INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOLEUM (ZOLEUM)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

100 ml de solución contienen 5 mg de ácido zoledrónico monohidrato, calculado con respecto al ácido zoledrónico;

Excipientes: manitol (E 421), citrato de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre la estructura y mineralización ósea. Ácidos bifosfónicos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos nitrogenados y actúa principalmente sobre el hueso. Es un inhibidor de la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos.

Efectos farmacodinámicos.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se debe a su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado. El principal blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima fosfato sintasa de farnezil pirofosfato. La larga duración del efecto del ácido zoledrónico se debe a su alta afinidad de unión al centro activo de la fosfato sintasa de farnezil pirofosfato y a su fuerte afinidad por la unión a los minerales óseos.

El tratamiento con ácido zoledrónico reduce rápidamente la intensidad del metabolismo en el tejido óseo: desde niveles elevados en el período posmenopáusico hasta el punto más bajo para los marcadores de reabsorción en el día 7 y para los marcadores de formación en la semana 12. A partir de entonces, los niveles de los marcadores del estado del tejido óseo se estabilizaron dentro del rango observado antes de la menopausia. No se observó una disminución progresiva de los niveles de marcadores del metabolismo óseo con la administración de dosis anuales repetidas.

Eficacia clínica en el tratamiento del osteoporosis postmenopáusica

La eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en una dosis de 5 mg una vez al año durante 3 años consecutivos fue demostrada en mujeres en período posmenopáusico (7736 mujeres de 65 a 89 años de edad) con los siguientes criterios: índice T de densidad mineral ósea (DMO) en el cuello del fémur ≤ –1,5 y al menos una fractura vertebral de moderada gravedad o dos leves; o índice T de DMO en el cuello del fémur ≤ –2,5 con o sin fractura vertebral. El 85 % de las pacientes nunca habían recibido tratamiento previo con bifosfonatos. Las mujeres evaluadas respecto a la frecuencia de fracturas vertebrales no recibieron terapia concomitante para el tratamiento de la osteoporosis, mientras que en las mujeres incluidas en la evaluación de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicamente manifiestas se permitió el uso concomitante. La terapia concomitante incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva y tibolona; otros bifosfonatos fueron excluidos. Todas las mujeres recibieron adicionalmente entre 1000 y 1500 mg de calcio elemental y entre 400 y 1200 UI de vitamina D al día.

Efecto sobre las fracturas vertebrales morfométricas

El tratamiento con ácido zoledrónico redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia de una o más fracturas vertebrales nuevas durante tres años, con un efecto ya evidente a los 12 meses (ver tabla 1).

Tabla 1

Resumen de los datos de eficacia respecto a las fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses

Resultado	Ácido zoledrónico (%)	Placebo (%)	Reducción absoluta de la frecuencia de fracturas % (intervalo de confianza – IC)	Reducción relativa de la frecuencia de fracturas % (IC)
Al menos una nueva fractura vertebral (0–1 año)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43; 72)*
Al menos una nueva fractura vertebral (0–2 años)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62; 78)*
Al menos una nueva fractura vertebral (0–3 años)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62; 76)*

* p < 0,0001

En pacientes de 75 años o más que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico, se observó una reducción del 60 % en el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con los pacientes del grupo placebo (p < 0,0001).

Efecto sobre las fracturas de cadera

Se ha demostrado un efecto constante del ácido zoledrónico durante 3 años, lo que provocó una reducción del 41 % en el riesgo de fracturas de cadera (IC del 95 %, 17 % al 58 %). La frecuencia de fracturas de cadera fue del 1,44 % en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico en comparación con el 2,49 % en los pacientes que recibieron placebo. La reducción del riesgo fue del 51 % en pacientes que previamente nunca habían tomado bifosfonatos y del 42 % en pacientes a los que se permitía la administración concomitante de tratamiento para osteoporosis.

Efecto sobre las fracturas clínicamente evidentes

Todas las fracturas clínicamente evidentes se diagnosticaron mediante radiografía y/o datos clínicos. Los resultados se presentan en la tabla 2.

Tabla 2

Frecuencia de los principales indicadores de fracturas clínicamente evidentes durante 3 años

Resultado	Ácido zoledrónico (N = 3875), frecuencia del evento (%)	Placebo (N = 3861), frecuencia del evento (%)	Reducción absoluta de la frecuencia de fracturas % (IC)	Reducción relativa del riesgo de fracturas % (IC)
Cualquier fractura clínicamente manifiesta (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Fractura clínicamente manifiesta de vértebra (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Fractura en otro lugar (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) Except for the thumb, the big toe and facial bone fractures.

(2) Including clinically evident fractures of the thoracic spine and lumbar vertebrae.

