ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZOLEUM (ZOLEUM)

Composizione:

Principio attivo: acido zoledronico;

100 ml di soluzione contengono 5 mg di acido zoledronico monoidrato, calcolati come acido zoledronico;

Eccipienti: mannitolo (E 421), sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione. L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bifosfonati contenenti azoto e agisce principalmente sull'osso. È un inibitore della riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

Effetti farmacodinamici

L'azione selettiva dei bifosfonati sull'osso è dovuta alla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato. Il principale bersaglio molecolare dell'acido zoledronico negli osteoclasti è l'enzima farnesil pirofosfato sintetasi. La lunga durata d'azione dell'acido zoledronico è determinata dall'elevata affinità di legame con il sito attivo della farnesil pirofosfato sintetasi e dall'elevata affinità di legame con i minerali ossei.

Il trattamento con acido zoledronico riduce rapidamente l'intensità del metabolismo osseo: dai livelli elevati osservati nel periodo postmenopausale, con il punto più basso per i marcatori di riassorbimento al settimo giorno e per i marcatori di formazione alla dodicesima settimana. Successivamente, i livelli dei marcatori del turnover osseo si stabilizzano entro un intervallo simile a quello osservato prima della menopausa. Non è stato osservato un ulteriore calo progressivo dei livelli dei marcatori del metabolismo osseo dopo somministrazioni ripetute annuali.

Efficacia clinica nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale

L'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico alla dose di 5 mg una volta all'anno per 3 anni consecutivi sono state dimostrate in donne in postmenopausa (7736 donne di età compresa tra 65 e 89 anni) con i seguenti criteri: valore T della densità minerale ossea (BMD) al collo del femore ≤ –1,5 e almeno una frattura vertebrale di grado moderato o due di grado lieve; oppure valore T della BMD al collo del femore ≤ –2,5 con o senza frattura vertebrale. L'85% delle pazienti non aveva mai assunto bifosfonati in precedenza. Le donne valutate per la frequenza delle fratture vertebrali non hanno ricevuto terapie concomitanti per l'osteoporosi, mentre l'uso di tali terapie era consentito nelle donne incluse nella valutazione delle fratture del femore e di tutte le fratture clinicamente significative. Le terapie concomitanti per l'osteoporosi includevano: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva, tibolone; altri bifosfonati erano esclusi. Tutte le donne hanno ricevuto contemporaneamente da 1000 a 1500 mg di calcio elementare e da 400 a 1200 UI di vitamina D al giorno.

Effetto sulle fratture vertebrali morfometriche

Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di una o più nuove fratture vertebrali nel corso di tre anni, con un effetto osservabile già dopo un anno (vedere Tabella 1).

Tabella 1

Riassunto dei dati sull'efficacia riguardo alle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi

Risultato	Acido zoledronico (%)	Placebo (%)	Riduzione assoluta della frequenza di fratture % (intervallo di confidenza – IC)	Riduzione relativa della frequenza di fratture % (IC)
Almeno una nuova frattura vertebrale (0–1 anno)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43; 72)*
Almeno una nuova frattura vertebrale (0–2 anni)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62; 78)*
Almeno una nuova frattura vertebrale (0–3 anni)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62; 76)*

* p < 0,0001

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni che assumevano acido zoledronico, il rischio di fratture vertebrali è diminuito del 60 % rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p < 0,0001).

Effetto sulle fratture del femore

È stato dimostrato un effetto costante dell'acido zoledronico durante i 3 anni di studio, che ha determinato una riduzione del rischio di fratture del femore del 41 % (IC 95 %, da 17 % a 58 %). L'incidenza di fratture del femore è stata pari all'1,44 % nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto al 2,49 % nei pazienti trattati con placebo. La riduzione del rischio è stata del 51 % nei pazienti che non avevano mai assunto in precedenza bifosfonati e del 42 % nei pazienti ai quali era consentito l'uso concomitante di terapie per l'osteoporosi.

Effetto sulle fratture clinicamente significative

Tutte le fratture clinicamente significative sono state diagnosticate sulla base di esami radiografici e/o dati clinici. I risultati sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Frequenza dei principali indicatori di fratture clinicamente significative durante i 3 anni di studio

Risultato	Acido zoledronico (N = 3875), frequenza dell'evento (%)	Placebo (N = 3861), frequenza dell'evento (%)	Riduzione assoluta della frequenza delle fratture % (IC)	Riduzione relativa del rischio di frattura % (IC)
Qualsiasi frattura clinicamente evidente (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Frattura clinica del rachide (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Frattura in altro sito (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) Ad eccezione del pollice della mano, del primo dito del piede e delle fratture delle ossa del cranio facciale.

(2) Compresi fratture clinicamente manifeste del torace e delle vertebre lombari.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Durante il trattamento con acido zoledronico si è osservato un aumento statisticamente significativo della BMD a livello delle vertebre lombari, del femore e della regione distale del radio rispetto al placebo in tutti i punti temporali considerati (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con acido zoledronico ha determinato un incremento del 6,7% della BMD delle vertebre lombari, del 6,0% a livello del femore totale, del 5,1% a livello del collo del femore e del 3,2% a livello della regione distale del radio rispetto al placebo nel corso di 3 anni.

