Zoledronivista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOLENDROVISTA (ZOLENDROVISTA)

Composición:

principio activo: ácido zoledrónico;

5 ml de concentrado contienen 4 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidrato;

1 ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico anhidro (en forma de ácido zoledrónico monohidrato);

sustancias auxiliares: manitol (E 421), citrato sódico dihidrato, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores más potentes conocidos hasta la fecha de la reabsorción ósea osteoclástica.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha esclarecido completamente. Estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de inhibir la reabsorción ósea osteoclástica, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antitumoral directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, mediante la inhibición de la proliferación celular y la inducción de apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico podría tener propiedades antimetastásicas. En estudios preclínicos se han demostrado las siguientes propiedades:

In vivo: inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica que actúa sobre la estructura de la matriz microcristalina del hueso, reduciendo el crecimiento tumoral; efecto antiangiogénico (acción sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del suministro sanguíneo al tumor) y efecto analgésico. In vitro: inhibición de la proliferación de osteoblastos, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros medicamentos antitumorales, y efectos antiadhesivos y antiinvasivos.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos en pacientes con metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 y 15 minutos de duración, con dosis de 2 mg, 4 mg, 8 mg y 16 mg de ácido zoledrónico administradas a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del medicamento.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan rápidamente, alcanzando un pico al finalizar la infusión. Posteriormente, se produce una rápida disminución de la concentración hasta el 10 % del valor máximo a las 4 horas y menos del 1 % del valor máximo a las 24 horas, seguida de un período prolongado de concentraciones bajas que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión en el día 28. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una eliminación rápida bifásica del fármaco de la circulación sistémica con un período de semivida t½α = 0,24 horas y t½β = 1,87 horas, y una fase prolongada con un período de semivida final t½γ = 146 horas. No se observó acumulación del fármaco en el plasma con administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta sin cambios por los riñones. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina el 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis del medicamento, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC). La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico entre diferentes pacientes fue elevada, como ocurre también con otros bifosfonatos.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima CYP450 humana y no sufre biotransformación; según estudios experimentales en animales, menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no influye en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de creatinina, siendo la depuración renal del ácido zoledrónico del 75 ± 33 % de la depuración de creatinina, que alcanzó un promedio de 84 ± 29 ml/min (rango 22-143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis de un grupo de pacientes mostró que en pacientes con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (< 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre. La unión a las proteínas plasmáticas es baja, siendo la fracción no unida del 60 % a 2 ng/ml y del 77 % a 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales.

niños.

Datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia osteogénica sugieren que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). La edad, el peso, el sexo y la depuración de creatinina no parecen influir en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Prevención de los síntomas relacionados con la afectación del tejido óseo (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras procedimientos quirúrgicos y radioterapia o hipercalcemia inducida por tumores malignos) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.
• Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores malignos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bisfosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Embarazo o período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante los estudios clínicos, el ácido zoledrónico se administró frecuentemente junto con otros medicamentos, como agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos. No se han observado interacciones clínicamente significativas.

Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar interacciones medicamentosas. Se recomienda tener precaución al administrar conjuntamente bisfosfonatos y aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo que provoque una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. Asimismo, se recomienda precaución al combinar bisfosfonatos con diuréticos de asa, ya que su efecto combinado podría provocar hipocalcemia. Debe tenerse cuidado al administrar este medicamento junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Debe considerarse la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento. En pacientes con mieloma múltiple, la administración intravenosa de bisfosfonatos en combinación con talidomida incrementa el riesgo de insuficiencia renal. Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron ácido zoledrónico junto con medicamentos antiangiogénicos (que reducen el suministro sanguíneo al tumor).

Características de uso.

Generales

Antes de administrar el medicamento ZoledroVista, se debe asegurar una adecuada hidratación de todos los pacientes, incluyendo aquellos con alteraciones leves o moderadas de la función renal. Se debe evitar la hipervolémia en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles de calcio, fósforo y magnesio, deben controlarse cuidadosamente tras iniciar el tratamiento. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora de corta duración.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar ciertas alteraciones de la función renal, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros renales.

Los pacientes que reciben tratamiento con ZoledroVista no deben recibir simultáneamente otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico, ni deben usar otros bifosfonatos.

Alteraciones de la función renal

Al considerar el uso del medicamento en pacientes con hipercalcemia secundaria a tumores malignos y alteraciones renales, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar decisiones sobre el tratamiento de pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, debe tenerse en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses.

Se han notificado disfunciones renales asociadas al uso de bifosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteraciones renales preexistentes, múltiples ciclos del medicamento ZoledroVista u otros bifosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo se reduce al administrar ZoledroVista en una dosis de 4 mg durante al menos 15 minutos, la alteración de la función renal sigue siendo posible. Se han observado casos de deterioro de la función renal, progresión a insuficiencia renal y necesidad de diálisis en pacientes tras la administración de la dosis inicial o una dosis única de ácido zoledrónico 4 mg.

