Zoledronovista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ZOLENDROVISTA (ZOLENDROVISTA)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

5 ml roztworu koncentratu zawierają 4 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego monohydratu;

1 ml koncentratu zawiera 0,8 mg bezwodnego kwasu zoledronowego (w formie monohydratu kwasu zoledronowego);

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), cytrynian sodu dwuwodny, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonianów, które działają specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najpotężniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej pochodzenia osteoklastycznego.

Selektywność działania bisfosfonianów na kości opiera się na ich wysokiej powinowactwie do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednak molekularny mechanizm prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie został jeszcze wyjaśniony. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania osteoklastycznej resorpcji kostnej, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednią działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki szpiczaka oraz raka piersi człowieka dzięki hamowaniu proliferacji komórek i indukcji apoptozy. Wskazuje to na możliwość posiadania przez kwas zoledronowy właściwości przeciwprzerzutowych. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

In vivo – hamowanie osteoklastycznej resorpcji kostnej, działanie na strukturę mikrokryształów macierzy kostnej, co prowadzi do zmniejszenia wzrostu guza, działanie antyangiogenne (działanie na naczynia prowadzące do zmniejszenia ukrwienia guza), działanie przeciwbólowe. In vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotoksyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergistyczne działanie cytotoksyczne z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i antyinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u 64 pacjentów z przerzutami do kości po jednorazowym i powtarzanych 5- i 15-minutowych infuzjach kwasu zoledronowego w dawkach 2 mg, 4 mg, 8 mg i 16 mg. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia leku we krwi szybko rosną, osiągając szczyt na końcu infuzji, po czym szybko maleją do 10 % wartości szczytowej po 4 godzinach i do < 1 % wartości szczytowej po 24 godzinach, z kolejnym przedłużonym okresem niskich stężeń nie przekraczających 0,1 % szczytu, aż do drugiej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie wydalany jest z organizmu drogą nerek w trzech etapach: szybkie dwufazowe usuwanie leku z krążenia ogólnoustrojowego z okresem połowicznego wydalenia t½α = 0,24 godziny i t½β = 1,87 godziny oraz długotrwała faza z końcowym okresem połowicznego wydalenia t½γ = 146 godzin. Nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu przy powtarzanym podawaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydala się nerkami w niezmienionej formie. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykrywa się 39 ± 16 % podanej dawki. Reszta leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli następuje odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnoustrojowego i jego wydalanie nerkami. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04 ± 2,5 l/h i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, rasy ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30 % na końcu infuzji, ale nie wpływa na pole pod krzywą stężenie-czas w osoczu (AUC). Zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego u różnych pacjentów była duża, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3 % podanej dawki wydala się kałem, co pozwala przypuszczać, że funkcja wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z klirencem kreatyniny, klirens nerkowy wynosi 75 ± 33 % klirensu kreatyniny, który osiągnął średnio 84 ± 29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania. Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z klirencem kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosi odpowiednio 37 % i 72 %. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (< 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niskie powinowactwo kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi. Wiązanie z białkami osocza jest niskie, frakcja niezwiązana wynosi od 60 % przy stężeniu 2 ng/ml do 77 % przy stężeniu 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Grupy specjalne.

Dzieci.

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest analogiczna do tej u dorosłych przy stosowaniu dawek ekwiwalentnych (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć oraz klirens kreatyniny jak się wydaje, nie wpływają na ekspozycję ogólnoustrojową na kwas zoledronowy.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej (złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, powikłania po zabiegach chirurgicznych i radioterapii lub hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.
• Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Ciąża lub okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas badań klinicznych kwas zoledronowy był często stosowany równocześnie z innymi lekami – lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami, analgetykami. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji.

Dane uzyskane w badaniach in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, wskutek czego poziom wapnia we krwi może pozostawać obniżony dłużej niż to konieczne. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i diuretyków pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, co może prowadzić do hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tego leku w połączeniu z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi lekami. Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju hipomagnezemii podczas leczenia. U pacjentów z szpiczakiem plazmocytarowym jednoczesne wewnętrzne podawanie bisfosfonianów i talidomidu zwiększa ryzyko niewydolności nerek. Opisywano przypadki martwicy kości żuchwy u pacjentów stosujących jednocześnie kwas zoledronowy i leki antyangiogenne (zmniejszające ukrwienie guza).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed podaniem leku Zoledronovista należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Należy unikać nadmiernego nawodnienia u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca. Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak poziom wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu leczenia. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezji może być konieczna krótkotrwała terapia korygująca.