Organizzazione istologica dell'osso

Biopsie ossee sono state prelevate dal bordo iliaco dopo 1 anno dalla terza dose annuale in 152 pazienti in postmenopausa con osteoporosi trattata con acido zoledronico (N = 82) o placebo (N = 70). L'analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del rimodellamento osseo del 63%. Nessuna osteomalacia, fibrosi del midollo osseo o formazione di tessuto osseo immaturo è stata osservata nelle pazienti trattate con acido zoledronico. La marcatura con tetraciclina è stata rilevata in 81 delle 82 biopsie ottenute dalle pazienti del gruppo acido zoledronico. L'analisi microtomografica computerizzata (micro-TC) ha mostrato un aumento del volume della sostanza spongiosa e il mantenimento dell'architettura della trama spongiosa nelle pazienti del gruppo acido zoledronico rispetto a quelle del gruppo placebo.

Marker del rimodellamento osseo

La fosfatasi alcalina specifica per l'osso (BSAP), il propeptide N-terminale del collagene di tipo I sierico (P1NP) e i telopeptidi beta-C sierici (b-CTx) sono stati misurati in sottogruppi di 517-1246 pazienti con intervalli periodici durante l'intero studio. Durante il trattamento con acido zoledronico alla dose annuale di 5 mg si è osservata una riduzione statisticamente significativa del 30% del livello della fosfatasi alcalina specifica per l'osso rispetto ai valori basali a 12 mesi, mantenendosi al 28% al di sotto dei valori basali a 36 mesi. Il livello del propeptide N-terminale era statisticamente significativo (61%) al di sotto dei valori basali a 12 mesi e si manteneva al 52% al di sotto dei valori basali a 36 mesi. Il livello del telopeptide beta-C era statisticamente significativo (61%) al di sotto dei valori basali a 12 mesi e si manteneva al 55% al di sotto dei valori basali a 36 mesi. Per tutta la durata del trattamento, i valori dei marker del rimodellamento osseo sono rimasti entro il range premenopausale alla fine di ogni anno. La somministrazione ripetuta del farmaco non ha determinato ulteriori riduzioni dei livelli dei marker del rimodellamento osseo.

Effetto sulla statura

In uno studio triennale sull'osteoporosi, la statura in posizione eretta è stata misurata annualmente mediante stadimetro. Nel gruppo trattato con acido zoledronico si è osservata una perdita di statura minore (circa 2,5 mm) rispetto al gruppo placebo (IC 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Giorni di inabilità

Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero medio di giorni di attività limitata e di giorni di letto a causa di dolore alla schiena rispettivamente di 17,9 giorni e

11,3 giorni rispetto al placebo, riducendo inoltre in modo statisticamente significativo il numero medio di giorni di attività limitata e di giorni di letto a causa di fratture rispettivamente di 2,9 giorni e

0,5 giorni rispetto al placebo (per tutti gli indicatori p < 0,01).

Efficacia clinica nel trattamento dell'osteoporosi in pazienti con rischio aumentato di fratture dopo una recente frattura del femore (RFT)

L'incidenza di fratture clinicamente manifeste, comprese fratture vertebrali, fratture in altre localizzazioni e fratture del femore, è stata valutata in 2127 uomini e donne di età compresa tra 50 e 95 anni (età media 74,5 anni) con fratture recenti (entro 90 giorni) del femore di bassa energia traumatica, seguite per un periodo medio di 2 anni di trattamento con il farmaco in studio. Circa il 42% dei pazienti aveva un valore T della BMD del collo del femore inferiore a -2,5, e circa il 45% dei pazienti aveva un valore T della BMD superiore a -2,5. L'acido zoledronico è stato somministrato una volta all'anno fino a quando non sono state confermate fratture clinicamente manifeste in almeno 211 pazienti della popolazione in studio. Il livello di vitamina D non è stato generalmente misurato, ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 UI per via orale o intramuscolare) due settimane prima dell'infusione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto in aggiunta da 1000 a 1500 mg di calcio elementare e da 800 a 1200 UI di vitamina D al giorno. Il 95% dei pazienti ha ricevuto l'infusione due o più settimane dopo la consolidazione della frattura del femore, con un tempo medio di somministrazione di circa 6 settimane dopo la consolidazione della frattura. Il parametro primario di efficacia è stato l'incidenza di fratture clinicamente manifeste durante l'intero periodo dello studio.

Effetto su tutte le fratture clinicamente manifeste

L'incidenza dei principali parametri di fratture clinicamente manifeste è riportata nella Tabella 3.

Tabella 3

Incidenza dei principali parametri di fratture clinicamente manifeste

Risultato	Acido zoledronico (N = 1065) Frequenza dell'evento (%)	Placebo (N = 1062) Frequenza dell'evento (%)	Riduzione assoluta della frequenza degli eventi % (IC)	Riduzione del rischio relativo della frequenza delle fratture % (IC)
Qualsiasi frattura clinicamente manifesta (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Frattura vertebrale clinicamente manifesta (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Frattura in altro sito (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) Eccetto per il pollice della mano, l’alluce e le fratture delle ossa della faccia.

(2) Compresi i fratture clinicamente significative del torace e delle vertebre lombari.

