Kwas zoledronowy-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku leczniczego KWAS ZOLEDRONOWY-VISTA (ZOLEDRONIC ACID-VISTA)

SkÅad:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

5 ml roztworu koncentratu zawierajÄ 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego monohydratu;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 0,8528 mg kwasu zoledronowego monohydratu;

substancje pomocnicze: manitol, cytrynian sodu dwuwodny, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ leku. Koncentrat do roztworu do infuzji.

GÅówne wÅasnoÅci fizyko-chemiczne: przejrzysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpÅywajÄ ce na strukturÄ i mineralizacjÄ koÅ›ci. Bisfosfoniany. Kod ATC M05BA08.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonianów działających specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najpotężniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej pochodzenia osteoklastycznego.

Działanie selektywne bisfosfonianów na kość opiera się na ich wysokiej powinowactwie do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednak molekularny mechanizm prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie jest obecnie w pełni poznany. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania osteoklastycznej resorpcji kostnej, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki mięsaka plazmocytowego oraz raka piersi człowieka dzięki hamowaniu proliferacji komórek i indukcji apoptozy. Wskazuje to na możliwość posiadania przez kwas zoledronowy właściwości antymetastatycznych. W badaniach przedklinicznych zademonstrowano następujące właściwości:

In vivo — hamowanie osteoklastycznej resorpcji kostnej działające na strukturę mikrokryształowej macierzy kostnej, co prowadzi do zmniejszenia wzrostu guza; działanie antyangiogenne (działanie na naczynia krwionośne prowadzące do ograniczenia ukrwienia guza) oraz działanie przeciwbólowe.

In vitro — hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotostatyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergiczny efekt cytotostatyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i antyinwazyjne.

Farmakokinetyka

Dane farmakokinetyczne uzyskane u 64 pacjentów z przerzutami do kości po podaniu jednorazowej oraz powtarzanych infuzji trwających 5 i 15 minut w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenie w osoczu szybko wzrasta, osiągając szczyt na końcu infuzji. Następnie stężenie szybko spada do < 10 % wartości szczytowej po 4 godzinach i < 1 % wartości szczytowej po 24 godzinach, z kolejnym, przedłużonym okresem niskich stężeń nieprzekraczających 0,1 % wartości szczytowej do momentu drugiej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie wydalany jest przez nerki w trzech fazach: szybkie dwufazowe wydalanie leku z krążenia ogólnego z okresem półwylu trwania t½α = 0,24 godz. oraz t½β = 1,87 godz. oraz długotrwała faza z końcowym okresem półwylu trwania t½γ = 146 godz. Nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu przy powtarzanym podawaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydala się niewiadczony w niezmienionej postaci przez nerki. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykryto 39±16 % podanej dawki. Pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie zachodzi powolne odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04±2,5 l/godz. i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, rasy ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30 % na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu w osoczu (AUC).

Zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego, jak i innych bisfosfonianów, u różnych pacjentów była wysoka.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3 % podanej dawki wydala się kałem, co pozwala założyć, że stan funkcji wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z klirensiem kreatyniny: klirens nerkowy stanowi 75±33 % klirensu kreatyniny, który u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania wynosił średnio 84±29 ml/min (zakres 22–143 ml/min). Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z kliresem kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosi odpowiednio 37 % i 72 %. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niskie powinowactwo kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi. Wiązanie z białkami osocza jest niskie, frakcja niewiązana wynosi od 60 % przy stężeniu 2 ng/ml do 77 % przy stężeniu 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Grupy specjalne

Dzieci: ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają założyć, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna do tej u dorosłych przy zastosowaniu dawek ekwiwalentnych (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć pacjenta oraz klirens kreatyniny nie wydają się wpływać na ekspozycję systemową na kwas zoledronowy.

Właściwości kliniczne

Wskazania

• W celu zapobiegania objawom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej (złomienia patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, powikłania po zabiegach chirurgicznych i radioterapii lub hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.
• W leczeniu hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku.

Ciąża lub okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Podczas badań klinicznych kwas zoledronowy był często stosowany równocześnie z innymi lekami: lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami, analgetykami. Nie zaobserwowano żadnych interakcji klinicznie istotnych.

Dane uzyskane w badaniach in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Jednakże specjalistycznych badań klinicznych interakcji lek-lek nie przeprowadzono.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, wskutek czego stężenie wapnia w osoczu krwi może pozostawać obniżone dłużej niż to konieczne. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i diuretyków pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, co może prowadzić do rozwoju hipokalcemii. Kwas zoledronowy należy ostrożnie stosować z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi lekami. Należy również uwzględnić możliwość rozwoju hipomagnezemii podczas leczenia.

U pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji przy wewnątrzżylnym podawaniu bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem.

Zgłaszano przypadki martwicy kości żuchwy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie kwasem zoledronowym i lekami antyangiogennymi (zmniejszającymi ukrwienie guza).

Szczególne środki ostrożności

Ogólne

Przed podaniem kwasu zoledronowego należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Należy unikać nadmiernego nawadniania u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca. Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenia wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie kontrolować po rozpoczęciu terapii. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczne krótkotrwałe leczenie korygujące. Pacjenci nieleczeni z hiperkalcemią zazwyczaj mają pewne zaburzenia funkcji nerek, dlatego wymagana jest staranna kontrola wskaźników czynności nerek.