El aumento de los niveles de creatinina en suero también se ha observado en algunos pacientes que reciben tratamiento continuo con ZoledroVista en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, aunque esto ocurre raramente. Antes de cada dosis de ZoledroVista, se debe evaluar el nivel de creatinina en suero. Tras iniciar el tratamiento, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano durante tratamiento con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas, se recomiendan dosis más bajas de ZoledroVista en caso de alteraciones leves o moderadas de la función renal (ver tabla en la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes que desarrollen alteraciones renales durante el tratamiento, la administración del medicamento solo puede reanudarse cuando el nivel de creatinina regrese al valor basal dentro del 10 % del valor inicial. Al reanudar el tratamiento, ZoledroVista se administra en la misma dosis que antes de la suspensión temporal.

Debido al posible efecto de los bifosfonatos, incluido ZoledroVista, sobre la función renal, y ante la falta de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores, y creatinina sérica ≥ 265 µmol/l o ≥ 3 mg/dl en pacientes con metástasis óseas y mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano durante tratamiento con inhibidores de la aromatasa para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas, respectivamente), y solo con datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones de la función hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que solo hay datos clínicos limitados disponibles.

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula, principalmente en pacientes oncológicos que reciben regímenes de tratamiento que incluyen bifosfonatos, incluido el ácido zoledrónico.

Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y usaron corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse si el paciente presenta lesiones abiertas no curadas en los tejidos blandos de la cavidad bucal, excepto en situaciones médicas de emergencia. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se recomienda realizar un examen dental en pacientes con factores de riesgo concomitantes, incluyendo tratamiento dental preventivo adecuado y una evaluación individual del beneficio frente al riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• Actividad del bifosfonato (mayor riesgo con compuestos más activos), vía de administración (mayor riesgo con la vía parenteral) y dosis acumulada.
• Cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infección), tabaquismo.
• Tratamientos concomitantes: quimioterapia, uso de inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello, terapia con corticosteroides.
• Antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal inadecuada, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dentales mal ajustadas. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe realizar un examen bucal con medidas preventivas dentales adecuadas.

Todos los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de mantener una buena higiene bucal, realizar exámenes dentales regulares y notificar síntomas como movilidad dental, dolor o hinchazón, heridas que no sanan, durante el tratamiento con bifosfonatos. Durante la terapia, se debe evitar, en la medida posible, procedimientos dentales invasivos. Las intervenciones dentales pueden agravar el estado de pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieran procedimientos dentales para determinar si el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula disminuye al suspender los bifosfonatos. El médico debe actuar según un plan individualizado basado en la evaluación del beneficio/riesgo. El régimen de tratamiento para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse conjuntamente por el médico tratante y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en el manejo de estos casos. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo.

Se ha observado necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides, quimioterapia y/o factores locales como infecciones o traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído. Se han notificado esporádicamente casos de necrosis ósea de otros huesos, incluyendo el fémur y huesos de la pelvis, en adultos con cáncer que reciben tratamiento con bifosfonatos.

Dolor músculo-óseo.

Durante estudios poscomercialización, se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que usan bifosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido aislados. Esta categoría de medicamentos incluye el ácido zoledrónico. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras iniciar el tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas disminuyeron tras suspender el tratamiento. En esta categoría de pacientes, se observó recurrencia de los síntomas si se reanudaba el tratamiento con el mismo medicamento o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur.

Se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes tratados durante largos períodos por osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur, desde justo por debajo del trocánter menor hasta justo por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras traumatismos mínimos o sin trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o en la ingle, frecuentemente asociado con hallazgos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas son a menudo bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben terapia con bifosfonatos y que han sufrido una fractura femoral. También se han notificado malas cicatrizaciones de estas fracturas. Sobre la base de una evaluación individual del riesgo y beneficio, se debe considerar la suspensión del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fracturas atípicas del fémur.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, el paciente debe informar al médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con estos síntomas debe ser evaluado para detectar fracturas incompletas del fémur.

Hipocalcemia.

Se ha notificado hipocalcemia en pacientes que usan ácido zoledrónico; casos de arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones, hipostesia, entumecimiento y tetania), secundarias a hipocalcemia grave; y casos de hipocalcemia grave que requieren hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida. Se debe tener precaución al usar ácido zoledrónico con medicamentos que puedan causar hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que lleve a hipocalcemia grave (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar el nivel de calcio en suero y corregirlo si es necesario. El tratamiento de estos pacientes debe complementarse adecuadamente con suplementos de calcio y vitamina D.

