становили 10 % (101 пацієнт) у групі лікування золедроновою кислотою порівняно з 13 % (141 пацієнт) у групі плацебо. Це відповідає зменшенню на 28 % ризику летального наслідку з будь-яких причин (р = 0,01).

Частота сповільненого зрощення переломів стегна була порівнянною в групах золедронової кислоти (34 [3,2 %]) та плацебо (29 [2,7 %]).

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

У дослідженні HORIZON-RFT на тлі лікування золедроновою кислотою спостерігалося статистично значуще зростання МЩКТ усіх кісток тазостегнового суглоба та шийки стегнової кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках. Лікування золедроновою кислотою зумовило зростання МЩКТ на 5,4 % для усіх кісток стегна та на 4,3 % для шийки стегнової кістки впродовж 24 місяців порівняно з плацебо.

Клінічна ефективність у чоловіків

У дослідженні HORIZON-RFT 508 чоловіків рандомізували для участі в дослідженні,
а 185 пацієнтів пройшли оцінювання МЩКТ через 24 місяці. Через 24 місяці спостерігалося близьке за значенням статистично значуще зростання на 3,6 % МЩКТ усіх кісток стегна у пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою, порівняно з ефектом, що спостерігався у жінок у постменопаузі в дослідженні HORIZON-PFT. Такого дослідження було недостатньо, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів у чоловіків; частота клінічно виражених переломів становила 7,5 % у чоловіків, які отримували лікування золедроновою кислотою, порівняно з 8,7 % у тих, хто отримував плацебо.

В іншому дослідженні з участю чоловіків (дослідження CZOL446M2308) щорічна інфузія золедронової кислоти забезпечувала не меншу ефективність, ніж щотижневий прийом алендронату відносно зміни МЩКТ поперекових хребців через 24 місяці лікування порівняно з початковими показниками.

Клінічна ефективність при остеопорозі, асоційованому з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами

Ефективність та безпека золедронової кислоти при лікуванні та профілактиці остеопорозу, асоційованого з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому стратифікованому, активно контрольованому дослідженні з участю 833 чоловіків і жінок віком від 18 до 85 років (середній вік чоловіків становив 56,4 року; жінок – 53,5 року), які отримували лікування преднізоном у дозі > 7,5 мг/добу (або еквівалентне). Пацієнтів стратифікували залежно від тривалості застосування глюкокортикоїдів до рандомізації (≤ 3 місяці проти > 3 місяців). Тривалість дослідження становила 1 рік. Пацієнтів рандомізували або для отримання одноразової інфузії золедронової кислоти в дозі 5 мг, або для перорального прийому ризедронату в дозі 5 мг один раз на добу протягом 1 року. Усі учасники додатково отримували 1000 мг елементарного кальцію та від

400 до 1000 МО вітаміну D на добу. Ефективність вважалася доведеною, якщо була показана відсутність переваги ризедронату відносно зміни у відсотках МЩКТ поперекових хребців через 12 місяців порівняно з вихідними показниками в субпопуляціях лікування та профілактики відповідно. Більшість пацієнтів продовжували прийом глюкокортикоїдів упродовж одного року дослідження.

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

Зростання МЩКТ поперекових хребців та шийки стегнової кістки було статистично значуще вищим у групі лікування золедроновою кислотою порівняно з ризедронатом (для усіх показників р < 0,03).

У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди більше ніж 3 місяці до рандомізації, золедронова кислота підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 4,06 % порівняно з 2,71 % для ризедронату (середня відмінність 1,36 %; р < 0,001). У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди протягом 3 місяців або менше до рандомізації, золедронова кислота підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 2,60 % порівняно з 0,64 % для ризедронату (середня відмінність 1,96 %; р < 0,001). Це дослідження не було достатнім, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів порівняно з лікуванням ризедронатом. Кількість випадків переломів становила 8 у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно із

7 у пацієнтів, які отримували ризедронат (р = 0,8055).

Клінічна ефективність при лікуванні хвороби Педжета з ураженням кісток

Ефективність золедронової кислоти вивчали у пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком понад 30 років з первинною легкою або помірною хворобою Педжета з ураженням кісток (медіана рівня сироваткової лужної фосфатази у 2,6–3,0 разу вище верхньої межі визначеного для певного віку нормального діапазону значень на момент введення в дослідження), підтвердженою рентгенологічно.

