INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku ZOLEUM (ZOLEUM)

Sk³ad:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (w przeliczeniu na monohydrat kwasu zoledronowego);

substancje pomocnicze: manitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwañ.

Postaæ leku. Roztwór do wlewu.

G³ówne cechy fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wp³ywaj¹ce na strukturê i mineralizacjê koœci. Kwasów bisfosfonowych. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Kwas zoledronowy należy do klasy azotowych bisfosfonianów i działa głównie na kość. Jest inhibitorem resorpcji tkanki kostnej pośredniczonej przez osteoklasty.

Efekty farmakodynamiczne.

Selektywne działanie bisfosfonianów na kość wynika z ich wysokiego powinowactwa do mineralizowanej tkanki kostnej. Głównym molekularnym celem kwasu zoledronowego w osteoklastach jest enzym farnozylopirofosfatosyntaza. Długa trwania działania kwasu zoledronowego wynika z jego wysokiego powinowactwa wiązania się z aktywnym centrum farnozylopirofosfatosyntazy oraz silnego powinowactwa do wiązania się z mineralami kostnymi.

Leczenie kwasem zoledronowym szybko zmniejsza intensywność metabolizmu w tkance kostnej: od podwyższonych poziomów w okresie popomenopauzalnym do najniższego poziomu markerów resorpcji w 7. dobie oraz markerów formacji w 12. tygodniu. Następnie poziom markerów stanu tkanki kostnej ustalał się w zakresie obserwowanym przed menopauzą. Nie obserwowano postępującego obniżania się poziomu markerów metabolizmu tkanki kostnej po podawaniu powtarzanych rocznych dawek.

Clinical efficacy in the treatment of postmenopausal osteoporosis

Skuteczność i bezpieczeństwo kwasu zoledronowego w dawce 5 mg raz na rok przez 3 lata z rzędu zostały potwierdzone u kobiet w okresie popomenopauzalnym (7736 kobiet w wieku 65–89 lat) z następującymi parametrami: wskaźnik T gęstości mineralnej kości (BMD) w okolicy szyjki kości udowej ≤ –1,5 oraz co najmniej jeden złamany kręg o umiarkowanym nasileniu lub dwa o łagodnym nasileniu; wskaźnik T BMD szyjki kości udowej ≤ –2,5 z objawami złamania kręgu lub bez. 85% pacjentek wcześniej nigdy nie przyjmowało bisfosfonianów. Kobiety objęte oceną częstości złamań kręgów nie otrzymywały jednoczesnej terapii przeciwośpiuszczycowej; jednoczesne leczenie było dozwolone u kobiet objętych oceną złamań kości udowej oraz wszystkich klinicznie wyrażonych złamań. Jednoczesna terapia przeciwośpiuszczowa obejmowała: kalcitoninę, raloksyfen, tamoksyfen, hormonoterapię zastępczą, tibolon; inne bisfosfoniany były wykluczone. Wszystkie kobiety dodatkowo otrzymywały od 1000 do 1500 mg wapnia elementarnego oraz od 400 do 1200 MI witaminy D na dobę.

Wpływ na morfometryczne złamania kręgów

Leczenie kwasem zoledronowym istotnie statystycznie zmniejszało częstość jednego lub kilku nowych złamań kręgów w ciągu trzech lat, już w punkcie czasowym po jednym roku (patrz tabela 1).

Tabela 1

Streszczenie danych dotyczących skuteczności w odniesieniu do złamań kręgów po 12, 24 i 36 miesiącach

* p < 0,0001

U pacjentów w wieku od 75 lat, którzy otrzymywali leczenie kwasem zoledronowym, zaobserwowano zmniejszenie ryzyka złamania kręgów o 60 % w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (p < 0,0001).

Wpływ na złamania kości udowej

Potwierdzono trwały efekt kwasu zoledronowego przez okres 3 lat, co wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka złamania kości udowej o 41 % (95 % przedział ufności, od 17 % do 58 %). Częstość złamań kości udowej wynosiła 1,44 % u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy, w porównaniu do 2,49 % u pacjentów z grupy placebo. Zmniejszenie ryzyka wynosiło 51 % u pacjentów, którzy wcześniej nigdy nie przyjmowali bisfosfonianów, oraz 42 % u pacjentów, u których dopuszczano jednoczesne leczenie przeciwwatrobowe.

Wpływ na klinicznie wyrażone złamania

Wszystkie klinicznie wyrażone złamania rozpoznano na podstawie prześwietleń rentgenowskich i/lub danych klinicznych. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Częstość występowania kluczowych wskaźników klinicznie wyrażonych złamań w ciągu 3 lat

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) Z wyłączeniem dużego palucha ręki, dużego palucha stopy oraz złamań kości twarzowców.

(2) W tym klinicznie wyraźne złamania żeber i kręgów lędźwiowych.

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD)

W trakcie leczenia kwasem zoledronowym obserwowano istotne statystycznie zwiększenie BMD kręgów lędźwiowych, kości udowej i odcinka dystalnego kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy). Leczenie kwasem zoledronowym prowadziło do wzrostu BMD o 6,7 % w kręgach lędźwiowych, o 6,0 % w całych kościach udowych, o 5,1 % w szyjce kości udowej oraz o 3,2 % w odcinku dystalnym kości promieniowej w porównaniu z placebo po 3 latach.