Lo studio non era stato progettato per determinare differenze statisticamente significative nel numero di fratture del femore, ma si è osservata una tendenza alla riduzione della frequenza di nuove fratture del femore.

Tutti i decessi sono stati pari al 10 % (101 pazienti) nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al 13 % (141 pazienti) nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione del 28 % del rischio di morte per qualsiasi causa (p = 0,01).

La frequenza di ritardo di consolidazione delle fratture del femore è risultata comparabile nei gruppi trattati con acido zoledronico (34 [3,2 %]) e placebo (29 [2,7 %]).

Effetto sulla densità minerale ossea (DMO)

Nello studio HORIZON-RFT, durante il trattamento con acido zoledronico si è osservato un aumento statisticamente significativo della DMO di tutte le regioni dell'anca e del collo del femore rispetto al placebo in tutti i punti temporali. Il trattamento con acido zoledronico ha determinato un aumento della DMO del 5,4 % per tutte le regioni del femore e del 4,3 % per il collo del femore entro 24 mesi rispetto al placebo.

Efficacia clinica negli uomini

Nello studio HORIZON-RFT, 508 uomini sono stati randomizzati per partecipare allo studio,
e 185 pazienti sono stati sottoposti a valutazione della DMO dopo 24 mesi. Dopo 24 mesi si è osservato un aumento statisticamente significativo della DMO del 3,6 % in tutte le regioni del femore nei pazienti trattati con acido zoledronico, simile a quello osservato nelle donne in postmenopausa nello studio HORIZON-PFT. Tuttavia, lo studio non era sufficientemente ampio da dimostrare una riduzione del numero di fratture clinicamente significative negli uomini; la frequenza di fratture clinicamente significative è stata del 7,5 % negli uomini trattati con acido zoledronico rispetto all'8,7 % in quelli trattati con placebo.

In un altro studio su pazienti di sesso maschile (studio CZOL446M2308), l'infusione annuale di acido zoledronico ha mostrato un'efficacia non inferiore rispetto all'assunzione settimanale di alendronato riguardo al cambiamento della DMO dei corpi vertebrali lombari dopo 24 mesi di trattamento rispetto ai valori basali.

Efficacia clinica nell'osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi

L'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico nel trattamento e nella prevenzione dell'osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, stratificato e controllato con trattamento attivo, che ha coinvolto 833 uomini e donne di età compresa tra 18 e 85 anni (età media degli uomini 56,4 anni; delle donne 53,5 anni), in trattamento con prednisone in dosi > 7,5 mg/giorno (o equivalente). I pazienti sono stati stratificati in base alla durata dell'uso di glucocorticoidi prima della randomizzazione (≤ 3 mesi vs > 3 mesi). La durata dello studio è stata di 1 anno. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere un'infusione singola di acido zoledronico 5 mg oppure un trattamento orale con risedronato 5 mg una volta al giorno per 1 anno. Tutti i partecipanti hanno ricevuto in aggiunta 1000 mg di calcio elementare e da 400 a 1000 UI di vitamina D al giorno. L'efficacia è stata considerata dimostrata se si è dimostrata l'assenza di superiorità del risedronato rispetto al cambiamento percentuale della DMO dei corpi vertebrali lombari a 12 mesi rispetto ai valori basali nelle sottopopolazioni di trattamento e prevenzione. La maggior parte dei pazienti ha continuato l'assunzione di glucocorticoidi durante l'anno di studio.

Effetto sulla densità minerale ossea (DMO)

L'aumento della DMO dei corpi vertebrali lombari e del collo del femore è risultato statisticamente significativo maggiore nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al risedronato (per tutti i parametri p < 0,03).

Nella sottopopolazione di pazienti che avevano assunto glucocorticoidi per più di 3 mesi prima della randomizzazione, l'acido zoledronico ha aumentato la DMO dei corpi vertebrali lombari del 4,06 % rispetto al 2,71 % con risedronato (differenza media 1,36 %; p < 0,001). Nella sottopopolazione di pazienti che avevano assunto glucocorticoidi per 3 mesi o meno prima della randomizzazione, l'acido zoledronico ha aumentato la DMO dei corpi vertebrali lombari del 2,60 % rispetto allo 0,64 % con risedronato (differenza media 1,96 %; p < 0,001). Questo studio non era sufficientemente ampio da dimostrare una riduzione del numero di fratture clinicamente significative rispetto al trattamento con risedronato. Il numero di fratture è stato di 8 nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto a 7 nei pazienti trattati con risedronato (p = 0,8055).

Efficacia clinica nel trattamento della malattia di Paget con interessamento osseo

L'efficacia dell'acido zoledronico è stata studiata in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con malattia di Paget primaria lieve o moderata con interessamento osseo (mediana del livello sierico di fosfatasi alcalina 2,6–3,0 volte superiore al limite superiore del range normale per età al momento dell'inclusione nello studio), confermata radiologicamente.

L'efficacia di una singola infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto all'assunzione giornaliera di 30 mg di risedronato per 2 mesi è stata dimostrata in due studi comparativi di 6 mesi. A 6 mesi, nel gruppo trattato con acido zoledronico la risposta e la normalizzazione del livello sierico di fosfatasi alcalina (FAL) si sono osservate nel 96 % (169/176) e nell'89 % (156/176) dei pazienti, rispetto al 74 % (127/171) e al 58 % (99/171) dei pazienti trattati con risedronato (per tutti i parametri p < 0,001).