Effect on bone mineral density (BMD)

Treatment with zoledronic acid resulted in a statistically significant increase in BMD of the lumbar spine, femoral neck and distal forearm compared to placebo at all time points (6, 12, 24 and 36 months). Treatment with zoledronic acid led to an increase of 6.7% in lumbar spine BMD, 6.0% in total hip BMD, 5.1% in femoral neck BMD and 3.2% in distal forearm BMD compared to placebo over 3 years.

Bone histology

Bone biopsies were obtained from the iliac crest one year after the third annual dose in 152 postmenopausal women with osteoporosis treated with zoledronic acid (N = 82) or placebo (N = 70). Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover. No osteomalacia, bone marrow fibrosis or immature bone formation was observed in patients treated with zoledronic acid. Tetracycline labeling was detected in 81 out of 82 biopsies from the zoledronic acid group. Micro-computed tomography (µCT) analysis showed increased trabecular bone volume and preserved trabecular architecture in the zoledronic acid group compared to the placebo group.

Bone turnover markers

Bone-specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were measured in subgroups of 517 to 1246 patients at periodic intervals throughout the study. With annual 5 mg zoledronic acid treatment, a statistically significant 30% decrease in bone-specific alkaline phosphatase from baseline was observed at 12 months, which remained 28% below baseline at 36 months. P1NP levels were statistically significantly lower (by 61%) than baseline at 12 months and remained 52% below baseline at 36 months. Beta-C-telopeptide levels were statistically significantly lower (by 61%) than baseline at 12 months and remained 55% below baseline at 36 months. Throughout the treatment period, bone turnover marker values remained within the premenopausal reference range at the end of each year. Re-administration of the drug did not result in additional reduction of bone turnover markers.

Effect on height

In the three-year osteoporosis study, standing height was measured annually using a stadiometer. The zoledronic acid group showed less height loss (approximately 2.5 mm) compared to the placebo group (95% CI: 1.6 mm, 3.5 mm) [p < 0.0001].

Days of disability

Treatment with zoledronic acid significantly reduced the mean number of days with limited activity and days spent in bed due to back pain by 17.9 days and 11.3 days, respectively, compared to placebo. It also significantly reduced the mean number of days with limited activity and days spent in bed due to fractures by 2.9 days and 0.5 days, respectively, compared to placebo (p < 0.01 for all endpoints).

Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at high risk of fractures following a recent hip fracture (RFT)

The incidence of clinical fractures, including vertebral fractures, non-vertebral fractures and hip fractures, was evaluated in 2127 men and women aged 50–95 years (mean age 74.5 years) who had recently (within 90 days) sustained a low-trauma hip fracture, followed for a mean of 2 years of study drug administration. Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below –2.5, and approximately 45% had a T-score above –2.5. Zoledronic acid was administered once yearly until 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures. Vitamin D levels were generally not assessed, but most patients received a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or intramuscularly) within 2 weeks before infusion. All participants additionally received 1000 to 1500 mg of elemental calcium and 800 to 1200 IU of vitamin D daily. 95% of patients received their infusion two or more weeks after hip fracture healing, with the infusion administered on average approximately 6 weeks after fracture healing. The primary efficacy endpoint was the incidence of clinical fractures throughout the entire study period.

Effect on all clinical fractures

The rates of key clinical fracture endpoints are presented in Table 3.

Table 3

Incidence of key clinical fracture endpoints

Resultado	Ácido zoledrónico (N = 1065) Frecuencia del evento (%)	Placebo (N = 1062) Frecuencia del evento (%)	Reducción absoluta de la frecuencia de fracturas % (IC)	Reducción del riesgo relativo de fracturas % (IC)
Cualquier fractura clínicamente evidente (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Fractura clínicamente evidente de vértebra (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Fractura en otro sitio (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) Except for the thumb, the big toe and fractures of the facial skull bones.

(2) Including clinically evident fractures of the thoracic spine and lumbar vertebrae.

The study was not designed to determine statistically significant differences in the number of hip fractures, but a trend towards a reduction in the incidence of new hip fractures was observed.

All-cause mortality was 10 % (101 patients) in the zoledronic acid treatment group compared to 13 % (141 patients) in the placebo group. This corresponds to a 28 % reduction in the risk of death from any cause (p = 0,01).

The incidence of delayed healing of hip fractures was comparable between the zoledronic acid group (34 [3,2 %]) and the placebo group (29 [2,7 %]).

Effect on bone mineral density (BMD)

In the HORIZON-RFT study, statistically significant increases in BMD of the total hip and femoral neck were observed with zoledronic acid treatment compared to placebo at all time points. Treatment with zoledronic acid resulted in a 5,4 % increase in total hip BMD and a 4,3 % increase in femoral neck BMD over 24 months compared to placebo.