Histologia tkanki kostnej

Biopsje kości pobierano z grzebienia kości biodrowej po 1 roku od trzeciej rocznej dawki u 152 pacjentek w okresie popomenopauzalnym z osteoporozą leczonych kwasem zoledronowym (N = 82) lub placebo (N = 70). Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie remodelingu kości o 63 %. U pacjentek leczonych kwasem zoledronowym nie stwierdzono osteomalacji, włóknienia szpiku kostnego ani tworzenia się nieprawidłowej tkanki kostnej. Oznaczenie tetrazyklinowe wykryto w 81 z 82 biopsjach uzyskanych od pacjentek z grupy kwasu zoledronowego. Mikrokomputerowa tomografia (μCT) wykazała zwiększenie objętości tkanki kostnej beleczkowej oraz zachowanie architektury tkanki kostnej beleczkowej u pacjentek z grupy kwasu zoledronowego w porównaniu z grupą placebo.

Markery remodelingu kości

Specyficzna dla kości fosfataza zasadowa (BSAP), surowiczy peptyd prokolagenowy typu I (P1NP) oraz surowicze beta-C-telopeptydy (b-CTx) oznaczano w podgrupach od 517 do 1246 pacjentów w regularnych odstępach czasowych przez cały okres badania. W trakcie leczenia kwasem zoledronowym w dawce rocznej 5 mg zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie stężenia specyficznej dla kości fosfatazy zasadowej o 30 % w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie o 28 % niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Stężenie peptydu N-koncowego było istotnie statystycznie niższe (o 61 %) niż wartość wyjściowa po 12 miesiącach i utrzymywało się na poziomie o 52 % niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Stężenie beta-C-telopeptydu było istotnie statystycznie niższe (o 61 %) niż wartość wyjściowa po 12 miesiącach i utrzymywało się na poziomie o 55 % niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Przez cały okres leczenia wartości markerów remodelingu kości znajdowały się w granicach przedmiesiączkowego zakresu na końcu każdego roku. Powtórne podawanie leku nie prowadziło do dodatkowego zmniejszenia poziomu markerów remodelingu kości.

Wpływ na wzrost

W trzyletnim badaniu osteoporozy wzrost w pozycji stojącej oceniano corocznie za pomocą stadiometru. W grupie kwasu zoledronowego stwierdzono mniejszą (około 2,5 mm) utratę wzrostu w porównaniu z grupą placebo (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Dni niezdolności do pracy

Leczenie kwasem zoledronowym istotnie statystycznie zmniejszało średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni spędzonych w łóżku z powodu bólu pleców o odpowiednio 17,9 dnia i 11,3 dnia w porównaniu z placebo, a także istotnie statystycznie zmniejszało średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz dni spędzonych w łóżku z powodu złamań o odpowiednio 2,9 dnia i 0,5 dnia w porównaniu z placebo (dla wszystkich wskaźników p < 0,01).

Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań po niedawnym złamaniu kości udowej (RFT)

Częstość występowania klinicznie wyraźnych złamań, w tym złamań kręgów, złamań w innych lokalizacjach oraz złamań kości udowej, oceniano u 2127 mężczyzn i kobiet w wieku 50–95 lat (średni wiek 74,5 roku) z niedawnie (w ciągu 90 dni) przebytymi złamaniami niskourazowymi kości udowej, których obserwowano średnio przez 2 lata przyjmowania badanego leku. Około 42 % pacjentów miało wskaźnik T BMD szyjki kości udowej poniżej –2,5, a około 45 % pacjentów miało wskaźnik T BMD powyżej –2,5. Kwas zoledronowy podawano raz w roku, aż do momentu potwierdzenia wystąpienia klinicznie wyraźnych złamań u co najmniej 211 pacjentów populacji badawczej. Poziom witaminy D zazwyczaj nie był oznaczany, ale większość pacjentów otrzymywała dawkę załadowczą witaminy D (od 50000 do 125000 MI doustnie lub domięśniowo) dwa tygodnie przed infuzją. Wszyscy uczestnicy dodatkowo otrzymywali od 1000 do 1500 mg wapnia elementarnego oraz od 800 do 1200 MI witaminy D na dobę. 95 % pacjentów otrzymało infuzję dwa lub więcej tygodni po gojeniu się złamania kości udowej, a infuzja była przeprowadzana średnio około 6 tygodni po gojeniu się złamania. Głównym wskaźnikiem skuteczności była częstość występowania klinicznie wyraźnych złamań w całym okresie badania.

Wpływ na wszystkie klinicznie wyraźne złamania

Częstość kluczowych wskaźników klinicznie wyraźnych złamań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstość kluczowych wskaźników klinicznie wyraźnych złamań

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) Z wyłączeniem dużego palca ręki, dużego palca stopy oraz złamania kości twarzowych.

(2) W tym klinicznie wyraźne złamania żeber oraz kręgów lędźwiowych.

Badanie nie zakładało ustalenia istotnych statystycznie różnic w liczbie złamań kości udowych, jednak zaobserwowano tendencję do zmniejszenia się częstości nowych złamań kości udowej.

Wszystkie przypadki śmiertelne stanowiły 10 % (101 pacjentów) w grupie leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu do 13 % (141 pacjentów) w grupie placebo. Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka śmierci z dowolnej przyczyny o 28 % (p = 0,01).

Częstość opóźnionego gojenia się złamań kości udowej była porównywalna w grupach kwasu zoledronowego (34 [3,2 %]) i placebo (29 [2,7 %]).