Ефективність однієї інфузії 5 мг золедронової кислоти порівняно зі щоденним прийомом 30 мг ризедронату протягом 2 місяців була доведена у двох 6-місячних порівняльних дослідженнях. Через 6 місяців у групі золедронової кислоти відповідь і нормалізація рівня сироваткової лужної фосфатази (СЛФ) спостерігалася у 96 % (169/176) та 89 % (156/176) пацієнтів порівняно з 74 % (127/171) та 58 % (99/171) пацієнтами, які приймали ризедронат (для усіх показників р < 0,001).

Згідно з об’єднаними результатами близьке за значенням зменшення вираженості болю спостерігалося протягом 6 місяців при лікуванні золедроновою кислотою та ризедронатом.

Пацієнти, віднесені до респондерів наприкінці 6 місяців основного дослідження, вважалися придатними для введення у продовжений період спостереження. Зі 153 пацієнтів, яких лікували золедроновою кислотою, та 115 пацієнтів, які приймали ризедронат, введених у продовжене обсерваційне дослідження, після спостереження середньою тривалістю 3,8 року з моменту лікування частка пацієнтів, які вийшли з дослідження через потребу у повторному лікуванні (клінічна оцінка), була вищою у групі лікування ризедронатом (48 пацієнтів, або 41,7 %) порівняно із золедроновою кислотою (11 пацієнтів, або 7,2 %). Середній час до закінчення участі у дослідженнях через потребу у повторному лікуванні з приводу хвороби Педжета від моменту початкового лікування був довшим для пацієнтів, які приймали золедронову кислоту (7,7 року), ніж для пацієнтів, які приймали ризедронат (5,1 року).

6 пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді через 6 місяців після лікування золедроновою кислотою та в яких пізніше розвинулися рецидиви захворювання під час продовженого періоду спостереження, отримали повторне лікування золедроновою кислотою в середньому через

6,5 року після першого лікування. 5 із 6 пацієнтів мали рівень лужної фосфатази в сироватці крові у межах нормального діапазону через 6 місяців.

Гістологія кісткової тканини оцінювалася у 7 пацієнтів з хворобою Педжета через 6 місяців після лікування золедроновою кислотою в дозі 5 мг. Результати біопсії кісток показали нормальну якість кісткової тканини без ознак порушення ремоделювання кістки та без ознак дефектів мінералізації. Ці результати узгоджуються з біохімічним маркером нормалізації ремоделювання кісткової тканини.

Європейське агентство лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень золедронової кислоти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок у постменопаузі з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловіків з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених переломів після перелому стегна у чоловіків та жінок.

Фармакокінетика.

У результаті проведення одноразових і багаторазових 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах

2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам були отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмова концентрація активної речовини швидко збільшувалася, досягаючи піка наприкінці інфузії, потім швидко знижувалася до < 10 % піка через 4 години і до < 1 % піка – через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікового рівня.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення t1/2a 0,24 і t1/2b 1,87 години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t1/2g

146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводять кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета, з t½ значення і вище) можливе швидке розподілення в кістках та виведення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин

39±16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонатів і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04±2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньосуб’єктні та міжсуб’єктні варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 % та 34 % відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації від часу.

Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими препаратами не проводилося. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий та/або необоротний інгібітор ферментів цитохрому Р 450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P 450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми крові (зв’язування становить приблизно 43−55 %), і це зв’язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщення препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками, є незначною.

Окремі популяції.

Порушення функції нирок.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75±33 % кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84±29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC(0-24), приблизно на 30−40 % при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості, порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози золедронової кислоти при нирковій недостатності легкого (Clcr =

50−80 мл/хв) і помірного (Clcr = 30−50 мл/хв) ступеня тяжкості не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов, включая пациентов с недавним низкотравматичным переломом бедра.

Лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикостероидной терапией у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов.

Лечение болезни Педжета костей у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту лекарственного средства, а также повышенная чувствительность к бисфосфонатам. Гипокальциемия. Тяжелые нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин. Период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с зеледроновой кислотой не проводились. Зеледроновая кислота систематически не метаболизируется и in vitro не влияет на ферменты цитохрома Р450 человека. Зеледроновая кислота незначительно связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет приблизительно 43–55 %), поэтому взаимодействия, обусловленные вытеснением препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Зеледроновая кислота выводится из организма почечной экскрецией. Следует соблюдать осторожность при применении Золеума в сочетании с препаратами, которые могут значительно влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушением функции почек может увеличиваться системная экспозиция одновременно вводимых лекарственных препаратов, выводящихся преимущественно почками.

Особенности применения.

