Золедроновая кислота-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА-ВИСТА (ZOLEDRONIC ACID-VISTA)

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота;

5 мл концентрата содержат 4 мг золедроновой кислоты, что соответствует 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг золедроновой кислоты, что соответствует 0,8528 мг золедроновой кислоты моногидрата;

вспомогательные вещества: маннит, натрия цитрат дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных известных на сегодня ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию активности остеокластов, на сегодняшний день не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

In vivo — ингибирование остеокластной костной резорбции, воздействие на структуру микрокристаллической матрицы кости, что приводит к снижению роста опухоли; антиангиогенное (воздействие на сосуды, приводящее к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro — ингибирование пролиферации остеобластов, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противораковыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика

Данные фармакокинетики при метастазах в кости получены после однократного и повторного применения 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро повышается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое снижение концентрации — менее 10 % от пикового значения через 4 часа и менее 1 % от пикового значения через 24 часа, с последующим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до следующей инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 ч и t½β = 1,87 ч, и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 ч. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме не отмечается. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов с мочой выделяется 39±16 % введённой дозы. Оставшаяся часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высокой.

Данных по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью нет. По данным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент CYP450 человека и не подвергается биотрансформации; по результатам экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, поэтому можно предположить, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина: почечный клиренс составляет 75±33 % от клиренса креатинина, который в среднем составлял 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция — от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети: ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показания

• Для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность или период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований золедроновую кислоту часто применяли одновременно с другими лекарственными средствами: противоновообразовательными препаратами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками. Клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота не связывается существенно с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, что может привести к развитию гипокальциемии. Следует осторожно назначать золедроновую кислоту с другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами. Также следует учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Общие

Перед введением золедроновой кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, особенно пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек. Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. После начала терапии необходимо тщательно контролировать стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия. У пациентов с гиперкальциемией, как правило, уже имеются некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию этим лекарственным средством, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту. Также пациенты не должны применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При рассмотрении вопроса о применении золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, следует оценить состояние пациента и сделать вывод о том, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск. При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, необходимо учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца. Сообщалось о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. К факторам, увеличивающим риск нарушения почечной функции, относятся дегидратация, уже существующие нарушения функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии за более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск снижается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и возникновения необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендуемых дозах для профилактики возникновения симптомов, связанных с поражением позвоночника, хотя это происходит достаточно редко. Перед введением каждой дозы золедроновой кислоты у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающим ингибиторы ароматазы для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей, при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению ±10 %. При возобновлении терапии препарат применяют в той же дозе, что и до временного прекращения. Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в частности золедроновой кислоты, на функцию почек и в связи с отсутствием достаточных данных о клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл у пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл у пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей, соответственно), а также из-за наличия только ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение золедроновой кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Нет определенных рекомендаций для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз

Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти, в основном у онкологических пациентов, получавших схемы лечения, включавшие бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. Перед началом лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется пройти стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Следует учитывать следующие факторы для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• Активность бисфосфонатов (больший риск при более активных компонентах), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза.
• Рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение.
• Сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), лучевая терапия головы и шеи, кортикостероиды.
• Стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры и несоответствующий зубной протез.

Перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой. Пациент должен немедленно сообщать о любых симптомах, возникших в полости рта, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие язвы или выделения, во время применения золедроновой кислоты.

Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные о пациентах, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы определить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти или нет. Режим лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или стоматологом-хирургом, имеющими опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска. Остеонекроз других анатомических областей. Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. К факторам риска остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидов и химиотерапии, а также местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в частности на хронические инфекции уха. Кроме того, поступали единичные сообщения об остеонекрозе других локализаций, включая тазобедренный и бедренный суставы, преимущественно у взрослых пациентов с раком, получавших золедроновую кислоту.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применявших бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. Однако такие сообщения были единичными. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертела до немного выше надмыщелков. Они возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто сопровождающуюся рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому необходимо обследовать вторую бедренную кость у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращении таких переломов. Следует рассмотреть вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра на основании индивидуальной оценки риска и пользы. Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать врачу о любой боли в тазу, бедре или паху. Каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Наблюдались сердечные аритмии и неврологические реакции (включая эпилептические припадки, онемение и тетанию), вторичные по отношению к тяжелой гипокальциемии. Известны случаи тяжелых гипокальциемий, требовавших госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется с осторожностью применять золедроновую кислоту с лекарственными средствами, вызывающими гипокальциемию, поскольку они могут оказывать синергический эффект, приводящий к тяжелой гипокальциемии (см. раздел «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы

Лекарственное средство должны вводить только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата лекарственного средства, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, его следует развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Лекарственное средство нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и его следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пожилые пациенты

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели. Пациентам также необходимо ежедневное пероральное применение препаратов кальция в дозе 500 мг и витамина D в дозе 400 МЕ в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пожилые пациенты

При применении лекарственного средства в связи с гиперкальциемией (уровень кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения лекарственного средства и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения лекарственного средства у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта — Голта. Золедроновая кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению золедроновой кислоты у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы лекарственного средства:

*Дозы рассчитаны исходя из предполагаемого значения AUC = 0,66 мг·ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до уровня, при котором достигается такое же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови необходимо измерять перед введением каждой дозы золедроновой кислоты. При нарушении функции почек лечение следует прекратить.

В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам:
– для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;

• для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному значению ±10 %. Терапию золедроновой кислотой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не установлены. Нет рекомендаций относительно способа применения детям.

Приготовление доз золедроновой кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата лекарственного средства, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы лекарственного средства.

Приготовление сниженных доз лекарственного средства:

набрать соответствующий объём концентрата:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением золедроновой кислоты и после него необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети. Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка

Симптомы. Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислоты ограничен. Сообщалось о случаях случайного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг.
Лечение. Пациенты, которым была введена доза лекарственного средства, превышающая рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в том числе почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

В течение 3 дней после применения золедроновой кислоты обычно возникали острые фазовые реакции, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы, как правило, исчезают в течение нескольких дней. При применении золедроновой кислоты выявлены следующие серьезные побочные реакции: нарушение функции почек, некроз челюсти, острые фазовые реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Перечень побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались во время клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек. Со стороны психики: нечасто — тревожность, нарушения сна; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко — эпилептические припадки, судороги, застывание и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии).

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивиты; нечасто — помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; редко — увеит; очень редко — эписклерит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко — брадикардия, очень редко — сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии). Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, анорексия, изменение аппетита; нечасто — диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель, бронхоконстрикция; редко — интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, высыпания (в частности, эритематозные и макулярные высыпания), повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани: часто — боль в костях, миалгия, артралгия, общая боль; нечасто — мышечные судороги, остеонекроз челюсти; очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (побочные реакции, типичные для бисфосфонатов) и других анатомических областей, включая бедренную кость и бедро.

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто — нарушения функции почек; нечасто — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко — приобретенный синдром Фанкони; частота неизвестна — тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомление, озноб, недомогание и приливы); нечасто — реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница; редко — артриты и отеки суставов как симптомы острой фазовой реакции.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; нечасто — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты по предотвращению нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, считавшихся связанными с золедроновой кислотой, была следующей: при множественной миеломе — 3,2 %, при раке простаты — 3,1 %, при раке молочной железы — 4,3 %, при раке легких и других солидных опухолях — 3,2 %. Факторы, повышающие риск нарушения функции почек, включают: дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение других нефротоксичных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекроза (преимущественно челюсти) наблюдались преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту (см. раздел «Особенности применения»). Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты пациенткам с постменопаузным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 из 3 862) в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % (75 из 3 852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий с серьезными клиническими последствиями составляла 1,3 % (51 из 3 862) и 0,6 % (22 из 3 852) у пациентов, получавших золедроновую кислоту 5 мг и плацебо соответственно. Дисбаланс в частоте возникновения фибрилляции предсердий, отмеченный в этом исследовании, не наблюдался в других исследованиях, где применяли золедроновую кислоту онкологическим пациентам. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острые фазовые реакции

К острым фазовым нежелательным реакциям, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии золедроновой кислоты, относятся лихорадка, миалгия, головная боль, боль в конечностях, тошнота, рвота, диарея, артралгия, а также артрит, ассоциированный с отеком суставов. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В пострегистрационный период применения редко сообщалось о таких реакциях, как острые субтрехантерные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические припадки, застывание и тетанию (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы лекарственное средство стабильно в течение 24 часов при температуре хранения 2–8 ºС. После асептического разведения готовое лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Концентрат золедроновой кислоты подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и должен вводиться в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы. Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка. По 5 мл во флаконе, по 1 флакону с концентратом в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Плива Хорватия Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Прилас Баруна Филиповича 25, Загреб, Град Загреб, 10000, Хорватия.