Información importante sobre excipientes.

Sodio.

El medicamento ZoledroVista contiene 24 mg por dosis de sodio. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento ZoledroVista está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Estudios de reproducción en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia.

No se sabe si el ácido zoledrónico pasa a la leche materna.

Fertilidad.

El ácido zoledrónico fue evaluado en ratas respecto a su posible efecto adverso sobre la fertilidad. Los resultados de los estudios no permitieron determinar el efecto del ácido zoledrónico sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Las reacciones adversas del medicamento, como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, por lo que se debe tener precaución durante el uso del medicamento.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe ser administrado únicamente por un médico con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, 5 ml del concentrado de ZoledroVista, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución para perfusión preparada se administra como una perfusión intravenosa única durante al menos 15 minutos.

El concentrado de ZoledroVista no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, tales como la solución de Ringer con lactato, y debe administrarse como una perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.

Adultos y pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada de ácido zoledrónico es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas.

También se debe administrar a los pacientes diariamente suplementos orales de calcio en dosis de 500 mg y vitamina D de 400 UI por día.

Al considerar el tratamiento de pacientes con metástasis óseas para la prevención de síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno.

Adultos y pacientes de edad avanzada.

Cuando el medicamento se utiliza en relación con hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥ 12,0 mg/dl o ≥ 3,0 mmol/l), se recomienda una administración única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteración de la función renal.

Hipercalcemia inducida por tumor maligno.

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteraciones graves de la función renal solo es posible tras una evaluación cuidadosa del riesgo del uso del medicamento frente al beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 400 μmol/l o > 4,5 mg/dl. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno cuyo nivel de creatinina en suero sea < 400 μmol/l o < 4,5 mg/dl.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.

Al iniciar el tratamiento con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas secundarias a tumores sólidos, se debe determinar el nivel de creatinina en suero y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault a partir del nivel de creatinina en suero. El medicamento ZoledroVista no se recomienda en pacientes con alteraciones graves de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 265 μmol/l o ≥ 3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteración de la función renal de grado leve o moderado antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

Nivel inicial de aclaramiento de creatinina, ml/min	Dosis recomendada de ácido zoledrónico, mg*
> 60	4
50‑60	3,5
40‑49	3,3
30‑39	3

*Las dosis se calcularon asumiendo un AUC objetivo de 0,66 mg•h/l (depuración de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis hasta alcanzar un AUC similar al observado en pacientes con una depuración de creatinina de 75 ml/min.

Tras el inicio del tratamiento, se debe medir el nivel de creatinina en suero antes de la administración de cada dosis del medicamento. Si se produce alteración de la función renal, el tratamiento debe interrumpirse. En los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió de la siguiente manera:

• en pacientes con niveles basales normales de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl o 44 µmol/l;
• en pacientes con niveles basales elevados de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, el tratamiento con ácido zoledrónico se reanudó tras la normalización del nivel de creatinina hasta un valor dentro del 10 % del valor basal inicial. El tratamiento con ácido zoledrónico debe reanudarse con la misma dosis utilizada antes de la interrupción.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años de edad no han sido establecidas. No existen recomendaciones sobre la vía de administración en niños.

Instrucciones para la preparación de las dosis de ácido zoledrónico.

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado del medicamento, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

En pacientes con alteración de la función renal de grado leve o moderado, se recomiendan dosis reducidas del medicamento ZoledroVista.

Instrucciones para la preparación de dosis reducidas del medicamento:

Extraer el volumen correspondiente del concentrado, según se indica a continuación:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

La cantidad necesaria del concentrado líquido debe diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

Antes y después de la administración del medicamento ZoledroVista, debe asegurarse una hidratación adecuada del paciente.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas. La experiencia clínica con sobredosificación aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han registrado casos de administración errónea de hasta 48 mg de ácido zoledrónico.
Tratamiento. Los pacientes que hayan recibido ácido zoledrónico en dosis superiores a las recomendadas deben permanecer bajo supervisión médica continua, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y cambios en la composición electrolítica del suero sanguíneo (incluyendo niveles de calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la infusión de gluconato de calcio según criterios clínicos. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los 3 días posteriores a la administración de ácido zoledrónico se han notificado reacciones en fase aguda cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

Tras el uso de ácido zoledrónico se han identificado las siguientes reacciones adversas importantes: alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones en fase aguda, hipocalcemia, alteraciones visuales, fibrilación auricular, anafilaxia y enfermedad pulmonar intersticial. La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con ácido zoledrónico a la dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamientos prolongados. Las reacciones adversas asociadas al uso de ácido zoledrónico son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden desarrollarse en aproximadamente un tercio de todos los pacientes.