Wpływ na mineralną gęstość kości (MGO)

W badaniu HORIZON-RFT podczas leczenia kwasem zoledronowym obserwowano istotne statystycznie zwiększenie MGO wszystkich kości biodrowo-udowych oraz szyjki kości udowej w porównaniu do leczenia placebo we wszystkich punktach czasowych. Leczenie kwasem zoledronowym spowodowało wzrost MGO o 5,4 % dla wszystkich kości udowych oraz o 4,3 % dla szyjki kości udowej w ciągu 24 miesięcy w porównaniu z placebo.

Skuteczność kliniczna u mężczyzn

W badaniu HORIZON-RFT 508 mężczyzn zostało zrandomizowanych do udziału w badaniu, a 185 pacjentów poddano ocenie MGO po 24 miesiącach. Po 24 miesiącach zaobserwowano zbliżoną co do wartości istotną statystycznie zwiększoną o 3,6 % MGO wszystkich kości udowych u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z efektem obserwowanym u kobiet w okresie postmenopauzalnym w badaniu HORIZON-PFT. Badanie to nie było wystarczające, aby wykazać zmniejszenie liczby klinicznie wyraźnych złamań u mężczyzn; częstość klinicznie wyraźnych złamań wyniosła 7,5 % u mężczyzn leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu do 8,7 % u tych, którzy otrzymywali placebo.

W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) coroczna infuzja kwasu zoledronowego zapewniała nie mniejszą skuteczność niż cotygodniowe przyjmowanie alendronianu pod względem zmiany MGO kręgów lędźwiowych po 24 miesiącach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Skuteczność kliniczna w osteoporozie związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami

Skuteczność i bezpieczeństwo kwasu zoledronowego w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, zrandomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniu z udziałem 833 mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 85 lat (średni wiek mężczyzn wyniósł 56,4 roku; kobiet – 53,5 roku), którzy otrzymywali leczenie prednizolonem w dawce > 7,5 mg/dobę (lub odpowiednik). Pacjentów podzielono według długości stosowania glikokortykosteroidów przed randomizacją (≤ 3 miesiące vs > 3 miesiące). Czas trwania badania wyniósł 1 rok. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymania jednorazowej infuzji kwasu zoledronowego w dawce 5 mg lub doustnego przyjmowania ryzedyronianu w dawce 5 mg raz dziennie przez 1 rok. Wszyscy uczestnicy dodatkowo otrzymywali 1000 mg wapnia elementarnego oraz od 400 do 1000 MI witaminy D dziennie. Skuteczność uznano za udowodnioną, jeśli wykazano brak przewagi ryzedyronianu pod względem zmiany procentowej MGO kręgów piersiowych po 12 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi w odpowiednich podgrupach leczenia i zapobiegania. Większość pacjentów kontynuowała przyjmowanie glikokortykosteroidów przez cały rok trwania badania.

Wpływ na mineralną gęstość kości (MGO)

Wzrost MGO kręgów piersiowych oraz szyjki kości udowej był istotnie wyższy w grupie leczenia kwasem zoledronowym w porównaniu z ryzedyronianem (dla wszystkich wskaźników p < 0,03).

W podgrupie pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy przez więcej niż 3 miesiące przed randomizacją kwas zoledronowy zwiększył MGO kręgów piersiowych o 4,06 % w porównaniu do 2,71 % dla ryzedyronianu (średnia różnica 1,36 %; p < 0,001). W podgrupie pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy przez 3 miesiące lub mniej przed randomizacją kwas zoledronowy zwiększył MGO kręgów piersiowych o 2,60 % w porównaniu do 0,64 % dla ryzedyronianu (średnia różnica 1,96 %; p < 0,001). Badanie to nie było wystarczające, aby wykazać zmniejszenie liczby klinicznie wyraźnych złamań w porównaniu z leczeniem ryzedyronianem. Liczba przypadków złamań wyniosła 8 u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu do 7 u pacjentów otrzymujących ryzedyronian (p = 0,8055).

Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta z zaangażowaniem kości

Skuteczność kwasu zoledronowego badano u pacjentów płci męskiej i żeńskiej w wieku powyżej 30 lat z pierwotną łagodną lub umiarkowaną chorobą Pageta z zaangażowaniem kości (mediana stężenia fosfatazy alkalicznej surowicy 2,6–3,0 razy wyższa od górnej granicy zakresu normy dla danego wieku w momencie włączenia do badania), potwierdzoną radiologicznie.

Skuteczność jednorazowej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z doustnym przyjmowaniem 30 mg ryzedyronianu przez 2 miesiące została potwierdzona w dwóch 6-miesięcznych badaniach porównawczych. Po 6 miesiącach w grupie kwasu zoledronowego odpowiedź i normalizacja stężenia fosfatazy alkalicznej surowicy (FAS) obserwowano u 96 % (169/176) oraz 89 % (156/176) pacjentów w porównaniu z 74 % (127/171) oraz 58 % (99/171) pacjentów przyjmujących ryzedyronian (dla wszystkich wskaźników p < 0,001).

Zgodnie z połączonymi wynikami zbliżone co do wartości zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano w ciągu 6 miesięcy podczas leczenia kwasem zoledronowym i ryzedyronianem.