Pacjenci z hiperkalcemią zazwyczaj mają pewne zaburzenia funkcji nerek, dlatego wymagana jest staranne monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci otrzymujący leczenie Zoledronovistą nie powinni jednocześnie stosować innych leków zawierających kwas zoledronowy, ani żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku decyzji o stosowaniu leku u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem na tle zaburzeń czynności nerek, należy ocenić stan pacjenta i ustalić, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, należy wziąć pod uwagę, że efekt leczenia zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach.

Zgłaszano przypadki zaburzeń nerek związanych ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują odwodnienie, istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leku Zoledronovista lub innych bisfosfonianów, stosowanie środków nefrotoksycznych lub przeprowadzanie infuzji w czasie krótszym niż zalecany. Chociaż ryzyko jest mniejsze przy podawaniu leku Zoledronovista w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, zaburzenia czynności nerek są możliwe. Zaburzenia czynności nerek, postępujące do niewydolności nerek i konieczności dializy, obserwowano u pacjentów po podaniu pierwszej dawki lub pojedynczej dawki kwasu zoledronowego 4 mg.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano również u niektórych pacjentów stale przyjmujących lek Zoledronovista w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko. Przed podaniem każdej dawki Zoledronovisty należy ocenić poziom kreatyniny w surowicy. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie menopauzy poddawanych leczeniu inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złomom, w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek zaleca się niższe dawki leku Zoledronovista (patrz tabela w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpiły zaburzenia czynności nerek, leczenie można wznowić dopiero wtedy, gdy poziom kreatyniny powróci do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości początkowej. Po wznowieniu terapii Zoledronovistę stosuje się w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem.

Ze względu na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym leku Zoledronovista, na czynność nerek oraz brak rozwiniętych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny surowicy ≥ 400 µmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem oraz stężenie kreatyniny surowicy ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości i u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie menopauzy poddawanych leczeniu inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złomom, odpowiednio) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), stosowanie leku Zoledronovista u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma ustalonych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne.

Nekroza żuchwy

Zgłaszano przypadki nekrozy żuchwy, głównie u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie zawierające bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy.

Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość zgłoszonych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wielu pacjentów miało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć, jeśli pacjenci mają niezagojone, otwarte zmiany miękkich tkanek w jamie ustnej, z wyjątkiem stanów nagłych. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego z odpowiednim zapobiegawczym leczeniem stomatologicznym oraz indywidualną oceną stosunku korzyści do ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy:

• aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko dla bardziej aktywnych związków), sposób podania (wyższe ryzyko przy podaniu parenteralnym) oraz dawkę kumulatywną;
• nowotwór, choroby współistniejące (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu;
• leczenie współistniejące: chemioterapia, stosowanie inhibitorów angiogenezy, radioterapia głowy i szyi, terapia kortykosteroidami;
• choroby stomatologiczne w wywiadzie, niedostateczna higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy wykonać badanie jamy ustnej z odpowiednią zapobiegawczą stomatologią.

Wszystkich pacjentów należy poinstruować o konieczności utrzymywania higieny jamy ustnej, regularnych wizytach stomatologicznych oraz o powiadamianiu o wystąpieniu takich objawów jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niezagojone rany podczas leczenia bisfosfonianami. Podczas terapii pacjentom tym należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Zabiegi stomatologiczne mogą pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się nekroza żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, aby ustalić, czy przerwanie stosowania bisfosfonianów zmniejsza ryzyko rozwoju nekrozy żuchwy. Lekarz powinien kierować się planem postępowania z każdym pacjentem, opartym na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Leczenie pacjentów, u których rozwinęła się nekroza żuchwy, powinno być opracowane wspólnie przez lekarza leczącego i stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowano przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Możliwe czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie sterydów, chemioterapię i/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym przewlekłe infekcje ucha. Pojedyncze doniesienia dotyczyły również rozwoju nekrozy innych kości, w tym kości udowej i kości miednicy, u dorosłych pacjentów z chorobami nowotworowymi otrzymujących terapię bisfosfonianami.

