Zoledronovista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOLENDROVISTA

Composizione:

Principio attivo: acido zoledronico;

5 ml di concentrato contengono 4 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato;

1 ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico anidro (sotto forma di acido zoledronico monoidrato);

Eccipienti: mannitolo (E 421), citrato di sodio diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05BA08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno degli inibitori più potenti, tra quelli noti oggi, del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sulle ossa si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato, tuttavia il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è ancora stato chiarito. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche delle ossa.

Oltre all'inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico, l'acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma mammario umano, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Ciò suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche. Negli studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo – inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico, azione sulla struttura della matrice microcristallina dell'osso che riduce la crescita tumorale, effetto antiangiogenico (azione sui vasi che porta a una riduzione dell'apporto ematico al tumore), effetto analgesico. In vitro – inibizione della proliferazione degli osteoblasti, effetto citostatico, effetto pro-apoptotico sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, effetto antiadesivo e anti-invasivo.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi alle metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazioni singole e ripetute per infusione di 5 e 15 minuti di 2 mg, 4 mg, 8 mg e 16 mg di acido zoledronico a 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano rapidamente, raggiungendo un picco alla fine dell'infusione; successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione fino al 10% del valore massimo dopo 4 ore e a meno dell'1% dopo 24 ore, seguita da un prolungato periodo di basse concentrazioni, inferiori allo 0,1% rispetto al picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dal circolo sistemico con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una lunga fase con emivita finale t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, il 39 ± 16% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine. Il resto del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nel circolo sistemico e la sua eliminazione renale. L'eliminazione totale del farmaco nell'organismo è di 5,04 ± 2,5 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco, sesso, età, razza o peso corporeo del paziente. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza l'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC). La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico nei diversi pazienti è stata elevata, come osservato anche per altri bisfosfonati.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico nei pazienti con ipercalcemia e insufficienza epatica. Secondo dati ottenuti in vitro, l'acido zoledronico non inibisce il citocromo P450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene escreta con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influenzi la farmacocinetica dell'acido zoledronico.

L'eliminazione renale dell'acido zoledronico è correlata alla clearance della creatinina; la clearance renale dell'acido zoledronico corrisponde al 75 ± 33% della clearance della creatinina, che ha raggiunto in media 84 ± 29 ml/min (intervallo 22-143 ml/min) in 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi di un gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), la clearance relativa dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (< 30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è scarso: la frazione non legata varia dal 60% a 2 ng/ml fino al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni particolari.

Bambini.

Dati farmacocinetici limitati in bambini con grave forma di osteogenesi imperfetta suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico in bambini di età compresa tra 3 e 17 anni sia analoga a quella negli adulti quando somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). Età, peso, sesso e clearance della creatinina non sembrano influenzare l'esposizione sistemica all'acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione delle manifestazioni correlate al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze dopo interventi chirurgici o radioterapia oppure ipercalcemia indotta da neoplasia maligna) in pazienti affetti da neoplasie maligne in stadio avanzato.
• Trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bifosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici, l'acido zoledronico è stato spesso somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, tra cui agenti antineoplastici, diuretici, antibiotici e analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche e non inibisce i citocromi P450. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare le interazioni farmacologiche. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di bifosfonati e aminoglicosidi, poiché potrebbero esercitare un effetto additivo che determina una riduzione prolungata dei livelli di calcio nel siero. Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di bifosfonati e diuretici dell'ansa, poiché potrebbe verificarsi ipocalcemia additiva. È necessario prestare attenzione quando si somministra questo medicinale insieme ad altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Deve essere considerata la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento. Nei pazienti con mieloma multiplo, la somministrazione endovenosa di bifosfonati in combinazione con talidomide aumenta il rischio di insufficienza renale. Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti che assumevano contemporaneamente acido zoledronico e farmaci antiangiogenici (che riducono l'apporto di sangue al tumore).

Caratteristiche particolari di impiego.

Generalità

Prima dell’infusione del medicinale Zoledronovista, è necessario assicurarsi che tutti i pazienti, compresi quelli con compromissione renale lieve o moderata, siano adeguatamente idratati. Si deve evitare l’iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. I parametri metabolici standard correlati all’ipercalemiia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe essere necessaria una terapia correttiva a breve termine.