Secondo i risultati combinati, una riduzione simile dell'intensità del dolore è stata osservata durante i 6 mesi di trattamento con acido zoledronico e risedronato.

I pazienti classificati come risponditori alla fine dei 6 mesi dello studio principale sono stati considerati idonei per l'inclusione nel periodo esteso di osservazione. Tra i 153 pazienti trattati con acido zoledronico e i 115 pazienti trattati con risedronato inclusi nel periodo esteso di osservazione, dopo un periodo medio di osservazione di 3,8 anni dal trattamento, la proporzione di pazienti che hanno abbandonato lo studio per necessità di trattamento ripetuto (valutazione clinica) è risultata più alta nel gruppo risedronato (48 pazienti, ovvero 41,7 %) rispetto al gruppo acido zoledronico (11 pazienti, ovvero 7,2 %). Il tempo medio fino all'uscita dallo studio per necessità di trattamento ripetuto per malattia di Paget dal momento del trattamento iniziale è risultato più lungo nei pazienti trattati con acido zoledronico (7,7 anni) rispetto a quelli trattati con risedronato (5,1 anni).

Sei pazienti che avevano raggiunto la risposta terapeutica a 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico e nei quali successivamente si è verificato un recidiva della malattia durante il periodo di osservazione esteso, hanno ricevuto un trattamento ripetuto con acido zoledronico dopo una media di 6,5 anni dal primo trattamento. Cinque dei sei pazienti avevano livelli di fosfatasi alcalina sierica entro il range normale a 6 mesi.

L'istologia dell'osso è stata valutata in 7 pazienti con malattia di Paget a 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico 5 mg. I risultati delle biopsie ossee hanno mostrato una qualità ossea normale, senza segni di alterazione del rimodellamento osseo né difetti di mineralizzazione. Questi risultati sono coerenti con i marcatori biochimici di normalizzazione del rimodellamento osseo.

L’Agenzia europea per i medicinali ha revocato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’acido zoledronico in tutte le sottopopolazioni pediatriche per la malattia di Paget con interessamento osseo, nonché per l’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, nell’osteoporosi negli uomini ad alto rischio di fratture e per la prevenzione delle fratture clinicamente significative dopo frattura del femore in uomini e donne.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazioni singole e ripetute di infusione da 5 e 15 minuti alle dosi di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti, sono stati ottenuti i seguenti dati farmacocinetici indipendenti dalla dose.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica della sostanza attiva aumenta rapidamente, raggiungendo il picco alla fine dell'infusione, poi diminuisce rapidamente a meno del 10 % del picco entro 4 ore e a meno dell'1 % entro 24 ore, seguito da un lungo periodo di concentrazioni molto basse, che non superano lo 0,1 % del livello di picco.

L'acido zoledronico somministrato per via endovenosa è eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivite t1/2a di 0,24 ore e t1/2b di 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale t1/2g di 146 ore. Non si è osservato alcun accumulo della sostanza attiva nel plasma dopo dosi ripetute somministrate ogni 28 giorni. Nelle fasi iniziali della distribuzione (alfa e beta, con t½ valori superiori) è possibile un rapido distribuzione nelle ossa e un'eliminazione renale. L'acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto inalterato dai reni. Nei primi 24 ore, il 39±16 % della dose somministrata viene escreto nelle urine, mentre la restante parte del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Questo assorbimento da parte dell'osso è tipico di tutti i bisfosfonati e si ritiene avvenga a causa della somiglianza strutturale con il pirofosfato. Come per altri bisfosfonati, il tempo di permanenza dell'acido zoledronico nel tessuto osseo è molto lungo. Successivamente, avviene un lento rilascio inverso dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. La clearance totale del farmaco è di 5,04±2,5 l/ora. Non dipende dalla dose, sesso, età, razza e peso corporeo del paziente. È stato dimostrato che la variabilità intra-soggetto e inter-soggetto della clearance plasmatica dell'acido zoledronico è rispettivamente del 36 % e del 34 %. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza l'area sotto la curva concentrazione-tempo.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni tra acido zoledronico e altri medicinali. Poiché l'acido zoledronico non è metabolizzato nell'organismo umano e la sostanza rilevata ha una scarsa attività o nessuna attività come inibitore diretto e/o irreversibile degli enzimi del citocromo P450, è improbabile che l'acido zoledronico riduca il clearance metabolico di sostanze metabolizzate attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. L'acido zoledronico non presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (il legame è di circa 43−55 %) e questo legame non dipende dalla concentrazione. Pertanto, la probabilità di interazioni dovute allo spiazzamento di farmaci fortemente legati alle proteine è trascurabile.

Popolazioni specifiche.

Disfunzione renale.