Pacjentów uznanych za responderów na koniec 6 miesięcy głównego badania uznano za odpowiednich do włączenia do dalszego okresu obserwacji. Ze 153 pacjentów leczonych kwasem zoledronowym oraz 115 pacjentów przyjmujących ryzedyronian włączonych do dalszego obserwacyjnego badania, po średnim czasie obserwacji 3,8 roku od momentu leczenia, frakcja pacjentów, którzy opuścili badanie z powodu potrzeby ponownego leczenia (ocena kliniczna), była wyższa w grupie ryzedyronianu (48 pacjentów, czyli 41,7 %) w porównaniu z kwasem zoledronowym (11 pacjentów, czyli 7,2 %). Średni czas do zakończenia uczestnictwa w badaniach z powodu potrzeby ponownego leczenia z powodu choroby Pageta od momentu pierwotnego leczenia był dłuższy u pacjentów przyjmujących kwas zoledronowy (7,7 roku) niż u pacjentów przyjmujących ryzedyronian (5,1 roku).

Sześciu pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź terapeutyczną po 6 miesiącach po leczeniu kwasem zoledronowym i u których później rozwinęły się nawroty choroby w trakcie dalszego okresu obserwacji, otrzymało ponowne leczenie kwasem zoledronowym średnio po 6,5 roku od pierwszego leczenia. 5 z 6 pacjentów miało stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi w granicach normy po 6 miesiącach.

Histologia tkanki kostnej była oceniana u 7 pacjentów z chorobą Pageta po 6 miesiącach leczenia kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały normalną jakość tkanki kostnej bez oznak zaburzeń remodelowania kości oraz bez oznak defektów mineralizacji. Te wyniki są zgodne z biochemicznym markerem normalizacji remodelowania tkanki kostnej.

Europejska Agencja Leków wycofała wymóg przedstawienia wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w chorobie Pageta z zaangażowaniem kości, a także w osteoporozie u kobiet w okresie postmenopauzalnym z podwyższonym ryzykiem złamań, osteoporozie u mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamań oraz w zapobieganiu klinicznie wyraźnym złomaniom po złamaniu kości udowej u mężczyzn i kobiet.

Farmakokinetyka.

W wyniku jednorazowych i wielokrotnych 5- i 15-minutowych infuzji w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego u 64 pacjentów uzyskano poniższe dane farmakokinetyczne niezależne od dawki.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenie aktywnej substancji w osoczu szybko wzrastało, osiągając szczyt na końcu infuzji, następnie szybko spadało do < 10 % szczytu po 4 godzinach i do < 1 % szczytu po 24 godzinach, po czym nastąpił długotrwały okres bardzo niskich stężeń, które nie przekraczają 0,1 % poziomu szczytowego.

Wprowadzony dożylnie kwas zoledronowy wydalany jest przez nerki w trzech etapach: szybkie dwufazowe usuwanie leku z krążenia ogólnego z półokresami eliminacji t1/2a 0,24 i t1/2b 1,87 godziny, następnie długotrwała faza eliminacji z końcowym okresem półtrwania t1/2g 146 godzin. Nie obserwowano akumulacji aktywnej substancji w osoczu po wielokrotnych dawkach podawanych co 28 dni. Na wczesnych etapach dystrybucji (alfa i beta, z wartościami t½ i wyższymi) możliwe jest szybkie rozprowadzenie do kości oraz wydalanie przez nerki. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydzielany jest w niezmienionej postaci przez nerki. W ciągu pierwszych 24 godzin 39±16 % podanej dawki wydala się z moczem, podczas gdy pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Takie wchłanianie przez tkankę kostną jest charakterystyczne dla wszystkich bisfosfonianów i uważa się, że zachodzi wskutek podobieństwa strukturalnego do pirofosforanu. Jak w przypadku innych bisfosfonianów, czas utrzymywania się kwasu zoledronowego w tkance kostnej jest bardzo długi. Następnie powoli zachodzi odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04±2,5 l/h. Nie zależy on od dawki, płci, wieku, pochodzenia rasowego i masy ciała pacjenta. Wykazano, że wewnątrzosobnicze i międzysobnicze wariacje klirensu kwasu zoledronowego w osoczu wynoszą odpowiednio 36 % i 34 %. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego na końcu infuzji, ale nie wpływa na pole pod krzywą zależności stężenia od czasu.

Badania interakcji kwasu zoledronowego z innymi lekami nie były prowadzone. Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany w organizmie człowieka, a wykryta substancja ma jedynie nieznaczną aktywność lub w ogóle nie ma aktywności jako bezpośrednio działający i/lub nieodwracalny inhibitor enzymów cytochromu P 450, kwas zoledronowy raczej nie będzie zmniejszał metabolicznego klirensu substancji metabolizowanej przez system enzymów cytochromu P 450. Kwas zoledronowy nie ma wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza (wiązanie wynosi około 43–55 %), a to wiązanie nie zależy od stężenia. W związku z tym prawdopodobieństwo interakcji w wyniku wypierania leków silnie wiążących się z białkami jest niewielkie.

Osobne populacje.

Naruszenie funkcji nerek.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensiem kreatyniny, klirens nerkowy wynosił 75±33 % klirensu kreatyniny, który wykazał średnią wartość 84±29 ml/min (zakres od 22 do 143 ml/min) u 64 badanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie AUC(0-24), o około 30–40 % przy niewydolności nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek oraz brak akumulacji leku przy wielokrotnych podawaniach dawek niezależnie od funkcji nerek wskazują na to, że dostosowanie dawki kwasu zoledronowego przy niewydolności nerek lekkiego (Clcr = 50–80 ml/min) i umiarkowanego (Clcr = 30–50 ml/min) stopnia ciężkości nie jest konieczne. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 35 ml/min), żadne zalecenia dawkowania dla tej populacji nie są możliwe.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie postmenopauzalnym oraz u mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamania, w tym u osób z niedawnym złamaniem szyjki kości udowej spowodowanym urazem niskiej energii.

Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowaną ogólnie u kobiet w okresie postmenopauzalnym oraz u mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamania.

Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku, albo podwyższona wrażliwość na bisfosfoniany. Hipokalcemia. Ciężkie zaburzenia funkcji nerek z klirem kreatyniny < 35 ml/min. Okres ciąży lub karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leków z kwasem zoledronowym. Kwas zoledronowy nie jest systematycznie metabolizowany i in vitro nie wpływa na enzymy cytochromu P450 człowieka. Kwas zoledronowy wiąże się z białkami osocza krwi w niewielkim stopniu (wiązanie wynosi około 43–55%), dlatego interakcje wynikające z wypierania leków o wysokim stopniu wiązania są mało prawdopodobne.

Kwas zoledronowy jest wydalany z organizmu drogą nerkową. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Zoleum w połączeniu z lekami, które mogą znacząco wpływać na funkcję nerek (np. z aminoglikozydami lub diuretykami, które mogą powodować odwodnienie).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może wzrastać ekspozycja ogólnoustrojowa na leki podawane równocześnie i wydalane głównie drogą nerkową.

Szczególne środki ostrożności.

Stosowanie Zoleum u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny

< 35 ml/min) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko niewydolności nerek u tej grupy pacjentów.

Po podaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącą nerekową dysfunkcją lub innymi czynnikami ryzyka, w tym wiekiem starszym, jednoczesnym przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, jednoczesną terapią diuretykami lub odwodnieniem po podaniu kwasu zoledronowego. Zaburzenia funkcji nerek obserwowano u pacjentów po jednorazowym stosowaniu kwasu zoledronowego. Niewydolność nerek wymagająca dializy lub prowadząca do skutku śmiertelnego rzadko obserwowano u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub z jednym z opisanych powyżej czynników ryzyka.

Aby zminimalizować ryzyko niepożądanych działań ze strony nerek, należy wziąć pod uwagę następujące środki ostrożności:

• przed każdym podaniem Zoleum należy określić klirens kreatyniny z uwzględnieniem masy ciała, stosując wzór Cockcroft-Gaulta;
• przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy może być większe u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek;
• u pacjentów z grupy ryzyka należy monitorować stężenie kreatyniny w surowicy;
• Zoleum należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, które mogą wpływać na funkcję nerek;
• pacjenci, szczególnie pacjenci w podeszłym wieku i ci, którzy przyjmują diuretyki, wymagają odpowiedniego nawodnienia przed podaniem Zoleum;
• pojedyncza dawka Zoleum nie powinna przekraczać 5 mg, a czas infuzji powinien wynosić nie mniej niż 15 minut.

Istniejącą hipokalcemię należy odpowiednio leczyć przyjmowaniem wapnia i witaminy D przed rozpoczęciem terapii Zoleum. Inne zaburzenia gospodarki mineralnej, takie jak niedoczynność przytarczyc, zaburzenia wchłaniania wapnia w jelitach, również wymagają skutecznego leczenia. Lekarz powinien dokładnie monitorować tych pacjentów.

Zwiększony remodelling tkanki kostnej jest charakterystyczny dla choroby Pageta z zaangażowaniem kości. Ze względu na szybki początek wpływu kwasu zoledronowego na remodelling tkanki kostnej może wystąpić przejściowa hipokalcemia, czasem z objawami klinicznymi, która zwykle osiąga maksimum w ciągu pierwszych 10 dni po infuzji Zoleum.

Podczas stosowania Zoleum zaleca się jednoczesne odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D. Ponadto, u pacjentów z chorobą Pageta należy zapewnić odpowiednie dodatkowe przyjmowanie wapnia, odpowiadające co najmniej 500 mg wapnia elementarnego dwa razy dziennie przez 10 dni po podaniu Zoleum. Pacjentom należy poinformować o objawach hipokalcemii i zapewnić odpowiedni monitoring w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczenie stężenia wapnia w surowicy przed infuzją Zoleum.

Rzadko zgłaszano bardzo silny i czasem inwalidzujący ból kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym Zoleum.

Nekroza żuchwy

W badaniach po marketingu zgłaszano nekrozę żuchwy u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w związku z osteoporozą.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć u pacjentów z niezagojonymi otwartymi zmianami miękkich tkanek w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem leczenia Zoleum u pacjentów z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wcześniejsze przeprowadzenie badania stomatologicznego z odpowiednim leczeniem profilaktycznym stomatologicznym oraz indywidualną oceną stosunku korzyści do ryzyka.

Przy ocenie ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy u pacjenta należy wziąć pod uwagę:

• aktywność leku hamującego resorpcję tkanki kostnej (dla związków o wysokiej aktywności ryzyko jest wyższe), sposób stosowania (dla podania dożylnej ryzyko jest wyższe) oraz skumulowaną dawkę terapii resorpcji tkanki kostnej;
• nowotwór, choroby towarzyszące (takie jak anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu;
• towarzyszącą terapię: kortykosteroidy, chemioterapię, inhibitory angiogenezy, radioterapię głowy i szyi;
• niedbałość o higienę jamy ustnej, periodontozę, źle dopasowane protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne procedury stomatologiczne, takie jak wyciąganie zębów.

Wszystkim pacjentom zaleca się utrzymywanie odpowiedniej higieny jamy ustnej i zębów, regularne badania stomatologiczne oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niezagojenie się owrzodzeń lub wydzielanie podczas leczenia kwasem zoledronowym. Podczas leczenia inwazyjne procedury stomatologiczne należy przeprowadzać z ostrożnością, unikając bezpośredniego sąsiedztwa miejsca podania kwasu zoledronowego.

