Золендровиста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛЕНДРОВИСТА (ZOLENDROVISTA)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат 4 мг безводной золедроновой кислоты, что соответствует 4,264 мг моногидрата золедроновой кислоты;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг безводной золедроновой кислоты (в форме моногидрата золедроновой кислоты);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости основано на их высоком сродстве к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, до сих пор не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

In vivo — ингибирование остеокластической костной резорбции, действие на структуру микрокристаллического матрикса кости, что приводит к уменьшению роста опухоли, антиангиогенное действие (влияние на сосуды, приводящее к снижению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие. In vitro — ингибирование пролиферации остеобластов, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противораковыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные фармакокинетики при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5- и 15-минутных инфузий доз 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрации препарата в плазме быстро повышаются, достигая пика к концу инфузии, затем происходит быстрое снижение концентрации до 10 % от пикового значения через 4 часа и до < 1 % от пикового значения — через 24 часа, после чего следует длительный период низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пикового значения, до следующей инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введённая внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме крови не отмечается. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16 % введённой дозы. Остальная часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % к концу инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC). Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. Согласно данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент CYP450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, что позволяет предположить, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33 % от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные фармакокинетики у пациентов с острой почечной недостаточностью (< 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция — от 60 % при 2 нг/мл до 77 % — при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции.

Дети.

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Беременность или период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований золедроновую кислоту часто применяли одновременно с другими лекарственными средствами — противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками. Клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

Согласно данным, полученным при исследованиях in vitro, золедроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего может развиться гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении данного лекарственного средства и других потенциально нефротоксичных препаратов. Необходимо учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения. У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом повышается риск развития почечной недостаточности. Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые одновременно принимали золедроновую кислоту и антиангиогенные (уменьшающие кровоснабжение опухоли) лекарственные средства.

Особенности применения.

Общие

Перед введением лекарственного средства ЗолендраВиста следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек. Необходимо избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровень кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить после начала применения лекарственного средства. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия.

У пациентов с нелеченной гиперкальциемией обычно наблюдаются некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию ЗолендраВистой, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие золедроновую кислоту, а также не должны применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При решении вопроса о применении лекарственного средства у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние пациента и сделать вывод о том, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения лекарственного средства начинает проявляться через 2–3 месяца.

Поступали сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие вероятность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существовавшие нарушения функции почек, многократные курсы лекарственного средства ЗолендраВиста или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии за более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя при введении лекарственного средства ЗолендраВиста в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск снижается, нарушение функции почек возможно. Случаи нарушения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают лекарственное средство ЗолендраВиста в рекомендуемых дозах для профилактики возникновения симптомов, связанных с поражением позвоночника, хотя это происходит достаточно редко. Перед приемом каждой дозы ЗолендраВисты у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы лекарственного средства ЗолендраВиста (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдаются нарушения функции почек во время лечения, прием лекарственного средства можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от исходной величины. При возобновлении терапии ЗолендраВисту применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, включая лекарственное средство ЗолендраВиста, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных о клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл — для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение лекарственного средства пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, получавших схему лечения, включавшую бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и применяли кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие факторы риска при оценке индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• Активность бисфосфонатов (больший риск для более активных соединений), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивную дозу.
• Рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение.
• Сопутствующее лечение: химиотерапия, применение ингибиторов ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи, терапия кортикостероидами.
• Стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтальные заболевания, инвазивные стоматологические процедуры и неподходящий зубной протез. До начала лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости поддерживать гигиену полости рта, проходить обычные стоматологические осмотры и сообщать о появлении таких симптомов, как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие раны во время лечения бисфосфонатами. Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы выяснить, снижается ли риск развития остеонекроза челюсти при прекращении применения бисфосфонатов. Лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанным на индивидуальной оценке пользы/риска. Режим лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться совместно лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов, химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха. Поступали спорадические сообщения о развитии остеонекроза других костей, включая бедренную кость и кости таза, у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших терапию бисфосфонатами.

Костно-мышечная боль.

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применявших бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта группа препаратов включает и золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости.

Атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, которым в течение длительного времени лечили остеопороз. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертлюга до немного выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциированную с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациент должен сообщить врачу о любом болевом ощущении в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия.

Зарегистрирована гипокальциемия у пациентов, применявших золедроновую кислоту; случаи сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, гипестезию, онемение и тетанию), вторичные тяжелой гипокальциемии; случаи тяжелой гипокальциемии, требующие госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни. Следует проявлять осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с лекарственными средствами, которые могут вызывать гипокальциемию, поскольку они могут оказывать синергический эффект, приводящий к тяжелой гипокальциемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом терапии необходимо проверить уровень кальция в сыворотке крови и провести его коррекцию при необходимости. Лечение таких пациентов должно быть адекватно дополнено препаратами кальция и витамином D.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Натрий.