I pazienti non trattati con ipercalcemia spesso presentano un certo grado di compromissione renale, pertanto è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

I pazienti in trattamento con Zoledronovista non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti acido zoledronico, né altri bifosfonati.

Compromissione renale

Nella decisione di utilizzare il medicinale in pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e compromissione renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il beneficio potenziale del trattamento superi il rischio possibile.

Nella decisione di trattare pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, si deve considerare che l’effetto del medicinale si manifesta generalmente dopo 2-3 mesi.

Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all’uso di bifosfonati. I fattori che aumentano il rischio di compromissione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di Zoledronovista o di altri bifosfonati, l’uso di agenti nefrotossici o l’infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Sebbene il rischio si riduca con l’infusione di Zoledronovista alla dose di 4 mg per almeno 15 minuti, la compromissione renale rimane possibile. Sono stati osservati casi di alterazione della funzionalità renale, con progressione verso insufficienza renale e necessità di dialisi, anche dopo la prima dose o una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

Un aumento dei livelli di creatinina nel siero si verifica anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente Zoledronovista alle dosi raccomandate per prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, sebbene ciò avvenga raramente. Prima di ogni dose di Zoledronovista, è necessario valutare il livello di creatinina nel siero. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano dosi inferiori di Zoledronovista (vedere tabella nella sezione “Modalità di somministrazione e posologia”). Nei pazienti che sviluppano compromissione renale durante il trattamento, la somministrazione del medicinale può essere ripresa solo quando il livello di creatinina ritorna entro il 10% del valore basale. Al ripristino della terapia, Zoledronovista deve essere somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione temporanea.

A causa dell’effetto potenziale dei bifosfonati, inclusa Zoledronovista, sulla funzionalità renale e in assenza di dati clinici completi sulla sicurezza in pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica ≥ 265 µmol/l o ≥ 3 mg/dl per pazienti con metastasi ossee e donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee), e di dati farmacocinetici limitati in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso del medicinale in pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato.

Compromissione epatica

Non esistono raccomandazioni specifiche per pazienti con insufficienza epatica grave, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Necrosi osteonecrotica della mandibola

È stata riportata necrosi osteonecrotica della mandibola, soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con schemi che includono bifosfonati, tra cui l’acido zoledronico.

Molti di questi pazienti assumevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi riportati era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

L’inizio del trattamento o un nuovo ciclo terapeutico devono essere posticipati se il paziente presenta lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale, salvo in caso di emergenze mediche. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, si raccomanda ai pazienti con fattori di rischio concomitanti di sottoporsi a un esame odontoiatrico con trattamento preventivo adeguato e a una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Devono essere considerati i seguenti fattori di rischio per la valutazione del rischio individuale di sviluppare necrosi osteonecrotica della mandibola:

• Potenza del bifosfonato (rischio maggiore per composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore per somministrazione parenterale) e dose cumulativa.
• Neoplasia, malattie concomitanti (ad es. anemia, coagulopatie, infezioni), fumo.
• Trattamenti concomitanti: chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della testa e del collo, terapia con corticosteroidi.
• Anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentale non adatta. Prima dell’inizio del trattamento con bifosfonati, è necessario effettuare un esame della cavità orale con adeguata profilassi odontoiatrica.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di mantenere una buona igiene orale, di sottoporsi a controlli odontoiatrici regolari e di segnalare sintomi come mobilità dentale, dolore o gonfiore, lesioni non guarite durante il trattamento con bifosfonati. Durante la terapia, si dovrebbe evitare, per quanto possibile, ogni procedura odontoiatrica invasiva. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione in pazienti che sviluppano necrosi osteonecrotica della mandibola durante il trattamento con bifosfonati. Non esistono dati su pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche per determinare se l’interruzione dei bifosfonati riduca il rischio di necrosi osteonecrotica della mandibola. Il medico deve agire in base a un piano di gestione individuale basato sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio. Il regime terapeutico per i pazienti che sviluppano necrosi osteonecrotica della mandibola deve essere definito congiuntamente dal medico curante e da un odontoiatra o chirurgo orale esperto nel trattamento di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l’acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno è stata osservata con l’uso di bifosfonati, soprattutto durante terapie prolungate. I possibili fattori di rischio includono l’uso di steroidi, chemioterapia e/o fattori locali di rischio come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con bifosfonati che riferiscono sintomi a carico dell’orecchio, inclusi infezioni croniche dell’orecchio. Sono stati riportati casi isolati di necrosi di altre ossa, compresa l’osso femore e ossa pelviche, in adulti con neoplasie in trattamento con bifosfonati.