Plany leczenia dla pacjentów, u których wystąpiła nekroza żuchwy, powinny być opracowywane we współpracy lekarza z lekarzem stomatologiem lub stomatologiem chirurgiem mającym doświadczenie w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowano przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapię oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany i skarżących się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Atypowe złamania kości udowej

Zgłaszano atypowe złamania podtrochiterowe i dystalne kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub ukośne złamania o krótkiej linii złamania mogą wystąpić w dowolnym miejscu całej długości kości udowej, od obszaru poniżej małego trochanteru do obszaru powyżej grzbietu nadkłykciowego. Te złamania powstają po minimalnym urazie lub w ogóle bez niego, a u niektórych pacjentów ból w okolicy uda lub pachwin, często towarzyszący objawom radiologicznym złamania stresowego, pojawia się tygodnie lub miesiące przed stwierdzeniem pełnego złamania kości udowej. Często złamania są dwustronne; dlatego u pacjentów otrzymujących leczenie bisfosfonianami i u których potwierdzono złamanie dystalne kości udowej, należy również zbadać drugie udo. Obserwowano opóźnione gojenie takich złamań. Pytanie dotyczące przerwania terapii bisfosfonianami u pacjentów podejrzewanych o atypowe złamanie kości udowej należy rozważyć po dokładnym zbadaniu pacjenta, biorąc pod uwagę indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni zgłaszać wszelki ból w okolicy uda, stawu biodrowo-udowego lub pachwin, a wszyscy pacjenci z takimi objawami powinni być zbadani pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Inne szczególne środki ostrożności

Częstość objawów pojawiających się w ciągu pierwszych trzech dni po podaniu leku można zmniejszyć poprzez przyjmowanie paracetamolu lub ibuprofenu bezpośrednio po podaniu leku Zoleum.

Dla wskazań onkologicznych dostępne są inne leki zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną. Pacjentom leczonym lekiem Zoleum nie należy jednoczesnego przyjmować tych leków ani żadnych innych bisfosfonianów, ponieważ skumulowany wpływ tych substancji jest nieznany.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Zoleum jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego w leczeniu ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ leku na funkcję rozrodczą, w tym wady rozwojowe. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy wydzielany jest w mleku matki. Zoleum jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Zoleum nie jest zalecane do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Fekundacja

Potencjalny niepożądany wpływ kwasu zoledronowego na fekundację badano u szczurów pokoleń rodzicielskich i F1. W wyniku zaobserwowano nadmiernie nasilony efekt farmakologiczny, który uznaje się za związany z hamowaniem mobilizacji wapnia kostecznego przez lek, co spowodowało rozwój hipokalcemii okołoporodowej, będącej efektem klasy bisfosfonianów, dystocję oraz przedwczesne zakończenie badania. W związku z tym wyniki badań nie pozwalają na ostateczne wnioski dotyczące wpływu kwasu zoledronowego na fekundację u człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Niepożądane reakcje, takie jak zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Podawanie Zoleum należy przeprowadzać przy odpowiednim nawodnieniu pacjenta. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) oraz dla pacjentów przyjmujących leki moczopędne.

W związku ze stosowaniem leku Zoleum zaleca się odpowiednie przyjmowanie wapnia i witaminy D.

Osteoporoza

Leczenie osteoporozy popomenopauzalnej, osteoporozy u mężczyzn, leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami: zalecana dawka –
1 dożylne wlewanie 5 mg Zoleum rocznie.

Optymalny czas trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami nie został ustalony. Konieczność kontynuowania leczenia należy okresowo przeglądać, oceniając korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem leku Zoleum indywidualnie dla każdego pacjenta, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania leku.

Pacjentom z niedawnym złamaniem szyjki kości udowej o niskiej energii urazu zaleca się podawanie leku Zoleum dwa lub więcej tygodni po operacji złamania szyjki kości udowej. Pacjentom z niedawnym złamaniem szyjki kości udowej o niskiej energii urazu przed pierwszym podaniem leku Zoleum zaleca się stosowanie witaminy D w dawce uderzeniowej od 50000 do 125000 MI doustnie lub domięśniowo.

Choroba Pageta

Lek należy przepisywać wyłącznie lekarzom z doświadczeniem w leczeniu choroby Pageta z zaangażowaniem kości. Zalecana dawka – jedno dożylne wlewanie 5 mg Zoleum. Ponadto pacjenci z chorobą Pageta wymagają dodatkowego stosowania wapnia, co najmniej 500 mg pierwiastkowego wapnia dwa razy dziennie przez co najmniej 10 dni po podaniu Zoleum.

Powtarzane leczenie choroby Pageta: po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym obserwuje się długotrwały okres remisji u pacjentów odpowiadających na leczenie. Powtarzane leczenie obejmuje dodatkowe dożylne wlewanie 5 mg Zoleum pacjentom, u których wystąpił nawrót, z odstępem co najmniej 1 rok po rozpoczęciu leczenia. Dane dotyczące powtarzanego leczenia choroby Pageta są ograniczone.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek. Przepisywanie Zoleum pacjentom z niewydolnością nerek z klirem kreatyniny < 35 ml/min nie jest zalecane.

Dostosowanie dawki u pacjentów z klirem kreatyniny >35 ml/min nie jest wymagane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥65 lat). Dostosowanie dawki nie jest wymagane, ponieważ biodostępność, rozkład i eliminacja leku u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych pacjentów były podobne.