Clinical efficacy in men

In the HORIZON-RFT study, 508 men were randomized to participate in the study, and 185 patients underwent BMD assessment at 24 months. At 24 months, a similar in magnitude statistically significant increase of 3,6 % in total hip BMD was observed in patients receiving zoledronic acid treatment compared to the effect observed in postmenopausal women in the HORIZON-PFT study. The study was not sufficiently powered to demonstrate a reduction in the number of clinically evident fractures in men; the incidence of clinically evident fractures was 7,5 % in men receiving zoledronic acid treatment compared to 8,7 % in those receiving placebo.

In another study in men (study CZOL446M2308), annual infusion of zoledronic acid provided non-inferior efficacy compared to weekly alendronate with respect to changes in lumbar spine BMD after 24 months of treatment compared to baseline.

Clinical efficacy in glucocorticoid-induced osteoporosis

The efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment and prevention of osteoporosis associated with long-term systemic glucocorticoid therapy were evaluated in a randomized, multicenter, double-blind, stratified, active-controlled study involving 833 men and women aged 18 to 85 years (mean age 56,4 years for men and 53,5 years for women), who were receiving prednisone at a dose > 7,5 mg/day (or equivalent). Patients were stratified according to the duration of glucocorticoid use prior to randomization (≤ 3 months vs > 3 months). The study duration was 1 year. Patients were randomized either to receive a single 5 mg infusion of zoledronic acid or daily oral risedronate 5 mg for 1 year. All participants additionally received 1000 mg of elemental calcium and 400 to 1000 IU of vitamin D daily. Efficacy was considered demonstrated if non-inferiority of risedronate was shown with respect to the percentage change in lumbar spine BMD from baseline at 12 months in the treatment and prevention subpopulations, respectively. Most patients continued glucocorticoid therapy throughout the 1-year study period.

Effect on bone mineral density (BMD)

Increases in lumbar spine and femoral neck BMD were statistically significantly greater in the zoledronic acid group compared to risedronate (for all endpoints p < 0,03).

In the subpopulation of patients who had been taking glucocorticoids for more than 3 months prior to randomization, zoledronic acid increased lumbar spine BMD by 4,06 % compared to 2,71 % with risedronate (mean difference 1,36 %; p < 0,001). In the subpopulation of patients who had been taking glucocorticoids for 3 months or less prior to randomization, zoledronic acid increased lumbar spine BMD by 2,60 % compared to 0,64 % with risedronate (mean difference 1,96 %; p < 0,001). This study was not sufficiently powered to demonstrate a reduction in the number of clinically evident fractures compared to risedronate treatment. The number of fracture events was 8 in patients receiving zoledronic acid compared to 7 in patients receiving risedronate (p = 0,8055).

Clinical efficacy in the treatment of Paget's disease of bone

The efficacy of zoledronic acid was studied in male and female patients over 30 years of age with primary mild to moderate Paget's disease of bone (median serum alkaline phosphatase levels 2,6–3,0 times above the upper limit of the age-specific normal range at study entry), confirmed radiologically.

The efficacy of a single 5 mg infusion of zoledronic acid compared to daily 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative studies. At 6 months, response and normalization of serum alkaline phosphatase (SAP) levels were observed in 96 % (169/176) and 89 % (156/176) of patients in the zoledronic acid group compared to 74 % (127/171) and 58 % (99/171) of patients receiving risedronate (for all endpoints p < 0,001).

According to pooled results, a similar magnitude reduction in pain intensity was observed over 6 months with treatment using zoledronic acid and risedronate.

Patients classified as responders at the end of the 6-month core study were considered eligible for entry into the extended observation period. Of the 153 patients treated with zoledronic acid and 115 patients treated with risedronate who entered the extended observational study, after a mean follow-up of 3,8 years from treatment, the proportion of patients who discontinued the study due to need for retreatment (clinically assessed) was higher in the risedronate group (48 patients, or 41,7 %) compared to zoledronic acid (11 patients, or 7,2 %). The mean time to discontinuation due to need for retreatment for Paget's disease from the time of initial treatment was longer for patients who received zoledronic acid (7,7 years) than for those who received risedronate (5,1 years).

Six patients who achieved a therapeutic response 6 months after treatment with zoledronic acid and who later experienced disease relapse during the extended observation period received retreatment with zoledronic acid at a mean of 6,5 years after initial treatment. Five out of six patients had serum alkaline phosphatase levels within the normal range at 6 months.

Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget's disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid. Bone biopsy results showed normal bone tissue quality without signs of impaired bone remodeling and without evidence of mineralization defects. These results are consistent with the biochemical marker of normalization of bone remodeling.