Ból mięśniowo-szkieletowy.

Podczas badań po wprowadzeniu na rynek zgłaszano silny, czasem inwalidyzujący ból kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Jednak takie doniesienia były pojedyncze. Ta grupa leków obejmuje również kwas zoledronowy. Czas od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy. U większości pacjentów po odstawieniu leku zmniejszała się nasilenie objawów. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po wznowieniu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowy złamanie kości udowej.

Zarejestrowano atypowe podprzędziołowe i dystalne złamania kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów leczonych przez długi czas na osteoporozę. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego trzonu do nieco powyżej nadwątrodków. Złamania te występują po minimalnym urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub pachwinie, często związanym z objawami radiologicznymi złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed pełnym złamaniem kości udowej. Złamania są często dwustronne, dlatego drugą kość udową należy zbadać u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami, którzy doznali złamania kości udowej. Zgłaszano również złe gojenie się takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć przerwanie terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjent powinien powiadomić lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie, a każdego pacjenta z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia.

Zarejestrowano przypadki hipokalcemii u pacjentów stosujących kwas zoledronowy; przypadki zaburzeń rytmu serca i reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, hipozestezji, drętwienia i tężyczki), wtórnych do ciężkiej hipokalcemii; przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwasu zoledronowego z lekami, które mogą powodować hipokalcemię, ponieważ mogą one wykazywać efekt synergistyczny prowadzący do ciężkiej hipokalcemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić poziom wapnia w surowicy i skorygować go w razie potrzeby. Leczenie takich pacjentów powinno być odpowiednio uzupełnione preparatami wapnia i witaminą D.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Sód.

Lek Zoledronovista zawiera 24 mg sodu na dawkę. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Zoledronovista jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania reprodukcyjne u zwierząt wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka matki.

Fekundacja.

Kwas zoledronowy oceniano u szczurów pod kątem możliwego niekorzystnego wpływu na płodność. Wyniki badań nie pozwoliły na ustalenie wpływu kwasu zoledronowego na płodność u człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Efekty niepożądane leku, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i pracy z złożonymi urządzeniami w okresie stosowania leku.

Sposób stosowania i dawki.

Lekarstwo należy wprowadzać wyłącznie lekarzowi posiadającemu doświadczenie w podawaniu doustno bisfosfonianów.

Przed podaniem 5 ml koncentratu Zoledronovista zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, rozcieńcza się go w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Gotowy roztwór do wlewu podaje się w postaci jednorazowej infuzji dożylnej trwającej co najmniej 15 minut.

Nie wolno mieszać koncentratu Zoledronovista z roztworami do wlewu zawierającymi wapń lub inne dwuwartościowe kationy, takimi jak roztwór Ringera z laktałem, należy go podawać w postaci jednorazowej infuzji dożylnej przy użyciu oddzielnego systemu do wlewu.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów ze złośliwymi nowotworami w zaawansowanym stadium.

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku.

Zalecana dawka kwasu zoledronowego wynosi 4 mg w postaci infuzji co 3–4 tygodnie.

Pacjenci powinni również otrzymywać codziennie doustnie preparaty wapnia w dawce 500 mg oraz witaminę D w dawce 400 JM na dobę.

Przy decydowaniu o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej, należy wziąć pod uwagę, że początek działania leczenia występuje po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku stosowania leku z powodu hiperkalcemii (zawartość wapnia w surowicy krwi skorygowana o albuminę ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) zaleca się jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek.

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek możliwe jest po dokładnej ocenie ryzyka stosowania leku i oczekiwanej korzyści. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowania leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i poziomem kreatyniny w surowicy krwi < 400 µmol/l lub < 4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki. Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów ze złośliwymi nowotworami w zaawansowanym stadium.

Na początku leczenia kwasem zoledronowym pacjentów z szylakiem wielopowstaniowym lub przerzutami do kości spowodowanymi guzem stałym należy określić poziom kreatyniny w surowicy krwi oraz klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się za pomocą wzoru Cockcroft-Gaulta i poziomu kreatyniny w surowicy krwi. Lek Zoledronovista nie jest zalecany pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Badania kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi > 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl nie były prowadzone.