La clearance renale dell'acido zoledronico ha mostrato una correlazione con la clearance della creatinina, con una clearance renale pari al 75±33 % della clearance della creatinina, che ha mostrato un valore medio di 84±29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati. L'aumento modesto dell'AUC(0-24), di circa il 30−40 % nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l'assenza di accumulo del farmaco con somministrazioni ripetute indipendentemente dalla funzione renale, indicano che non è necessario un aggiustamento della dose di acido zoledronico nell'insufficienza renale di grado lieve (Clcr = 50−80 ml/min) e moderato (Clcr = 30−50 ml/min). Poiché i dati disponibili sull'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 35 ml/min) sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con aumentato rischio di fratture, compresi i pazienti con recente frattura da basso trauma del femore.

Trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con aumentato rischio di fratture.

Trattamento della malattia di Paget dell'osso negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi componente del medicinale o ipersensibilità ai bifosfonati. Ipoparatiroidismo. Gravi alterazioni della funzionalità renale con clearance della creatinina < 35 ml/min. Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra acido zoledronico e altri farmaci. L'acido zoledronico non viene metabolizzato sistematicamente e non influenza i citocromi P450 umani in vitro. L'acido zoledronico è legato in misura trascurabile alle proteine plasmatiche (il legame è di circa il 43−55%), pertanto interazioni dovute a spostamento di farmaci altamente legati alle proteine sono improbabili.

L'acido zoledronico viene eliminato dall'organismo attraverso l'escrezione renale. Si deve prestare cautela nell'uso di Zoleum in associazione con farmaci che possono influenzare in modo significativo la funzione renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici, che possono causare disidratazione).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale può aumentare l'esposizione sistemica di farmaci somministrati contemporaneamente ed eliminati principalmente per via renale.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso di Zoleum è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) a causa del rischio di insufficienza renale in questa categoria di pazienti.

Dopo la somministrazione di acido zoledronico sono stati osservati disturbi della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con disfunzione renale preesistente o con altri fattori di rischio, tra cui età avanzata, assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, terapia contemporanea con diuretici o disidratazione sviluppatasi dopo la somministrazione di acido zoledronico. Alterazioni della funzionalità renale sono state osservate anche dopo una singola somministrazione di acido zoledronico. L'insufficienza renale, che ha richiesto l'impiego di dialisi o ha portato a esito letale, è stata raramente osservata in pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale o con uno dei fattori di rischio sopra descritti.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse renali, si devono osservare le seguenti precauzioni:

prima di ogni somministrazione di Zoleum è necessario determinare il clearance della creatinina, tenendo conto del peso corporeo, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault;
un aumento transitorio del livello di creatinina nel siero può essere maggiore nei pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale;
nei pazienti a rischio si deve effettuare il monitoraggio del livello di creatinina nel siero;
Zoleum deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci che possono influenzare la funzionalità renale;
i pazienti, specialmente quelli anziani e coloro che assumono diuretici, devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione di Zoleum;
la dose singola di Zoleum non deve superare i 5 mg e la durata dell'infusione deve essere di almeno 15 minuti.

L'ipocalcemia preesistente deve essere trattata adeguatamente con l'assunzione di calcio e vitamina D prima dell'inizio della terapia con Zoleum. Altri disturbi del metabolismo minerale, come l'ipoparatiroidismo o il ridotto assorbimento intestinale di calcio, richiedono un trattamento efficace. Il medico deve monitorare attentamente tali pazienti.

Un rimodellamento osseo accelerato è caratteristico della malattia di Paget con interessamento osseo. A causa dell'effetto rapido dell'acido zoledronico sul rimodellamento osseo, può verificarsi un'ipocalcemia transitoria, talvolta con manifestazioni cliniche, che di solito raggiunge il picco entro i primi 10 giorni dopo l'infusione di Zoleum.

Durante l'uso di Zoleum si raccomanda un'assunzione adeguata di calcio e vitamina D. Inoltre, nei pazienti con malattia di Paget, è necessario garantire un apporto supplementare adeguato di calcio, pari almeno a 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per 10 giorni dopo la somministrazione di Zoleum. I pazienti devono essere informati sui sintomi di ipocalcemia e deve essere previsto un monitoraggio adeguato durante il periodo di rischio. Nei pazienti con malattia di Paget si raccomanda di determinare il livello di calcio nel siero prima dell'infusione di Zoleum.

Sono state segnalate raramente dolore intenso e talvolta invalidante a ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti che assumevano bisfosfonati, inclusi Zoleum.

Necrosi osteonecrotica della mandibola

Negli studi post-marketing sono stati riportati casi di necrosi osteonecrotica della mandibola in pazienti che ricevevano acido zoledronico per l'osteoporosi.

L'inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere rimandati nei pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale. Prima di iniziare il trattamento con Zoleum, nei pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico preventivo con trattamento odontoiatrico profilattico e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Nella valutazione del rischio di sviluppare necrosi osteonecrotica della mandibola, si devono considerare i seguenti fattori:

l'attività del farmaco inibitore del riassorbimento osseo (per i composti ad alta attività il rischio è maggiore), la via di somministrazione (per la somministrazione parenterale il rischio è maggiore) e la dose cumulativa della terapia inibitrice del riassorbimento osseo;
neoplasia, malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione), fumo;
terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della testa e del collo;
scarsa igiene orale, parodontite, protesi dentarie mal adattate, storia di malattie dentali, procedure odontoiatriche invasive, come l'estrazione dentale.