The European Medicines Agency has waived the requirement for zoledronic acid study results in all subgroups of the pediatric population for Paget's disease of bone, as well as for postmenopausal osteoporosis in women at increased risk of fracture, osteoporosis in men at increased risk of fracture, and for the prevention of clinically evident fractures after hip fracture in men and women.

Pharmacokinetics.

Following single and multiple 5- and 15-minute infusions at doses of 2, 4, 8 and 16 mg of zoledronic acid administered to 64 patients, the following dose-independent pharmacokinetic data were obtained.

After the start of zoledronic acid infusion, plasma concentration of the active substance rapidly increased, reaching a peak at the end of the infusion, then rapidly decreased to < 10 % of peak within 4 hours and to < 1 % of peak within 24 hours, followed by a prolonged period of very low concentrations not exceeding 0,1 % of peak levels.

Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by the kidneys in three phases: rapid biphasic elimination from systemic circulation with half-lives t1/2a of 0,24 hours and t1/2b of 1,87 hours, followed by a prolonged elimination phase with terminal half-life t1/2g of 146 hours. No accumulation of the active substance in plasma after multiple doses administered every 28 days was observed. During the early disposition phases (alpha and beta, with t½ values mentioned above), rapid distribution to bone and renal elimination may occur. Zoledronic acid is not metabolized and is excreted unchanged by the kidneys. Within the first 24 hours, 39±16 % of the administered dose is excreted in urine, while the remainder is primarily bound to bone tissue. This uptake by bone tissue is characteristic of all bisphosphonates and is believed to occur due to structural similarity to pyrophosphate. As with other bisphosphonates, the retention time of zoledronic acid in bone tissue is very long. Subsequently, zoledronic acid is slowly released from bone tissue back into systemic circulation and eliminated by the kidneys. Total drug clearance is 5,04±2,5 l/h. It is independent of dose, sex, age, race, and body weight. Intra-subject and inter-subject variability in plasma clearance of zoledronic acid has been shown to be 36 % and 34 %, respectively. Increasing infusion duration from 5 to 15 minutes results in lower zoledronic acid concentration at the end of infusion but does not affect the area under the concentration-time curve.

No drug interaction studies with zoledronic acid and other medicinal products have been conducted. Since zoledronic acid is not metabolized in the human body and the identified substance has only minimal or no activity as a direct-acting and/or irreversible inhibitor of cytochrome P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances metabolized via the cytochrome P450 enzyme system. Zoledronic acid has a low degree of plasma protein binding (approximately 43−55 %), and this binding is concentration-independent. Therefore, the likelihood of interaction due to displacement by drugs that highly bind to plasma proteins is low.

Special populations.

Renal impairment.

Renal clearance of zoledronic acid correlated with creatinine clearance, with renal clearance accounting for 75±33 % of creatinine clearance, showing a mean value of 84±29 ml/min (range from 22 to 143 ml/min) in 64 studied patients. A slight increase in AUC(0-24) of approximately 30−40 % in mild to moderate renal impairment compared to patients with normal renal function, and the absence of drug accumulation with multiple doses regardless of renal function, indicate that dose adjustment of zoledronic acid in mild (Clcr = 50−80 ml/min) and moderate (Clcr = 30−50 ml/min) renal impairment is not required. Since only limited data are available for severe renal impairment (creatinine clearance < 35 ml/min), no dosing recommendations can be made for this population.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fracturas, incluyendo personas con fractura reciente de cadera de bajo impacto.

Tratamiento del osteoporosis asociado al tratamiento sistémico prolongado con glucocorticoides en mujeres posmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fracturas.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del medicamento, o hipersensibilidad a los bifosfonatos. Hipocalcemia. Alteración grave de la función renal con aclaramiento de creatinina < 35 ml/min. Periodo de embarazo o lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones medicamentosas con ácido zoledrónico. El ácido zoledrónico no se metaboliza sistemáticamente y in vitro no afecta a las enzimas del citocromo P450 humano. El ácido zoledrónico se une ligeramente a las proteínas plasmáticas (la unión es aproximadamente del 43−55 %), por lo que son poco probables las interacciones debidas al desplazamiento de fármacos con alto grado de unión.

El ácido zoledrónico se elimina del organismo por excreción renal. Debe tenerse precaución al administrar Zoleum en combinación con medicamentos que puedan afectar significativamente la función renal (por ejemplo, aminoglucósidos o diuréticos, que pueden provocar deshidratación).

En pacientes con alteraciones de la función renal puede aumentar la exposición sistémica a fármacos administrados simultáneamente que se eliminan principalmente por vía renal.

Características de uso.

El uso de Zoleum en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 35 ml/min) está contraindicado debido al riesgo de fallo renal en esta categoría de pacientes.