Dolore muscoloscheletrico.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, a ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti in trattamento con bifosfonati. Tuttavia, tali segnalazioni sono state sporadiche. Questa categoria di medicinali include anche l’acido zoledronico. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi si attenuavano dopo l’interruzione del trattamento. In questa categoria di pazienti, si sono osservati ricadute dei sintomi se il trattamento veniva ripreso con lo stesso medicinale o con un altro bifosfonato.

Frattura atipica del femore.

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore sono state riportate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti in terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, da appena sotto il trocantere minore a poco sopra i condili. Tali fratture si verificano dopo trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore all’inguine o alla coscia, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere esaminato nei pazienti in trattamento con bifosfonati che hanno subito una frattura femorale. È stato anche riportato un cattivo consolidamento di tali fratture. Sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, si dovrà decidere se interrompere la terapia bifosfonica nei pazienti con sospetto di fratture atipiche del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, il paziente deve informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, coscia o inguine, e ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Ipocalcemia.

È stata riportata ipocalcemia in pazienti in trattamento con acido zoledronico; casi di aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi crisi epilettiche, ipoestesia, formicolio e tetania), secondarie a grave ipocalcemia; casi di ipocalcemia grave che richiedono ricovero ospedaliero. In alcuni casi, l’ipocalcemia può essere potenzialmente letale. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di acido zoledronico con medicinali che possono indurre ipocalcemia, poiché possono avere effetto sinergico causando ipocalcemia grave (vedere sezione “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”). Prima dell’inizio del trattamento, è necessario controllare il livello di calcio nel siero e correggerlo se necessario. Il trattamento di tali pazienti deve essere adeguatamente integrato con calcio e vitamina D.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Sodio.

Il medicinale Zoledronovista contiene 24 mg/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell’uso del medicinale in pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale Zoledronovista è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Gravidanza.

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Allattamento.

Non è noto se l’acido zoledronico passi nel latte materno.

Fertilità.

L’acido zoledronico è stato valutato nei ratti per il possibile effetto negativo sulla fertilità. I risultati degli studi non hanno permesso di stabilire un effetto dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

*Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Gli effetti indesiderati del medicinale, come vertigini e sonnolenza, possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari; pertanto, si deve prestare cautela durante l’uso del medicinale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto nell’uso endovenoso dei bifosfonati.

Prima della somministrazione, i 5 ml di concentrato di Zoledronovista contenenti 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o in soluzione glucosata al 5 %. La soluzione per infusione così ottenuta deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, in un tempo non inferiore a 15 minuti.

Il concentrato di Zoledronovista non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate a lesioni ossee in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato.

Adulti e pazienti anziani.

La dose raccomandata di acido zoledronico è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane.

Ai pazienti deve essere prescritta anche una supplementazione giornaliera orale di calcio (500 mg) e vitamina D (400 UI) al giorno.

Nel decidere il trattamento dei pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire le manifestazioni correlate a lesioni ossee, si deve considerare che l’effetto terapeutico si manifesta dopo 2-3 mesi.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna.

Adulti e pazienti anziani.

Nel caso di ipercalcemia (calcemia corretta per l’albumina ≥ 12,0 mg/dl oppure ≥ 3,0 mmol/l), è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Alterazioni della funzionalità renale.

Ipocalcemia indotta da neoplasia maligna.

Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale può essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica sull’uso del medicinale in pazienti con livelli di creatinina sierica > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli di creatinina sierica < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate a lesioni ossee in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato.