Pacjentom z przerzutami do kości i łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

*Dawki obliczone przy założeniu AUC=0,66 mg•godz/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przewiduje się zmniejszenie dawki do takiego poziomu, przy którym osiągane jest takie samo AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed podaniem każdej dawki leku. W przypadku zaburzeń funkcji nerek leczenie należy przerwać. W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek definiowano następująco:

• u pacjentów z normalnym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l) – wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;
• u pacjentów z nieprawidłowym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l) – wzrost o 1 mg/dl lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych leczenie kwasem zoledronowym wznawiano po powrocie stężenia kreatyniny do wartości początkowej w granicach 10% wartości wyjściowej. Leczenie kwasem zoledronowym należy wznawiać w tej samej dawce, co przed przerwaniem terapii.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 lat. Brak rekomendacji dotyczących sposobu stosowania u dzieci.

Instrukcje dotyczące przygotowania dawek kwasu zoledronowego.

Do wstrzykiwania dożylnej infuzji.

5 ml koncentratu leku zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego należy rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwania dożylnej infuzji.

Pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się zmniejszone dawki leku Zoledronovista.

Instrukcja dotycząca przygotowania zmniejszonych dawek leku:

Należy nabrać odpowiednią objętość koncentratu, jak podano poniżej:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Należną ilość płynnego koncentratu należy rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwania dożylnej infuzji.

Przed podaniem leku Zoledronovista i po nim należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. Doświadczenie kliniczne terapii ostrego przedawkowania kwasem zoledronowym jest ograniczone. Zanotowano przypadki błędnego zastosowania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg. Leczenie. Pacjenci, którym podano kwas zoledronowy w dawce przekraczającej zalecaną, powinni być poddawani stałej opiece medycznej, ponieważ możliwe są zaburzenia funkcji nerek (w tym niewydolność nerek), zmiany składu elektrolitowego surowicy (w tym stężenie wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przeprowadzenie infuzji glukonianu wapnia zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

W ciągu 3 dni po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano reakcje fazowe ostre, których objawy obejmowały ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgię, mialgia, dreszcze oraz artretyzm z obrzękami stawów. Objawy te zwykle ustępują w ciągu kilku dni.

W przypadku stosowania kwasu zoledronowego zaobserwowano następujące istotne efekty uboczne: zaburzenia funkcji nerek, martwicę żuchwy, reakcje fazowe ostre, hipokalcemię, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksję, chorobę śródmiąższową płuc. Informacje dotyczące częstości występowania efektów ubocznych przy stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg oparte są głównie na danych uzyskanych podczas długotrwałej terapii. Efekty uboczne związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego są podobne do tych, o których informowano przy stosowaniu innych bisfosfonatów, i mogą rozwijać się u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Informacje dotyczące niżej wymienionych efektów ubocznych zebrano podczas badań klinicznych, głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układy krwi i chłonnego:

często – anemia;

rzadko – trombocytopenia, leukopenia;

bardzo rzadko – pancytopenia.

Z układy nerwowego:

często – ból głowy;

rzadko – parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipostezja, hiperestezja, drżenie, senność;

bardzo rzadko – napady epileptyczne, hipostezja, zdrętwienie i tetania (wtórne do hipokalcemii).

Z układy psychicznego:

rzadko – niepokój, zaburzenia snu;

bardzo rzadko – dezorientacja.

Z układy narządów wzroku:

często – zapalenie spojówek;

rzadko – zamazanie widzenia, zapalenie twardówki, zapalenie oczodołu;

bardzo rzadko – zapalenie tunic środkowej oka (uveitis).

Z układy pokarmowego:

często – nudności, wymioty, anoreksja;

rzadko – biegunka, zaparcia, ból brzucha, niestrawność, stomatyt, suchość w ustach.

Z układy oddechowego:

rzadko – duszność, kaszel, skurcz oskrzeli;

bardzo rzadko – choroba śródmiąższowa płuc.

Z układy skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamista), nadmierne pocenie się.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – ból kości, mialgia, artretyzm, ból ogólny;

rzadko – skurcze mięśni, martwica kości żuchwy;

bardzo rzadko – martwica zewnętrznego kanału słuchowego (niepożądane reakcje typowe dla bisfosfonatów) oraz innych kości, w tym kości udowej i kości miednicy.