Después de la administración de ácido zoledrónico se han observado alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo, incluyendo edad avanzada, tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos, terapia concomitante con diuréticos o deshidratación tras la administración de ácido zoledrónico. Se han observado alteraciones de la función renal en pacientes tras una sola dosis de ácido zoledrónico. La insuficiencia renal que requirió diálisis o condujo a un resultado letal se ha observado raramente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o con alguno de los factores de riesgo descritos anteriormente.

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas renales, se deben considerar las siguientes precauciones:

antes de cada administración de Zoleum se debe determinar el aclaramiento de creatinina ajustado al peso corporal, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault;
puede producirse un aumento transitorio del nivel de creatinina en suero mayor en pacientes con alteración preexistente de la función renal;
en pacientes con factores de riesgo se debe realizar un seguimiento del nivel de creatinina en suero;
Zoleum debe usarse con precaución cuando se administra concomitantemente con otros medicamentos que puedan afectar la función renal;
los pacientes, especialmente los de edad avanzada y aquellos que toman diuréticos, deben recibir una hidratación adecuada antes de la administración de Zoleum;
la dosis única de Zoleum no debe exceder los 5 mg, y la duración de la infusión debe ser de al menos 15 minutos.

La hipocalcemia existente debe tratarse adecuadamente con calcio y vitamina D antes de iniciar la terapia con Zoleum. Otras alteraciones del metabolismo mineral, por ejemplo, hipoparatiroidismo o alteraciones en la absorción intestinal de calcio, también requieren un tratamiento eficaz. El médico debe controlar cuidadosamente a estos pacientes.

La remodelación ósea intensificada es característica de la enfermedad de Paget con afectación ósea. Debido al rápido inicio del efecto del ácido zoledrónico sobre la remodelación ósea, puede ocurrir hipocalcemia transitoria, a veces con manifestaciones clínicas, que generalmente alcanza su máximo dentro de los primeros 10 días tras la infusión de Zoleum.

Durante el uso de Zoleum se recomienda una ingesta adecuada simultánea de calcio y vitamina D. Además, para los pacientes con enfermedad de Paget se debe asegurar una ingesta adicional adecuada de calcio, equivalente a al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante 10 días tras la administración de Zoleum. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de hipocalcemia y debe garantizarse un monitoreo adecuado durante el período de riesgo. En pacientes con enfermedad de Paget se recomienda determinar el nivel de calcio en suero antes de la infusión de Zoleum.

Rara vez se han notificado casos de dolor intenso y a veces incapacitante en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que recibían bifosfonatos, incluyendo Zoleum.

Necrosis ósea de la mandíbula

En estudios poscomercialización se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula en pacientes que recibían ácido zoledrónico por osteoporosis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento deben posponerse en pacientes con lesiones abiertas no curadas de los tejidos blandos en la cavidad bucal. Antes de iniciar el tratamiento con Zoleum, en pacientes con factores de riesgo concomitantes se recomienda realizar un examen odontológico previo con tratamiento odontológico profiláctico adecuado y una evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Al evaluar el riesgo de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula en un paciente, se debe considerar lo siguiente:

la actividad del medicamento que inhibe la resorción ósea (el riesgo es mayor con compuestos de alta actividad), la vía de administración (el riesgo es mayor con la administración parenteral) y la dosis acumulada del tratamiento de resorción ósea;
cáncer, enfermedades concomitantes (como anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo;
tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cabeza y cuello;
falta de higiene bucal, periodontitis, prótesis dentales mal ajustadas, antecedentes de enfermedad dental, procedimientos odontológicos invasivos, como extracción dental.

Se recomienda que todos los pacientes mantengan una adecuada higiene bucal y dental, realicen controles dentales periódicos y notifiquen inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o hinchazón, úlceras no curadas o secreción durante el tratamiento con ácido zoledrónico. Durante el tratamiento, los procedimientos odontológicos invasivos deben realizarse con precaución, evitando la proximidad directa al sitio de administración del ácido zoledrónico.

El plan de tratamiento para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe elaborarse en estrecha colaboración entre el médico y un odontólogo o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de pacientes con necrosis ósea de la mandíbula. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

Se ha observado necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas. Los factores de riesgo de necrosis ósea del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infecciones o traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Fracturas atípicas del fémur

Se han notificado fracturas subtrocanteras y diafisarias atípicas del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que recibían terapia prolongada por osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas con línea corta de fractura pueden ocurrir en cualquier parte de la longitud del fémur, desde debajo del trocánter menor hasta por encima de la línea supracondílea. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o incluso sin trauma, y en algunos pacientes el dolor en la región del muslo o ingle, a menudo acompañado de hallazgos radiológicos de fractura por estrés, aparece semanas o meses antes de la aparición de una fractura completa del fémur. Con frecuencia las fracturas son bilaterales; por lo tanto, en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y que presentan fractura diafisaria del fémur, debe examinarse también el otro fémur. Se ha observado una curación lenta de estas fracturas. La decisión sobre la suspensión del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur debe considerarse tras un examen cuidadoso del paciente, evaluando individualmente el balance beneficio-riesgo.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar cualquier dolor en la región del muslo, articulación de la cadera o ingle, y todos los pacientes con tales síntomas deben ser examinados para descartar una fractura incompleta del fémur.