Si raccomanda a tutti i pazienti di mantenere un'adeguata igiene orale e dentale, di sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore, lesioni orali non guarite o secrezioni durante il trattamento con acido zoledronico. Durante il trattamento, le procedure odontoiatriche invasive devono essere effettuate con cautela, evitando l'area di applicazione diretta dell'acido zoledronico.

Il piano terapeutico per i pazienti in cui si sviluppa necrosi osteonecrotica della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico e un odontoiatra o chirurgo orale esperto nella gestione di pazienti con necrosi osteonecrotica della mandibola. Si deve valutare la possibilità di una sospensione temporanea dell'acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno

La necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno è stata osservata con l'uso di bisfosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I fattori di rischio per la necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno includono l'uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio, come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bisfosfonati che lamentano sintomi a carico dell'organo dell'udito, inclusi infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore durante il trattamento con bisfosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique con linea di frattura breve possono verificarsi in qualsiasi punto della lunghezza del femore, dalla zona sotto il piccolo trocantere alla zona sopra il condilo femorale. Tali fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e in alcuni pazienti il dolore all'anca o all'inguine, spesso accompagnato da segni radiologici di frattura da stress, compare settimane o mesi prima della comparsa della frattura completa del femore. Spesso le fratture sono bilaterali; pertanto, nei pazienti in trattamento con bisfosfonati in cui è confermata una frattura diafisaria del femore, si deve esaminare anche l'altro femore. È stato osservato un ritardo nella consolidazione di tali fratture. La questione della sospensione della terapia con bisfosfonati nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore deve essere valutata dopo un'accurata valutazione clinica, considerando la valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Durante il trattamento con bisfosfonati, i pazienti devono segnalare qualsiasi dolore all'anca, all'articolazione coxo-femorale o all'inguine, e tutti i pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Altre caratteristiche

La frequenza dei sintomi che si manifestano nei primi tre giorni dopo la somministrazione del farmaco può essere ridotta assumendo paracetamolo o ibuprofene immediatamente dopo l'infusione di Zoleum.

Per indicazioni oncologiche sono disponibili altri farmaci contenenti acido zoledronico come principio attivo. Ai pazienti in trattamento con Zoleum non devono essere somministrati contemporaneamente tali farmaci né altri bisfosfonati, poiché l'effetto cumulativo di queste sostanze non è noto.

Componenti ausiliari

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Zoleum è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati sull'uso di acido zoledronico per il trattamento di donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del farmaco sulla funzione riproduttiva, compresi difetti dello sviluppo. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte umano. Zoleum è controindicato durante l'allattamento.

Donne in età fertile

Zoleum non è raccomandato per l'uso in donne in età fertile.

<Fertilità>

L'eventuale effetto indesiderato dell'acido zoledronico sulla fertilità è stato studiato su ratti della generazione parentale e F1. I risultati hanno evidenziato un effetto farmacologico eccessivo, attribuito all'inibizione da parte del farmaco della mobilizzazione del calcio scheletrico, che ha causato ipocalcemia perinatale, distocia e interruzione precoce dello studio, effetti tipici della classe dei bisfosfonati. Pertanto, i risultati degli studi non consentono di trarre conclusioni definitive sull'effetto dell'acido zoledronico sulla fertilità nell'uomo.

<Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari>

Reazioni avverse come vertigini possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

L’infusione di Zoleum deve essere effettuata in condizioni di adeguata idratazione del paziente. Ciò è particolarmente importante nei pazienti anziani (≥65 anni) e nei pazienti in trattamento con diuretici.

In seguito alla somministrazione del medicinale Zoleum, si raccomanda un adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Osteoporosi

Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, dell’osteoporosi negli uomini e dell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi: la dose raccomandata è

1 infusione endovenosa di 5 mg di Zoleum all’anno.

La durata ottimale del trattamento dell’osteoporosi con bisfosfonati non è stata stabilita. La necessità di proseguire il trattamento deve essere rivalutata periodicamente, considerando il rapporto beneficio/rischio dell’uso di Zoleum per ogni singolo paziente, in particolare dopo 5 o più anni di trattamento.

Ai pazienti con recente frattura del femore a bassa energia traumatica si raccomanda di somministrare Zoleum due o più settimane dopo l’intervento chirurgico per la frattura. Ai pazienti con recente frattura del femore a bassa energia traumatica si raccomanda di assumere una dose di carico di vitamina D da 50000 a 125000 UI per via orale o intramuscolare prima della prima somministrazione di Zoleum.

Morbo di Paget

Il medicinale deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget con interessamento osseo. La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di 5 mg di Zoleum. Inoltre, i pazienti con morbo di Paget devono assumere calcio supplementare, almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per almeno 10 giorni dopo l’infusione di Zoleum.

Trattamento ripetuto nel morbo di Paget: dopo l’inizio del trattamento con acido zoledronico, si osserva un lungo periodo di remissione nei pazienti che rispondono al trattamento. Il trattamento ripetuto prevede un’ulteriore infusione endovenosa di 5 mg di Zoleum nei pazienti con ricaduta, con un intervallo di almeno 1 anno o più dall’inizio del trattamento. I dati riguardo al trattamento ripetuto nel morbo di Paget sono limitati.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale. L’uso di Zoleum nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina < 35 ml/min non è raccomandato.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina >35 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione del farmaco nei pazienti anziani sono simili a quelle dei pazienti più giovani.