Лекарственное средство ЗолендраВиста содержит 24 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или лактации.

Лекарственное средство ЗолендраВиста противопоказано в период беременности или лактации.

Беременность.

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период лактации.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Фертильность.

Золедроновую кислоту оценивали у крыс на возможное неблагоприятное влияние на фертильность. Результаты исследований не позволили определить влияние золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции лекарственного средства, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами в период применения лекарственного средства.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство должен вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Золендровиста, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат Золендровиста нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и его необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Взрослые и пожилые пациенты.

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и витамина D в дозе 400 МЕ в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Взрослые и пожилые пациенты.

При применении лекарственного средства в связи с гиперкальциемией (уровень кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения лекарственного средства и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения лекарственного средства у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

В начале лечения золедроновой кислотой у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта на основе уровня креатинина в сыворотке крови. Лекарственное средство Золендровиста не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению лекарственного средства у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы лекарственного средства:

Начальный уровень клиренса креатинина, мл/мин	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты, мг*
> 60	4
50‑60	3,5
40‑49	3,3
30‑39	3

*Дозы рассчитаны исходя из предполагаемой AUC=0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы лекарственного средства. При нарушении функции почек лечение необходимо отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось следующим образом:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл или 88 мкмоль/л.

В ходе клинических исследований терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному значению в пределах 10 % от исходного уровня. Терапию золедроновой кислотой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Дети

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 до 17 лет не установлена. Нет рекомендаций по применению у детей.

Инструкции по приготовлению доз золедроновой кислоты.

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата лекарственного средства, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы лекарственного средства ЗолендраВиста.

Инструкция по приготовлению сниженных доз лекарственного средства:

Набрать соответствующий объём концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Перед введением лекарственного средства ЗолендраВиста и после него необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Зафиксировано ошибочное применение золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Лечение. Пациенты, которым применяли золедроновую кислоту в дозе, превышающей рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т.ч. концентрация кальция, фосфатов и магния). При развитии гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение 3 дней после применения золедроновой кислоты сообщали о фазовых реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с отеком суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении золедроновой кислоты выявлены следующие серьезные побочные реакции: нарушение функции почек, остеонекроз челюсти, фазовые реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких. Информация о частоте побочных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Побочные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, схожи с теми, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто – анемия;

нечасто – тромбоцитопения, лейкопения;

редко – панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль;

нечасто – парестезия, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость;

очень редко – эпилептические припадки, гипостезия, онемение и тетания (вторичные гипокальциемии).

Со стороны психики:

нечасто – тревожность, нарушения сна;

редко – спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто – конъюнктивит;

нечасто – помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко – увеит;

очень редко – эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота, рвота, анорексия;

нечасто – диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто – одышка, кашель, бронхоконстрикция;

редко – интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани:

часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

нечасто – мышечные судороги, остеонекроз челюсти;

очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов) и других костей, включая бедренную кость и кости таза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, приводящая к синкопе и циркуляторному коллапсу;

редко – брадикардия;

очень редко – сердечная аритмия (вторичная гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто – нарушения функции почек;

нечасто – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко – приобретенный синдром Фанкони;

частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – реакции гиперчувствительности;

редко – ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения лекарственного средства:

часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы);

нечасто – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко – артрит и отеки суставов как симптомы фазовой реакции.

Отклонения лабораторных показателей:

очень часто – гипофосфатемия;

часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

нечасто – гипомагниемия, гипокалиемия;

редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщали о нарушении функции почек. На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты по профилактике побочных реакций, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была следующей: множественная миелома – 3,2 %, рак простаты – 3,1 %, рак молочной железы – 4,3 %, рак легкого и другие солидные опухоли – 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксичных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Зафиксированы случаи нарушения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти.

Случаи остеонекроза (преимущественно челюсти) зафиксированы преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые применяли золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, включая диагностированный рак, сопутствующую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемию, коагулопатию, инфекции, заболевания полости рта).

Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий.

Зафиксирована эффективность и безопасность золедроновой кислоты у женщин с постменопаузным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Фазовые реакции.

Эти побочные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит с ассоциированным отеком суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии препарата. Данную реакцию называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости.

В периоде после регистрации редко сообщалось о таких реакциях, как острые субтрехантерные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией.

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении лекарственного средства по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические припадки, гипостезию, онемение и тетанию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

После разведения: с микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно.

Если лекарственное средство не было использовано сразу, его необходимо хранить в течение 24 часов при температуре 2–8 °C после вскрытия.

Охлажденный раствор должен быть доведен до комнатной температуры перед введением.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Концентрат лекарственного средства подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера; его необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка.

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе с резиновой пробкой и алюминиевой крышечкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.