Otras características

La frecuencia de síntomas que aparecen durante los primeros tres días tras la administración del medicamento puede reducirse tomando paracetamol o ibuprofeno inmediatamente después de la administración de Zoleum.

Para indicaciones oncológicas existen otros medicamentos que contienen ácido zoledrónico como principio activo. No se debe administrar simultáneamente a pacientes en tratamiento con Zoleum otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico o cualquier otro bifosfonato, ya que el efecto acumulativo de estas sustancias es desconocido.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Zoleum está contraindicado durante el embarazo. No existen datos sobre el uso de ácido zoledrónico para el tratamiento de mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado efectos tóxicos del fármaco sobre la función reproductiva, incluyendo malformaciones congénitas. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna humana. Zoleum está contraindicado durante la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Zoleum no se recomienda para su uso en mujeres en edad fértil.

Fertilidad

El posible efecto adverso del ácido zoledrónico sobre la fertilidad se ha estudiado en ratas de generaciones parentales y F1. Como resultado, se observó un efecto farmacológico excesivo, considerado relacionado con la inhibición por el fármaco de la movilización del calcio esquelético, lo que provocó hipocalcemia perinatal, distocia y finalización prematura del estudio, un efecto característico de la clase de los bifosfonatos. Por lo tanto, los resultados de los estudios no permiten conclusiones definitivas sobre el efecto del ácido zoledrónico sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Reacciones adversas como mareo pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

La administración de Zoledronato debe realizarse bajo condiciones de adecuada hidratación del paciente. Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada (≥65 años) y en pacientes que reciben diuréticos.

Debido al uso del medicamento Zoledronato, se recomienda una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

Osteoporosis

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis en hombres, tratamiento de la osteoporosis asociada con terapia glucocorticoide sistémica a largo plazo: la dosis recomendada es

1 perfusión intravenosa de 5 mg de Zoledronato al año.

La duración óptima del tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos no ha sido establecida. La necesidad de continuar el tratamiento debe evaluarse periódicamente, considerando los beneficios y riesgos del uso del medicamento Zoledronato individualmente para cada paciente, especialmente después de 5 años o más de tratamiento.

A los pacientes con una fractura de cadera reciente de bajo traumatismo se recomienda la administración del medicamento Zoledronato dos semanas o más después de la cirugía por fractura de cadera. A estos pacientes con fractura de cadera reciente se recomienda, antes de la primera administración de Zoledronato, administrar una dosis de carga de vitamina D de 50 000 a 125 000 UI por vía oral o intramuscular.

Enfermedad de Paget

El medicamento debe administrarse únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Paget con afectación ósea. La dosis recomendada es una perfusión intravenosa única de 5 mg de Zoledronato. Además, los pacientes con enfermedad de Paget necesitan suplementación adicional con calcio, al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante al menos 10 días tras la administración de Zoledronato.

Tratamiento repetido de la enfermedad de Paget: tras el inicio del tratamiento con ácido zoledrónico para la enfermedad de Paget, se observa un período prolongado de remisión en los pacientes que responden al tratamiento. El tratamiento repetido consiste en una perfusión intravenosa adicional de 5 mg de Zoledronato en pacientes con recidiva, con un intervalo de 1 año o más tras el inicio del tratamiento. Los datos sobre el tratamiento repetido de la enfermedad de Paget son limitados.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda la administración de Zoledronato en pacientes con insuficiencia renal y clearance de creatinina < 35 ml/min.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con clearance de creatinina >35 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años). No se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad, distribución y eliminación del medicamento en pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes han sido similares.

Administración del medicamento. Zoledronato debe administrarse lentamente mediante un sistema de perfusión intravenosa independiente, con dispositivo de eliminación de aire y a velocidad constante. El tiempo de administración del medicamento debe ser de al menos 15 minutos. Cualquier resto no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. Solo debe administrarse una solución transparente, sin partículas visibles y sin cambios de color.

Si la solución ha sido enfriada, debe dejarse alcanzar la temperatura ambiente antes de su uso. Durante la preparación de la solución para perfusión intravenosa, deben observarse los principios de asepsia.