Sposób podania leku. Zoleum należy podawać powoli za pomocą oddzielnego systemu do infuzji z odpowietrzeniem i przy zachowaniu stałej prędkości wlewu. Czas podania leku powinien trwać nie krócej niż 15 minut. Nieużywane resztki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez widocznych cząstek i bez zmiany barwy.

Jeśli roztwór został schłodzony, należy pozwolić mu osiągnąć temperaturę pokojową przed zastosowaniem. Podczas przygotowywania roztworu do dożylnej infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki.

Lek należy stosować wyłącznie jednorazowo.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. W innych przypadkach, czas i warunki przechowywania leżą po stronie odpowiedzialnego użytkownika; roztwór zaleca się przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Dzieci.

Leku Zoleum nie zaleca się stosować dzieciom i osobom w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania jest ograniczone. Stan pacjentów, którzy otrzymali dawki przekraczające zalecaną, wymaga starannego monitorowania. W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, stan ten można skorygować dodatkowym podaniem wapnia doustnie i/lub dożylne wlewanie glukonianu wapnia.

Efekty uboczne.

Ogólny odsetek pacjentów, u których zaobserwowano niepożądane reakcje, wynosił 44,7 %, 16,7 % i 10,2 % po pierwszym, drugim i trzecim podaniu kwasu zoledronowego odpowiednio. Częstość poszczególnych niepożądanych reakcji po pierwszym podaniu kwasu zoledronowego wynosiła: gorączka – 17,1 %, miialgia – 7,8 %, objawy grypopodobne – 6,7 %, artralgia – 4,8 % i ból głowy – 5,1 %. Częstość tych reakcji znacznie zmniejszała się w trakcie dalszego stosowania rocznej dawki kwasu zoledronowego. Większość tych reakcji pojawiała się w ciągu pierwszych trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, były one łagodne lub umiarkowane i ustępowały w ciągu trzech dni. W trakcie małego badania, w którym zapobiegano niepożądanych reakcjom, jak opisano poniżej, odsetek pacjentów, u których zaobserwowano niepożądane reakcje, był niższy (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % po pierwszym, drugim i trzecim podaniu kwasu zoledronowego odpowiednio).

Poniższe efekty uboczne zostały uporządkowane według klas narządów i układów według MedDRA oraz częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości niepożądane reakcje są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Zakażenia i inwazje:

rzadko – grypa, nieżyt nosa i gardła.

Ze strony krwi i układu chłonnego:

rzadko – anemia.

Ze strony układu odpornościowego:

częstość nieznana** – reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki skurczu oskrzeli, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego oraz bardzo rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych/chocku.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

często – hipokalcemia*;

rzadko – zmniejszony apetyt;

rzadko rzadko – hipofosfatemia.

Zaburzenia psychiczne:

rzadko – bezsenność.

Ze strony układu nerwowego centralnego:

często – ból głowy, zawroty głowy;

rzadko – letargia, parestezje, senność, drżenie, omdlenie (syncope), zaburzenia smaku.

Ze strony narządów wzroku:

często – zaczerwienienie oczu;

rzadko – zapalenie spojówek, ból oczu;

rzadko rzadko – zapalenie tęczówki, zapalenie nabłonka twardówki, zapalenie tęczówki;

częstość nieznana** – zapalenie twardówki i zapalenie oka.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu:

rzadko – zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

często – migotanie przedsionków;

rzadko – przyspieszone bicie serca.

Ze strony układu naczyniowego:

rzadko – nadciśnienie tętnicze, rumień;

częstość nieznana** – hipotensja (u niektórych pacjentów z czynnikami ryzyka).

Ze strony dróg oddechowych, klatki piersiowej i jamy opłucnowej:

rzadko – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – nudności, wymioty, biegunka;

rzadko – dyspepsja, ból nadbrzusza, ból brzucha, choroba refluksowa przełyku, zaparcia, suchość w ustach, zapalenie przełyku, ból zębów, zapalenie żołądka#.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – wysypka, nadmierna potliwość, swędzenie, zaczerwienienie.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – mięsoból, ból stawów, ból kości, ból pleców, ból kończyn;

rzadko – ból szyi, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, skurcze mięśni, ból barku, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni;

rzadko rzadko – nietypowe złamania podudzia i trzonu kości udowej† (niepożądane działanie klasy bisfosfonianów);

bardzo rzadko – martwica zewnętrznej części kanału słuchowego (niepożądane reakcje charakterystyczne dla bisfosfonianów);

częstość nieznana** – martwica żuchwy.

Ze strony układu moczowo-płciowego:

rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, polakiuria, białkomocz;

częstość nieznana** – zaburzenia funkcji nerek. Rzadkie przypadki niewydolności nerek wymagającej hemodializy oraz rzadkie przypadki śmiertelne obserwowano u pacjentów z istniejącą dysfunkcją nerek lub innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wiek starszy, jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, jednoczesna terapia moczopędna lub odwodnienie w okresie po infuzji.

Badania laboratoryjne:

często – podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego;

rzadko – obniżenie stężenia wapnia we krwi.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia związane z metodą podania:

bardzo często – gorączka;

często – objawy grypopodobne, dreszcze, zmęczenie, osłabienie, ból, niedobór samopoczucia, reakcja w miejscu podania;

rzadko – obrzęk obwodowy, pragnienie, reakcja ostrej fazy, ból klatki piersiowej niepochodzenia sercowego;

częstość nieznana** – wtórne odwodnienie organizmu związane z takimi objawami jak gorączka, wymioty i biegunka rozwijające się po podaniu leku.