Modalità di somministrazione del medicinale. Zoleum deve essere somministrato lentamente attraverso un sistema di infusione separato con dispositivo per l’espulsione dell’aria e a velocità costante. Il tempo di somministrazione del farmaco deve essere di almeno 15 minuti. Eventuali residui o scarti non utilizzati devono essere smaltiti secondo le normative locali. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, priva di particelle visibili e senza alterazioni del colore.

Se la soluzione è stata refrigerata, deve essere portata a temperatura ambiente prima dell’uso. Durante la preparazione della soluzione per infusione endovenosa devono essere rispettate le norme di asepsi.

Il medicinale deve essere utilizzato solo una volta.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, il responsabile dell’utilizzo deve conservare la soluzione per un massimo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2-8 °C.

Popolazione pediatrica.

Zoleum non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni), poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età sono insufficienti.

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica riguardo al sovradosaggio acuto è limitata. I pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. In caso di sovradosaggio che determini ipocalcemia clinicamente significativa, la correzione dello stato può essere ottenuta con l’assunzione aggiuntiva di calcio per via orale e/o con infusione endovenosa di gluconato di calcio.

Effetti indesiderati.

La percentuale complessiva di pazienti in cui sono stati osservati effetti indesiderati è stata del 44,7 %, 16,7 % e 10,2 % dopo la prima, seconda e terza somministrazione di acido zoledronico rispettivamente. La frequenza di singoli effetti indesiderati dopo la prima somministrazione di acido zoledronico è stata: febbre – 17,1 %, mialgia – 7,8 %, sintomi simil-influenzali – 6,7 %, artralgia – 4,8 % e cefalea – 5,1 %. La frequenza di tali reazioni diminuiva sensibilmente con ulteriori somministrazioni annuali di acido zoledronico. La maggior parte di queste reazioni si verificava entro i primi tre giorni dopo l’infusione di acido zoledronico, erano di intensità lieve o moderata e si risolvevano entro tre giorni. In uno studio di piccole dimensioni in cui è stata effettuata una profilassi contro gli effetti indesiderati, come descritto di seguito, la percentuale di pazienti in cui sono stati osservati effetti indesiderati è risultata inferiore (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % dopo la prima, seconda e terza somministrazione di acido zoledronico rispettivamente).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati classificati secondo le classi di sistemi e organi MedDRA e per frequenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

non comuni – influenza, rinite faringea.

Sistema emolinfopoietico:

non comuni – anemia.

Sistema immunitario:

frequenza non nota** – reazioni di ipersensibilità, inclusi casi rari di broncospasmo, orticaria e angioedema, e casi molto rari di reazioni anafilattiche/shock.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

comuni – ipocalcemia*;

non comuni – riduzione dell’appetito;

rari – ipofosfatemia.

Disturbi psichiatrici:

non comuni – insonnia.

Sistema nervoso centrale:

comuni – cefalea, capogiri;

non comuni – letargia, parestesia, sonnolenza, tremore, sincope, alterazione del gusto.

Organi della vista:

comuni – iperemia oculare;

non comuni – congiuntivite, dolore oculare;

rari – uveite, episclerite, iridite;

frequenza non nota** – sclerite e infiammazione oculare.

Organi dell’udito e del labirinto:

non comuni – vertigini.

Sistema cardiaco:

comuni – fibrillazione atriale;

non comuni – palpitazioni.

Sistema vascolare:

non comuni – ipertensione arteriosa, vampate di calore;

frequenza non nota** – ipotensione (in alcuni pazienti con fattori di rischio).

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

non comuni – tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale:

comuni – nausea, vomito, diarrea;

non comuni – dispepsia, dolore epigastrico, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, esofagite, dolore dentale, gastrite#.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

non comuni – eruzioni cutanee, iperidrosi, prurito, eritema.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo:

comuni – mialgia, artralgia, dolore osseo, dolore alla schiena, dolore agli arti;

non comuni – dolore al collo, rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare, crampi muscolari, dolore alla spalla, dolore muscoloscheletrico toracico, dolore muscoloscheletrico, rigidità articolare, artrite, debolezza muscolare;

rari – fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore† (effetto indesiderato di classe dei bifosfonati);

molto rari – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (effetti avversi tipici dei bifosfonati);

frequenza non nota** – osteonecrosi della mandibola.

Apparato urinario:

non comuni – aumento della creatinina ematica, poliuria, proteinuria;

frequenza non nota** – alterazione della funzionalità renale. Casi rari di insufficienza renale che richiedono emodialisi e casi rari di esiti fatali sono stati osservati in pazienti con disfunzione renale preesistente o altri fattori di rischio, come età avanzata, terapia concomitante con farmaci nefrotossici, terapia diuretica concomitante o disidratazione nel periodo post-infusione.

Esami di laboratorio:

comuni – aumento dei livelli di proteina C reattiva;

non comuni – riduzione dei livelli ematici di calcio.