Z układy sercowo-naczyniowego:

rzadko – nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze powodujące omdlenia i kolaps cyrkulacyjny;

bardzo rzadko – bradykardia;

nieznana częstość – arytmia serca (wtórna do hipokalcemii).

Z układy nerek i układu moczowo-płciowego:

często – zaburzenia nerek;

rzadko – ostre niewydolność nerek, hematuria, białkomocz;

bardzo rzadko – nabytego zespołu Fanconiego;

nieznana częstość – zapalenie nerek typu kanalikowo-międzypochłonkowego.

Z układy odpornościowego:

rzadko – reakcje nadwrażliwości;

bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy (Quinckego).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku:

często – gorączka, stan grypopodobny (w tym zmęczenie, dreszcze, niedyspozycja i napływy);

rzadko – reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zacieńczenie), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/szok, pokrzywka;

bardzo rzadko – artretyzm i obrzęki stawów jako objawy reakcji fazowej ostrej.

Odstępstwa w wynikach badań laboratoryjnych:

bardzo często – hipofosfatemia;

często – podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia;

rzadko – hipomagnezemia, hipokaliemia;

bardzo rzadko – hiperkaliemia, hiperwatriemia.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas stosowania kwasu zoledronowego zgłaszano zaburzenia funkcji nerek. Na podstawie analizy danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach rejestracyjnych kwasu zoledronowego w celu zapobiegania powikłaniom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z rozsianymi nowotworami złośliwymi, częstość zaburzeń funkcji nerek uznawanych za związane z kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi – 3,2%, rak prostaty – 3,1%, rak piersi – 4,3%, rak płuc i inne nowotwory gruczolakowate – 3,2%. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, obejmują odwodnienie, uprzednie zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonatami, a także jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych lub skrócenie zalecanego czasu infuzji. Zanotowano przypadki zaburzeń funkcji nerek, postępującej niewydolności nerek oraz konieczności przeprowadzenia dializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Martwica kości żuchwy.

Przypadki martwicy (głównie żuchwy) odnotowano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy stosowali kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów miało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica kości żuchwy ma wiele ustalonych czynników ryzyka, w tym rozpoznaną chorobę nowotworową, terapię towarzyszącą (np. chemioterapię, radioterapię, kortykosteroidy) oraz choroby współistniejące (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje, choroby jamy ustnej).

Chociaż związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków.

Zarejestrowano skuteczność i bezpieczeństwo kwasu zoledronowego u pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną; ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% w grupie pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg i 1,9% w grupie placebo. Przyczyna zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków jest nieznana.

Reakcje fazowe ostre.

Te efekty uboczne obejmują gorączkę, mięśniowy ból, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę i artretyzm, a także artretyzm z towarzyszącym obrzękiem stawów, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji leku. Opisaną reakcję określa się jako „grypopodobny” zespół lub „po podaniu leku”.

Atypowe złamania kości udowej.

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano takie reakcje, jak ostre podtrochanterowe i diafizowe złamania kości udowej (niepożądane działanie bisfosfonatów).

Efekty uboczne spowodowane hipokalcemią.

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas stosowania leku w zarejestrowanych wskazaniach. Dane badań klinicznych i po marketingu wskazują na związek między terapią kwasem zoledronowym, zgłoszeniami hipokalcemii a rozwojem wtórnych arytmii serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a wtórnymi reakcjami neurologicznymi, w tym napadami drgawkowymi, hipostezją, zdrętwieniem i tetanią.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Po rozcieńczeniu: z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast.

Jeśli lek nie został użyty od razu, należy go przechowywać przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C po otwarciu.

Schłodzony roztwór należy doprowadzić do temperatury pokojowej przed podaniem.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Koncentrat leku należy rozcieńczyć w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Koncentratu leku nie można mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z laktałem; należy go podawać w postaci jednorazowej infuzji przy użyciu oddzielnego zestawu do infuzji.

Badania przeprowadzone z użyciem szklanych fiolki oraz kilku typów worków do infuzji i zestawów do infuzji wykonanych z poli(chlorku winylu), polietylenu i polipropylenu (wstępnie wypełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowania.

Opakowanie.

5 ml koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce z korkiem gumowym i aluminiową pokrywką. 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sintón Hiszpania, S.L.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.