Obserwowane u pacjentów jednoczesnie przyjmujących glikokortykosteroidy.

* Często tylko w chorobie Pageta.

** Na podstawie doniesień z okresu po wprowadzeniu na rynek. Częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych.

† Zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Migotanie przedsionków

W trakcie badania HORIZON – podstawowego badania klinicznego dotyczących złamań (Pivotal Fracture Trial [PFT]) ogólna częstość migotania przedsionków wynosiła 2,5 % (96 z 3862 pacjentów) w grupie kwasu zoledronowego w porównaniu z 1,9 % (75 z 3852 pacjentów) w grupie placebo. Częstość migotania przedsionków jako poważnej niepożądanej reakcji wzrosła i wyniosła 1,3 % (51 z 3862) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu z 0,6 % (22 z 3852) u pacjentów otrzymujących placebo. Mechanizm prowadzący do zwiększenia częstości migotania przedsionków jest nieznany. W badaniach osteoporozy (PFT, HORIZON – badanie kliniczne ponownego złamania [RFT]) ogólna częstość migotania przedsionków była porównywalna w grupie kwasu zoledronowego (2,6 %) i grupie placebo (2,1 %). Częstość migotania przedsionków jako poważnej niepożądanej reakcji wynosiła 1,3 % u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu z 0,8 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Efekty klasy leków.

Zaburzenia funkcji nerek.

Podczas podawania kwasu zoledronowego obserwowano niepożądane reakcje w postaci pogorszenia funkcji nerek (w szczególności podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy) i rzadko – ostrej niewydolności nerek. Zaburzenia funkcji nerek występowały w trakcie stosowania kwasu zoledronowego, szczególnie u pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie lub dodatkowymi czynnikami ryzyka (takimi jak wiek starszy, jednoczesna chemioterapia, jednoczesne przyjmowanie leków nefrotoksycznych, jednoczesna terapia moczopędna, ciężkie odwodnienie); większość takich pacjentów otrzymywała lek w dawce 4 mg co 3–4 tygodnie, ale w niektórych przypadkach zaburzenia funkcji nerek obserwowano po jednorazowym podaniu leku.

Na podstawie badań klinicznych osteoporozy zmiany klirensu kreatyniny (mierzonego corocznie przed podaniem dawki leku), częstość niewydolności nerek i zaburzenia funkcji nerek były porównywalne przez trzy lata dla grupy stosującej kwas zoledronowy i grupy stosującej placebo. U 1,8 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy obserwowano tymczasowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi w ciągu 10 dni w porównaniu z 0,8 % pacjentów otrzymujących placebo.

Hipokalcemia.

Na podstawie badań klinicznych osteoporozy u około 0,2 % pacjentów po zastosowaniu kwasu zoledronowego zaobserwowano znaczne obniżenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,87 mmol/l). Nie zaobserwowano przypadków hipokalcemii objawowej.

W trakcie badań choroby Pageta przypadki objawowej hipokalcemii obserwowano u około 1 % pacjentów; u wszystkich pacjentów ustąpiły one samoistnie.

Przypadki tymczasowego bezobjawowego obniżenia stężenia wapnia poniżej zakresu normy (poniżej 2,10 mmol/l) obserwowano u 2,3 % pacjentów otrzymujących leczenie kwasem zoledronowym w dużym badaniu klinicznym w porównaniu z 21 % pacjentów otrzymujących leczenie kwasem zoledronowym w badaniach choroby Pageta. Częstość przypadków hipokalcemii była znacznie niższa po kolejnych podaniach leku.

W trakcie badań osteoporozy w okresie pomenopauzalnym w celu zapobiegania złomaniom klinicznym po uczestnictwie w badaniach złamań kości udowej i badaniach choroby Pageta wszyscy pacjenci otrzymywali odpowiednie suplementy witaminy D i wapnia. W badaniu dotyczącego zapobiegania złomaniom klinicznym po niedawnym złamaniu kości udowej poziomy witaminy D zazwyczaj nie były mierzone, ale większość pacjentów otrzymała dawkę uderzeniową witaminy D przed zastosowaniem kwasu zoledronowego.

Lokalne reakcje. W dużym badaniu klinicznym zgłaszano lokalne reakcje w miejscu infuzji (0,7 %): zaczerwienienie, obrzęk i/lub ból po podaniu kwasu zoledronowego.

Martwica żuchwy. Przypadki rozwoju martwicy żuchwy obserwowano głównie u chorych na nowotwory, którzy przyjmowali leki hamujące resorpcję kości, w tym kwas zoledronowy.

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7 736 pacjentów zaobserwowano tylko 1 przypadek rozwoju martwicy żuchwy u pacjenta otrzymującego kwas zoledronowy i 1 przypadek u pacjenta stosującego placebo. Doniesienia o przypadkach martwicy żuchwy napływały w okresie po wprowadzeniu na rynek stosowania kwasu zoledronowego.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Roztwór do wlewania Zoleum nie może być mieszany z roztworami zawierającymi wapń. Zoleum nie należy mieszać ani podawać dożylnie z innymi lekami.

Opakowanie. 100 ml leku w pojemnikach. 1 pojemnik w folii w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Hashra nr 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, Indie.

Wnioskodawca. Ananta Medikear Ltd.

Miejsce położenia wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.