La información sobre las reacciones adversas que se indican a continuación se recopiló durante estudios clínicos, principalmente tras tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

frecuentes – anemia;

poco frecuentes – trombocitopenia, leucopenia;

raras – pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea;

poco frecuentes – parestesia, vértigo, alteraciones del gusto, hipostesia, hiperestesia, temblor, somnolencia;

muy raras – crisis epilépticas, hipostesia, entumecimiento y tetania (secundaria a hipocalcemia).

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes – ansiedad, trastornos del sueño;

raros – confusión.

Trastornos oculares:

frecuentes – conjuntivitis;

poco frecuentes – visión borrosa, escleritis e inflamación del globo ocular;

raros – uveítis;

muy raros – episcleritis.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes – náuseas, vómitos, anorexia;

poco frecuentes – diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad bucal.

Trastornos del sistema respiratorio:

poco frecuentes – disnea, tos, broncoconstricción;

raros – enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

poco frecuentes – prurito, erupción cutánea (incluyendo erupciones eritematosas y maculares), sudoración excesiva.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conectivo:

frecuentes – dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado;

poco frecuentes – calambres musculares, necrosis ósea de la mandíbula;

muy raras – necrosis ósea del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos) y de otros huesos, incluyendo el fémur y los huesos de la pelvis.

Trastornos del sistema cardiovascular:

poco frecuentes – hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular, hipotensión arterial que provoca síncope y colapso circulatorio;

raros – bradicardia;

muy raras – arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

Trastornos renales y del sistema urinario:

frecuentes – alteraciones renales;

poco frecuentes – insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria;

raros – síndrome de Fanconi adquirido;

frecuencia desconocida – nefritis tubulointersticial.

Trastornos del sistema inmunitario:

poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad;

raros – angioedema.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración:

frecuentes – fiebre, estado gripal (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar y sofocos);

poco frecuentes – reacciones en el lugar de inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria;

raros – artritis e hinchazón articular como síntomas de reacción en fase aguda.

Alteraciones en pruebas de laboratorio:

muy frecuentes – hipofosfatemia;

frecuentes – aumento de los niveles de creatinina y urea en sangre, hipocalcemia;

poco frecuentes – hipomagnesemia, hipokalemia;

raros – hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal

Se han notificado alteraciones de la función renal tras el uso de ácido zoledrónico. Según el análisis de los datos de seguridad obtenidos en los estudios de registro del ácido zoledrónico para prevenir reacciones adversas relacionadas con lesiones óseas en pacientes con enfermedades malignas avanzadas, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con el ácido zoledrónico fue la siguiente: mieloma múltiple – 3,2 %, cáncer de próstata – 3,1 %, cáncer de mama – 4,3 %, cáncer de pulmón y otros tumores sólidos – 3,2 %. Los factores que pueden aumentar el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, múltiples ciclos de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos o acortamiento del tiempo recomendado de infusión. Se han registrado casos de alteración de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico a la dosis de 4 mg.

Necrosis ósea de la mandíbula.

Los casos de necrosis ósea (principalmente de la mandíbula) se han notificado principalmente en pacientes con enfermedades oncológicas que recibieron ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados a procedimientos odontológicos, como extracciones dentales. La necrosis ósea de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, incluyendo cáncer diagnosticado, terapia concomitante (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infecciones, enfermedades bucales).

Aunque no se ha demostrado un vínculo causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos odontológicos invasivos.

Fibrilación auricular.

Se ha evaluado la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica; la frecuencia general de aparición de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico a la dosis de 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocida.

Reacciones en fase aguda.

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, así como artritis con hinchazón articular asociada, que pueden presentarse durante los primeros 3 días tras la infusión del medicamento. Esta reacción se denomina síndrome «tipo gripe» o síndrome «post-dosis».

Fracturas atípicas del fémur.

Durante el período posterior a la comercialización, rara vez se han notificado reacciones como fracturas subtrocanteras y diafisarias agudas del fémur (reacción adversa relacionada con bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia.

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso del medicamento según las indicaciones aprobadas. Los datos de estudios clínicos y poscomercialización indican una relación entre el tratamiento con ácido zoledrónico, los informes de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que indican una relación entre la hipocalcemia y reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, hipostesia, entumecimiento y tetania.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Después de la reconstitución: desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente.

Si el medicamento no se usa inmediatamente, debe conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2-8 ºC tras la apertura.

La solución enfriada debe llevarse a temperatura ambiente antes de la administración.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El concentrado del medicamento debe diluirse en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. El concentrado del medicamento no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato. Debe administrarse como una infusión única utilizando un sistema de infusión independiente.

Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenos con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %) mostraron ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase.

5 ml de concentrado para solución para infusión en un vial con tapón de goma y tapa de aluminio. Un vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sintón Hispania, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.