All’inizio del trattamento con acido zoledronico in pazienti affetti da mieloma multiplo o da metastasi ossee dovute a tumore solido, devono essere determinati i livelli di creatinina sierica e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault a partire dal valore della creatinina sierica. Il medicinale Zoledronovista non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale prima dell’inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Studi clinici sull’uso del medicinale in pazienti con livelli di creatinina sierica > 265 µmol/l oppure ≥ 3 mg/dl non sono stati condotti.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione renale di grado lieve o moderato prima dell’inizio della terapia (clearance della creatinina 30-60 ml/min), si raccomandano le seguenti dosi del medicinale:

Livello iniziale di clearance della creatinina, ml/min	Dose raccomandata di acido zoledronico, mg*
> 60	4
50‑60	3,5
40‑49	3,3
30‑39	3

*Dosaggi calcolati assumendo un’AUC target di 0,66 mg•h/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è prevista una riduzione del dosaggio al fine di ottenere un’AUC pari a quella osservata nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero deve essere misurato prima di ogni somministrazione del medicinale. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto. Nei trial clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita nel modo seguente:

• per pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero normale (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l): aumento di 0,5 mg/dl o 44 µmol/l;
• per pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero alterato (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l): aumento di 1 mg/dl o 88 µmol/l.

Durante gli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripreso dopo il ritorno del livello di creatinina al valore basale entro il 10% del valore iniziale. Il trattamento con acido zoledronico deve essere ripreso alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione della terapia.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili raccomandazioni sul modo di somministrazione nei bambini.

Istruzioni per la preparazione delle dosi di acido zoledronico.

Per somministrazione endovenosa.

5 ml di concentrato del medicinale, contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% per infusione endovenosa.

Ai pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono raccomandate dosi ridotte del medicinale Zoledronovista.

Istruzioni per la preparazione delle dosi ridotte del medicinale:

Aspirare il volume di concentrato indicato di seguito:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

La quantità necessaria di concentrato liquido deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% per infusione endovenosa.

Prima e dopo la somministrazione del medicinale Zoledronovista è necessario assicurare un’adeguata idratazione del paziente.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. L’esperienza clinica sul sovradosaggio acuto con acido zoledronico è limitata. È stato riportato un uso accidentale di acido zoledronico fino a una dose di 48 mg. Trattamento. I pazienti ai quali è stato somministrato acido zoledronico in dosi superiori a quelle raccomandate devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio medico, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale) e alterazioni dell’equilibrio elettrolitico nel siero (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l’infusione di gluconato di calcio in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nei 3 giorni successivi all’assunzione di acido zoledronico sono state riportate reazioni da fase acuta, i cui sintomi comprendono dolore osseo, febbre, debolezza, artralgia, mialgia, brividi e artrite con gonfiore articolare. Tali sintomi di solito scompaiono entro pochi giorni.

Durante l’uso di acido zoledronico sono stati osservati effetti indesiderati importanti: alterazioni della funzionalità renale, necrosi della mandibola, reazioni da fase acuta, ipocalcemia, disturbi visivi, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale. Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati con acido zoledronico alla dose di 4 mg si basano principalmente su dati ottenuti durante terapie prolungate. Gli effetti indesiderati associati all’uso di acido zoledronico sono simili a quelli riportati con altri bifosfonati e possono manifestarsi in circa un terzo di tutti i pazienti.

Le informazioni sugli effetti indesiderati riportati di seguito sono state raccolte durante studi clinici, principalmente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

comune – anemia;

non comune – trombocitopenia, leucopenia;

rado – pancitopenia.

Patologie del sistema nervoso:

comune – cefalea;

non comune – parestesia, capogiro, disturbi del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza;

molto raro – crisi epilettiche, ipoestesia, intorpidimento e tetania (secondaria all’ipocalcemia).

Patologie psichiatriche:

non comune – ansia, disturbi del sonno;

rado – confusione mentale.

Patologie dell’occhio:

comune – congiuntivite;

non comune – offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell’orbita;

rado – uveite;

molto raro – episclerite.

Patologie gastrointestinali:

comune – nausea, vomito, anoressia;

non comune – diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatite, secchezza orale.

Patologie del sistema respiratorio:

non comune – dispnea, tosse, broncocostrizione;

rado – malattia polmonare interstiziale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune – prurito, eruzioni cutanee (inclusi eritema e macule), sudorazione aumentata.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune – dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato;

non comune – crampi muscolari, necrosi osteonecrotica della mandibola;

molto raro – necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati) e di altre ossa, compresa l’osso femore e ossa pelviche.