El medicamento debe usarse únicamente una vez.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. En caso contrario, el usuario responsable debe almacenar la solución durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2-8 °C.

Niños.

El medicamento Zoledronato no se recomienda en niños y adolescentes (menores de 18 años), ya que hay datos insuficientes sobre la seguridad y eficacia en este grupo de edad.

Sobredosificación.

La experiencia clínica con sobredosificación aguda es limitada. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a la recomendada deben ser monitoreados cuidadosamente. En caso de sobredosificación que conduzca a hipocalcemia clínicamente significativa, la corrección del estado puede lograrse mediante la administración adicional de calcio por vía oral y/o perfusión intravenosa de gluconato de calcio.

Reacciones adversas.

El porcentaje general de pacientes en los que se observaron reacciones adversas fue del 44,7 %, 16,7 % y 10,2 % tras la primera, segunda y tercera administración de ácido zoledrónico, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas individuales tras la primera administración de ácido zoledrónico fue: fiebre – 17,1 %, mialgia – 7,8 %, síntomas similares a la gripe – 6,7 %, artralgia – 4,8 % y cefalea – 5,1 %. La frecuencia de estas reacciones disminuyó notablemente con aplicaciones posteriores de la dosis anual de ácido zoledrónico. La mayoría de estas reacciones se observaron durante los primeros tres días tras la administración de ácido zoledrónico, fueron de intensidad leve o moderada y desaparecieron en un plazo de tres días. En un pequeño estudio en el que se realizó profilaxis contra las reacciones adversas, como se describe a continuación, el porcentaje de pacientes con reacciones adversas fue menor (19,5 %, 10,4 % y 10,7 % tras la primera, segunda y tercera administración de ácido zoledrónico, respectivamente).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han clasificado sistemáticamente según las clases de sistemas orgánicos de MedDRA y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000) e incidencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Infecciones e infestaciones:

poco frecuentes – gripe, rinitis faringea.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

poco frecuentes – anemia.

Trastornos del sistema inmunitario:

incidencia desconocida** – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos raros de broncoespasmo, urticaria y edema angioneurótico, y casos muy raros de reacciones anafilácticas/anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

frecuentes – hipocalcemia*;

poco frecuentes – disminución del apetito;

raras – hipofosfatemia.

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso central:

frecuentes – cefalea, mareo;

poco frecuentes – letargo, parestesia, somnolencia, temblor, síncope, alteración del gusto.

Trastornos oculares:

frecuentes – hiperemia ocular;

poco frecuentes – conjuntivitis, dolor ocular;

raras – uveítis, epiescleritis, iritis;

incidencia desconocida** – escleritis e inflamación ocular.

Trastornos del oído y del laberinto:

poco frecuentes – vértigo.

Trastornos cardíacos:

frecuentes – fibrilación auricular;

poco frecuentes – palpitaciones.

Trastornos vasculares:

poco frecuentes – hipertensión arterial, sofocos;

incidencia desconocida** – hipotensión (en algunos pacientes con factores de riesgo).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

poco frecuentes – tos, disnea.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea;

poco frecuentes – dispepsia, dolor epigástrico, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, esofagitis, dolor dental, gastritis#.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

poco frecuentes – erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, eritema.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

frecuentes – mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en extremidades;

poco frecuentes – dolor de cuello, rigidez musculoesquelética, hinchazón articular, espasmos musculares, dolor de hombro, dolor musculoesquelético torácico, dolor musculoesquelético, rigidez articular, artritis, debilidad muscular;

raras – fractura atípica subtrocanterea y diafisaria del fémur† (reacción adversa de la clase de los bifosfonatos);

muy raras – osteonecrosis del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos);

incidencia desconocida** – osteonecrosis de la mandíbula.

Trastornos renales y urinarios:

poco frecuentes – aumento de la creatinina en sangre, polaquiuria, proteinuria;

incidencia desconocida** – alteración de la función renal. Se han observado casos raros de insuficiencia renal que requirieron hemodiálisis y casos raros fatales en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo, como la edad avanzada, tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante o deshidratación en el período postinfusión.

Pruebas de laboratorio:

frecuentes – aumento del nivel de proteína C-reactiva;

poco frecuentes – disminución del nivel de calcio en sangre.

Trastornos generales y condiciones relacionadas con la vía de administración:

muy frecuentes – fiebre;

frecuentes – síntomas similares a la gripe, escalofríos, fatiga, astenia, dolor, malestar general, reacción en el lugar de administración;

poco frecuentes – edema periférico, sed, reacción de fase aguda, dolor torácico de origen no cardíaco;

incidencia desconocida** – deshidratación secundaria del organismo asociada con síntomas como fiebre, vómitos y diarrea que se desarrollan tras la administración del fármaco.