Применение Золеума пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

< 35 мл/мин) противопоказано в связи с риском почечной недостаточности у данной категории пациентов.

После введения золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включая пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, возникшую после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения золедроновой кислоты. Почечная недостаточность, требовавшая применения диализа или приведшая к летальному исходу, редко наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с одним из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие предостережения:

перед каждым введением Золеума необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта–Голта;
транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть более выраженным у пациентов с уже существующим нарушением функции почек;
у пациентов из группы риска следует осуществлять мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови;
Золеум следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек;
пациенты, особенно пожилые пациенты и те, кто принимает диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением Золеума;
одноразовая доза Золеума не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Золеумом. Другие нарушения минерального обмена, например, гипопаратиреоз, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать этих пациентов.

Интенсивное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, которая обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии Золеума.

При применении Золеума рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующий по меньшей мере 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение 10 дней после введения Золеума. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови до инфузии Золеума.

Редко поступали сообщения о выраженном и иногда инвалидизирующем болевом синдроме в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, включая Золеум.

Остеонекроз челюсти

В постмаркетинговых исследованиях сообщали об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших золедроновую кислоту в связи с остеопорозом.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить для пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. Перед началом лечения Золеумом для пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой соотношения пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует учитывать следующее:

активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии подавления резорбции костной ткани;
рак, сопутствующие заболевания (такие как анемия, коагулопатии, инфекция), курение;
сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, плохо подогнанные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например, удаление зубов.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки у стоматолога и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживание язв или выделения во время лечения с помощью золедроновой кислоты. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве врача и стоматолога или хирурга-стоматолога, имеющего опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщали об атипичных субтрокантерных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любой части длины бедренной кости — от области ниже малого вертела до области выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождающаяся рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Часто переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другую бедренную кость. Отмечалось замедленное заживление таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любом болевом синдроме в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости.

Другие особенности

Частоту симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения лекарственного средства Золеум.

Для онкологических показаний существуют другие препараты, содержащие золедроновую кислоту в качестве действующего вещества. Пациентам, проходящим лечение с помощью препарата Золеум, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Золеум противопоказан в период беременности. Данные о применении золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое действие препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком человека. Золеум противопоказан в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Золеум не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста.

Фертильность

Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучали на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен избыточно выраженный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с подавлением препаратом мобилизации скелетного кальция, что привело к развитию перинатальной гипокальциемии, являющейся эффектом класса бисфосфонатов, дистоции и досрочному прекращению исследования. Таким образом, результаты исследований не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы

Введение Золеума проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением лекарственного средства Золеум рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Остеопороз

Лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикостероидной терапией: рекомендуемая доза –
1 внутривенная инфузия 5 мг Золеума в год.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Необходимость продолжения терапии следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риски при применении препарата Золеум индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 и более лет применения препарата.

Пациентам с недавним низкоэнергетическим переломом бедра рекомендуется введение препарата Золеум через две или более недели после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним низкоэнергетическим переломом бедра перед первым введением препарата Золеум рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначают только врачами, имеющими опыт лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендуемая доза – одна внутривенная инфузия 5 мг Золеума. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются в дополнительном применении кальция, по крайней мере 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение не менее 10 дней после введения Золеума.

Повторное лечение болезни Педжета препаратом: после начала лечения болезни Педжета золедроновой кислотой у пациентов, реагирующих на терапию, наблюдается длительный период ремиссии. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг Золеума пациентам, у которых произошел рецидив, с интервалом 1 год или более после начала предыдущего лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Назначение Золеума пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина < 35 мл/мин не рекомендуется.

Коррекция дозы для пациентов с клиренсом креатинина >35 мл/мин не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Коррекция дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были схожими.

Введение лекарственного средства. Золеум вводят медленно через отдельную инфузионную систему с воздушным фильтром и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно составлять не менее 15 минут. Неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменений цвета.

Если раствор охлаждён, перед применением необходимо дать ему достичь комнатной температуры. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат предназначен только для однократного применения.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. В противном случае, при ответственности пользователя, раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C.

Дети.

Препарат Золеум не рекомендуется назначать детям и подросткам (в возрасте до 18 лет), поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности применения препарата в этой возрастной группе.

Передозировка.

Клинический опыт острого передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемые, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, приводящей к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией глюконата кальция.

Побочные реакции.