Patologie del sistema cardiaco:

non comune – ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale, ipotensione arteriosa che causa sincope e collasso circolatorio;

rado – bradicardia;

molto raro – aritmia cardiaca (secondaria all’ipocalcemia).

Patologie renali e urinarie:

comune – alterazioni renali;

non comune – insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria;

rado – sindrome di Fanconi acquisita;

frequenza non nota – nefrite tubulointerstiziale.

Patologie del sistema immunitario:

non comune – reazioni di ipersensibilità;

rado – angioedema.

Patologie generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione:

comune – febbre, sintomi simil-influenzali (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate);

non comune – reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso corporeo, reazioni anafilattiche/shock, orticaria;

rado – artrite e gonfiore articolare come sintomi di reazione da fase acuta.

Alterazioni dei parametri di laboratorio:

molto comune – ipofosfatemia;

comune – aumento dei livelli di creatinina e urea nel sangue, ipocalcemia;

non comune – ipomagnesemia, ipokaliemia;

rado – iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzionalità renale

Durante l’uso di acido zoledronico sono state riportate alterazioni della funzionalità renale. Sulla base dell’analisi dei dati di sicurezza ottenuti negli studi di registrazione dell’acido zoledronico per la prevenzione delle reazioni avverse legate al coinvolgimento del tessuto osseo in pazienti con neoplasie maligne avanzate, la frequenza delle alterazioni renali considerate correlate all’acido zoledronico è stata la seguente: mieloma multiplo – 3,2%, carcinoma prostatico – 3,1%, carcinoma mammario – 4,3%, carcinoma polmonare e altre neoplasie solide – 3,2%. I fattori che possono aumentare il rischio di alterazioni renali includono disidratazione, alterazioni renali preesistenti, cicli ripetuti di trattamento con acido zoledronico o con altri bifosfonati, l’uso concomitante di altri agenti nefrotossici o la riduzione del tempo raccomandato di infusione. Sono stati segnalati casi di alterazioni renali, peggioramento dell’insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Necrosi della mandibola

Casi di necrosi (principalmente della mandibola) sono stati osservati prevalentemente in pazienti oncologici in trattamento con acido zoledronico. Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. La necrosi della mandibola presenta numerosi fattori di rischio accertati, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e patologie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, patologie della cavità orale).

Sebbene non sia stato dimostrato un rapporto causale, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale

L’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico sono state valutate in donne con osteoporosi post-menopausale: la frequenza complessiva di sviluppo di fibrillazione atriale è stata del 2,5% nel gruppo trattato con acido zoledronico alla dose di 5 mg e dell’1,9% nel gruppo placebo. La causa dell’aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni da fase acuta

Questi effetti indesiderati includono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, nonché artrite con gonfiore articolare associato, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dopo l’infusione del farmaco. Tale reazione è nota come sindrome “simil-influenzale” o sindrome “post-somministrazione”.

Fratture atipiche del femore

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati raramente eventi quali fratture subtrocanteriche e diafisarie acute del femore (reazione avversa associata ai bifosfonati).

Effetti indesiderati indotti da ipocalcemia

L’ipocalcemia è un rischio identificato importante nell’uso del farmaco secondo le indicazioni registrate. Dati clinici e post-marketing indicano un legame tra la terapia con acido zoledronico, segnalazioni di ipocalcemia e sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettiche, ipoestesia, intorpidimento e tetania.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è fondamentale. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione 3 anni.

Dopo la diluizione: dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, il medicinale deve essere conservato per un massimo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C dopo l’apertura.

La soluzione refrigerata deve essere portata alla temperatura ambiente prima dell’infusione.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità

Il concentrato del medicinale deve essere diluito in soluzione fisiologica sterile al 0,9% di sodio cloruro o in soluzione glucosata al 5%. Il concentrato del medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato. Deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Studi condotti con fiale in vetro e con diversi tipi di sacche e sistemi di infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro o soluzione glucosata al 5%) hanno dimostrato l’assenza di incompatibilità con i materiali di imballaggio sopra indicati.

Confezionamento

5 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcino con tappo in gomma e capsula in alluminio. Un flaconcino per confezione in cartone.

Categoria farmaceutica Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore

Sintón Fármacos España, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa

C/ Castelló, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.