Disturbi generali e alterazioni legate alla somministrazione:

molto comuni – febbre;

comuni – sintomi simil-influenzali, brividi, affaticamento, astenia, dolore, malessere, reazione nel sito di somministrazione;

non comuni – edema periferico, sete, reazione da fase acuta, dolore toracico di origine non cardiaca;

frequenza non nota** – disidratazione secondaria associata a sintomi come febbre, vomito e diarrea che si sviluppano dopo la somministrazione del farmaco.

Osservato in pazienti che assumevano contemporaneamente corticosteroidi.

* Comune solo nella malattia di Paget.

** Basato su segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

† Identificato nel periodo post-marketing.

Fibrillazione atriale

Durante lo studio HORIZON – studio clinico fondamentale sulle fratture (Pivotal Fracture Trial [PFT]), la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è stata del 2,5 % (96 su 3862 pazienti) nel gruppo acido zoledronico rispetto all’1,9 % (75 su 3852 pazienti) nel gruppo placebo. La frequenza di fibrillazione atriale come effetto indesiderato grave è aumentata, raggiungendo l’1,3 % (51 su 3862) nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,6 % (22 su 3852) nei pazienti trattati con placebo. Il meccanismo alla base dell’aumento della frequenza di fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – Reclast Fracture Trial [RFT]), la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è risultata comparabile tra il gruppo acido zoledronico (2,6 %) e il gruppo placebo (2,1 %). La frequenza di fibrillazione atriale come effetto indesiderato grave è stata dell’1,3 % nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,8 % nei pazienti trattati con placebo.

Effetti di classe.

Alterazione della funzionalità renale.

Con l’infusione di acido zoledronico sono stati osservati effetti indesiderati caratterizzati da peggioramento della funzionalità renale (in particolare aumento della creatininemia) e, raramente, insufficienza renale acuta. Alterazioni della funzionalità renale sono state osservate dopo somministrazione di acido zoledronico, specialmente in pazienti con anamnesi di malattia renale o con ulteriori fattori di rischio (come età avanzata, chemioterapia concomitante, assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, terapia diuretica concomitante, grave disidratazione); la maggior parte di questi pazienti riceveva il farmaco alla dose di 4 mg ogni 3-4 settimane, ma in alcuni casi alterazioni della funzionalità renale sono state osservate anche dopo una singola somministrazione.

Dai dati degli studi clinici sull’osteoporosi, le variazioni del clearance della creatinina (misurate annualmente prima della somministrazione della dose), la frequenza di insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale sono risultate comparabili tra il gruppo acido zoledronico e il gruppo placebo durante un periodo di tre anni. È stato osservato un aumento temporaneo dei livelli di creatininemia entro 10 giorni nel 1,8 % dei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,8 % dei pazienti trattati con placebo.

Ipocalcemia.

Dai dati degli studi clinici sull’osteoporosi, circa lo 0,2 % dei pazienti ha mostrato una riduzione significativa dei livelli di calcio sierico (inferiori a 1,87 mmol/l) dopo la somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi di ipocalcemia sintomatica.

Negli studi sulla malattia di Paget, casi di ipocalcemia sintomatica sono stati osservati in circa l’1 % dei pazienti; in tutti i pazienti tali episodi si sono risolti.

Casi di riduzione temporanea asintomatica dei livelli di calcio al di sotto del range normale (inferiori a 2,10 mmol/l) sono stati osservati nel 2,3 % dei pazienti trattati con acido zoledronico in un ampio studio clinico, rispetto al 21 % dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sulla malattia di Paget. La frequenza di ipocalcemia è risultata significativamente inferiore dopo ulteriori somministrazioni del farmaco.

Negli studi sull’osteoporosi post-menopausale per la prevenzione di fratture cliniche, dopo lo studio sulle fratture del femore e negli studi sulla malattia di Paget, tutti i pazienti hanno ricevuto supplementi adeguati di vitamina D e calcio. Nello studio sulla prevenzione di fratture cliniche dopo una recente frattura del femore, i livelli di vitamina D non sono stati generalmente misurati, ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico.

Reazioni locali. In un ampio studio clinico sono state riportate reazioni locali al sito di infusione (0,7 %): arrossamento, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione di acido zoledronico.

Osteonecrosi della mandibola. Casi di necrosi della mandibola sono stati osservati principalmente in pazienti oncologici in trattamento con farmaci inibitori del riassorbimento osseo, inclusi acido zoledronico.

In un ampio studio clinico su 7.736 pazienti è stato osservato un solo caso di osteonecrosi della mandibola in un paziente trattato con acido zoledronico e un caso in un paziente trattato con placebo. Sono state segnalate segnalazioni di osteonecrosi della mandibola nel periodo post-marketing di acido zoledronico.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. La soluzione per infusione Zoleum non deve essere miscelata con soluzioni contenenti calcio. Zoleum non deve essere miscelato né somministrato per via endovenosa insieme ad altri medicinali.

Confezionamento. 100 ml di medicinale in contenitori. 1 contenitore in busta, in scatola.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Eurulife Healthcare Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hoshra n. 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, India.

Richiedente. Ananta Medikare Ltd.

Indirizzo del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.