Observado en pacientes que recibían concomitantemente glucocorticoides.

* Frecuente solo en la enfermedad de Paget.

** Basado en informes postcomercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

† Identificado en el período postcomercialización.

Fibrilación auricular

Durante el estudio HORIZON – estudio clínico pivotal de fracturas (Pivotal Fracture Trial [PFT]), la frecuencia general de fibrilación auricular fue del 2,5 % (96 de 3862 pacientes) en el grupo de ácido zoledrónico en comparación con el 1,9 % (75 de 3852 pacientes) en el grupo placebo. La frecuencia de fibrilación auricular como reacción adversa grave aumentó y fue del 1,3 % (51 de 3862) en pacientes que recibieron ácido zoledrónico frente al 0,6 % (22 de 3852) en pacientes que recibieron placebo. El mecanismo que provoca el aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocido. En estudios sobre osteoporosis (PFT, HORIZON – estudio clínico de fractura recurrente [RFT]), la frecuencia general de fibrilación auricular fue comparable en el grupo de ácido zoledrónico (2,6 %) y en el grupo placebo (2,1 %). La frecuencia de fibrilación auricular como reacción adversa grave fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ácido zoledrónico frente al 0,8 % en pacientes que recibieron placebo.

Efectos de clase de fármacos.

Alteración de la función renal.

Tras la administración de ácido zoledrónico se han observado reacciones adversas que se manifiestan como deterioro de la función renal (especialmente aumento del nivel de creatinina en suero) y rara vez como insuficiencia renal aguda. La alteración de la función renal se ha observado tras el uso de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad renal u otros factores de riesgo (como edad avanzada, quimioterapia concomitante, uso concomitante de fármacos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante o deshidratación grave); la mayoría de estos pacientes recibieron el fármaco en dosis de 4 mg cada 3-4 semanas, aunque en algunos casos se observó alteración de la función renal tras una sola administración del fármaco.

Según datos de estudios clínicos sobre osteoporosis, los cambios en el aclaramiento de creatinina (medido anualmente antes de la administración de la dosis), la frecuencia de insuficiencia renal y alteración de la función renal fueron comparables durante tres años entre el grupo que recibió ácido zoledrónico y el grupo placebo. Se observó un aumento transitorio del nivel de creatinina en suero durante los 10 días siguientes en el 1,8 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico, frente al 0,8 % de los pacientes que recibieron placebo.

Hipocalcemia.

Según datos de estudios clínicos sobre osteoporosis, aproximadamente en el 0,2 % de los pacientes se observó una disminución notable de los niveles de calcio en suero (menos de 1,87 mmol/l) tras la administración de ácido zoledrónico. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En estudios sobre la enfermedad de Paget, se observaron casos de hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1 % de los pacientes; en todos los pacientes, estos episodios fueron transitorios.

Se observaron casos transitorios de disminución asintomática de los niveles de calcio por debajo del rango normal (menos de 2,10 mmol/l) en el 2,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico en un gran estudio clínico, en comparación con el 21 % de los pacientes que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico en estudios sobre la enfermedad de Paget. La frecuencia de casos de hipocalcemia fue significativamente menor tras administraciones posteriores del fármaco.

En el estudio sobre osteoporosis posmenopáusica para la prevención de fracturas clínicas, tras el estudio sobre fracturas de cadera y estudios sobre la enfermedad de Paget, todos los pacientes recibieron suplementos adecuados de vitamina D y calcio. En el estudio sobre prevención de fracturas clínicas tras una fractura reciente de cadera, los niveles de vitamina D generalmente no se midieron, pero la mayoría de los pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D antes de la administración de ácido zoledrónico.

Reacciones locales. Durante un gran estudio clínico se informó de reacciones locales en el sitio de infusión (0,7 %): enrojecimiento, hinchazón y/o dolor tras la administración de ácido zoledrónico.

Osteonecrosis de la mandíbula. Se han observado casos de necrosis de la mandíbula principalmente en pacientes con cáncer que reciben fármacos que inhiben la resorción ósea, incluyendo ácido zoledrónico.

En un gran estudio clínico con 7.736 pacientes, solo se observó un caso de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente que recibió ácido zoledrónico y un caso en un paciente que recibió placebo. Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula durante el período postcomercialización del ácido zoledrónico.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. La solución para perfusión Zoleum no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio. Zoleum no debe mezclarse ni administrarse por vía intravenosa con otros medicamentos.

Envase. 100 ml del medicamento en recipientes. 1 recipiente envuelto en película en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hashra nº 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, India.

Titular del registro. Ananta Medikare Ltd.

Domicilio del titular del registro.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.