Общий процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, составил 44,7 %, 16,7 % и 10,2 % после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения золедроновой кислоты составляла: лихорадка — 17,1 %, миалгия — 7,8 %, гриппоподобные симптомы — 6,7 %, артралгия — 4,8 % и головная боль — 5,1 %. Частота этих реакций заметно снижалась при последующем применении ежегодной дозы золедроновой кислоты. Большинство этих реакций наблюдались в течение первых трёх дней после введения золедроновой кислоты, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение трёх дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором профилактика нежелательных реакций проводилась, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, был ниже (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно).

Ниже перечисленные побочные реакции систематизированы по классам систем органов по MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания проявлений.

Инфекции и инвазии:

нечасто – грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – анемия.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна** – реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека, а также очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Со стороны обмена веществ и питания:

часто – гипокальциемия*;

нечасто – снижение аппетита;

редко – гипофосфатемия.

Психические нарушения:

нечасто – бессонница.

Со стороны центральной нервной системы:

часто – головная боль, головокружение;

нечасто – летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

часто – гиперемия глаз;

нечасто – конъюнктивит, боль в глазах;

редко – увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки;

частота неизвестна** – склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

нечасто – головокружение.

Со стороны сердечной системы:

часто – фибрилляция предсердий;

нечасто – усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы:

нечасто – артериальная гипертензия, приливы;

частота неизвестна** – гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения:

нечасто – кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота, рвота, диарея;

нечасто – диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит#.

Со стороны кожи и подкожной ткани:

нечасто – сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях;

нечасто – боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отек суставов, судороги мышц, боль в плече, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость;

редко – атипичный подвертельный и диафизарный перелом бедренной кости† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов);

очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов);

частота неизвестна** – остеонекроз челюсти.

Со стороны мочеполовой системы:

нечасто – повышение креатинина в крови, полиурия, протеинурия;

частота неизвестна** – нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующей гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионный период.

Лабораторные показатели:

часто – повышение уровня С-реактивного белка;

нечасто – снижение уровня кальция в крови.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения:

очень часто – лихорадка;

часто – гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения;

нечасто – периферический отек, жажда, острая фаза реакции, боль в груди несердечного происхождения;

частота неизвестна** – вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающимися после введения препарата.

Наблюдалось у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды.

* Часто только при болезни Педжета.

** На основании постмаркетинговых сообщений. Частота не может быть оценена на основании имеющихся данных.

† Выявлены в постмаркетинговый период.

Фибрилляция предсердий

В ходе исследования HORIZON – базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5 % (96 из 3862 пациентов) в группе золедроновой кислоты по сравнению с 1,9 % (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота фибрилляции предсердий как серьёзной побочной реакции увеличилась и составила 1,3 % (51 из 3862) у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий увеличение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON – клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляций предсердий была сопоставимой в группе золедроновой кислоты (2,6 %) и группе плацебо (2,1 %). Частота фибрилляции предсердий как серьёзной побочной реакции составила 1,3 % у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших плацебо.

Эффекты класса препаратов.

Нарушение функции почек.

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции в виде ухудшения функции почек (в частности, повышение уровня креатинина сыворотки крови) и редко – как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный приём нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжёлая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 недели, однако в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения препарата.

По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерявшегося ежегодно до введения дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение трёх лет для группы применения золедроновой кислоты и группы применения плацебо. У 1,8 % пациентов, получавших золедроновую кислоту, наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней по сравнению с 0,8 % пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия.

По данным клинических исследований остеопороза, у приблизительно 0,2 % пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось значительное снижение уровней кальция в сыворотке крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось.

В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались у приблизительно 1 % пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного бессимптомного снижения уровней кальция ниже диапазона нормы (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе крупного клинического исследования, по сравнению с 21 % пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после последующего введения препарата.

В ходе проведения исследования остеопороза в постменопаузальный период с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, однако большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения золедроновой кислоты.

Местные реакции. В ходе крупного клинического исследования сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7 %): покраснение, отёк и/или боль после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у онкологических больных, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию кости, включая золедроновую кислоту.

В крупном клиническом исследовании с участием 7 736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили золедроновую кислоту, и 1 случай у пациента, получавшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступали в постмаркетинговый период применения золедроновой кислоты.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Раствор для инфузий Золеум нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций. Золеум не следует смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в плёнке в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Евролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хашра № 520, Бхагванпур, Рурки, Харидвар, Уттаракханд, Индия.

Заявитель. Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхэм, Лондон, Великобритания.