Pacjenci otrzymujący ten lek nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających kwas zoledronowy. Ponadto pacjenci nie powinni stosować żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia czynności nerek

Przy rozważaniu stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem na tle zaburzeń czynności nerek należy ocenić stan pacjenta i stwierdzić, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, należy wziąć pod uwagę, że efekt leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach. Opisywano zaburzenia nerek związane ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek to odwodnienie, już istniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, stosowanie środków nefrotoksycznych lub przeprowadzanie infuzji w krótszym czasie niż zalecono. Choć ryzyko zmniejsza się przy podawaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, możliwe jest pogorszenie czynności nerek. Opisywano przypadki pogorszenia czynności nerek, postępujące do niewydolności nerek i konieczności dializy u pacjentów po podaniu dawki początkowej lub jednorazowej dawki kwasu zoledronowego 4 mg.

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwuje się również u niektórych pacjentów, którzy systematycznie przyjmują lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko. Przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego należy ocenić stężenie kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym etapem raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek zaleca się niższe dawki kwasu zoledronowego (patrz tabela w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, u których podczas leczenia występuje pogorszenie czynności nerek, lek można ponownie podawać dopiero po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej ±10%. Po wznowieniu terapii lek stosuje się w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem. Ze względu na możliwy wpływ bisfosfonianów, w szczególności kwasu zoledronowego, na czynność nerek oraz ze względu na brak rozbudowanych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (kreatynina surowicy ≥ 400 µmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem oraz kreatynina surowicy ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości i u kobiet z wczesnym etapem raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom) oraz ze względu na brak danych poza ograniczonymi danymi farmakokinetycznymi dotyczącymi pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma ustalonych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne.

Nekroza kości

Nekroza żuchwy. Opisywano przypadki nekrozy żuchwy głównie u pacjentów onkologicznych otrzymujących schematy leczenia zawierające bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy.

Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość opisanych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wielu pacjentów miało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomyelit. Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć, jeśli pacjenci mają niezagojone otwarte zmiany tkanek miękkich w jamie ustnej, z wyjątkiem stanów nagłych medycznych. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z współistniejącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego z odpowiednim zapobiegawczym leczeniem stomatologicznym oraz indywidualną oceną korzyści i ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę poniższe czynniki przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy:

• Aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko przy bardziej aktywnych substancjach), sposób podania (wyższe ryzyko przy podawaniu dożylnym) oraz dawka kumulacyjna.
• Nowotwór, współistniejące choroby (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu.
• Współistniejące leczenie: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), radioterapia głowy i szyi, kortykosteroidy.
• Choroby stomatologiczne w wywiadzie, niewystarczająca higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie jamy ustnej z odpowiednią zapobiegawczą stomatologią. Pacjent powinien natychmiast zgłaszać wszelkie objawy pojawiające się w jamie ustnej, takie jak ruchomość zębów, ból, obrzęk, niezagojone owrzodzenia lub wydzielina, podczas stosowania kwasu zoledronowego.

Podczas terapii pacjentom tym należy, jeśli to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Operacja stomatologiczna może pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się nekroza żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, aby określić, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju nekrozy żuchwy. Tryb leczenia dla pacjentów, u których rozwija się nekroza żuchwy, powinien być opracowywany we współpracy lekarza prowadzącego i stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka. Nekroza innych obszarów anatomicznych. Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego występowała przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Do czynników ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego należą stosowanie steroidów i chemioterapii, a także lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w szczególności na przewlekłe infekcje ucha. Ponadto pojawiały się sporadyczne doniesienia o nekrozach innych lokalizacji, w tym kości biodrowej i kości udowej, głównie u dorosłych pacjentów z nowotworem, którzy otrzymywali kwas zoledronowy.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Podczas badań po wprowadzeniu na rynek zgłaszano silny, czasem inwalidzujący ból kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy. Jednak takie doniesienia były pojedyncze. Czas od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy. U większości pacjentów po zaprzestaniu leczenia objawy osłabły. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po wznowieniu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamania kości udowej

Zarejestrowano atypowe podwierzchniowe i dystalne złamania kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej od nieco poniżej małego kłykcienia do nieco powyżej kolan. Powstają po minimalnym urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub pachwinie, często towarzyszący objawom radiologicznym złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed pełnym złamaniem kości udowej. Złamania są często dwustronne, dlatego u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami i przebywających złamanie kości udowej należy przebadać drugą kość udową. Opisywano również złe gojenie się takich złamań. Należy rozważyć możliwość przerwania terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści. Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni informować lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie. Każdy pacjent z takimi objawami powinien zostać przebadany pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

Opisywano przypadki hipokalcemii u pacjentów stosujących kwas zoledronowy. Obserwowano zaburzenia rytmu serca oraz reakcje neurologiczne (w tym napady padaczkowe, odrętwienie i tężyczkę) wtórne do ciężkiej hipokalcemii. Znane są przypadki ciężkich hipokalcemii wymagające hospitalizacji. Hipokalcemia może czasem zagrozić życiu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaleca się ostrożne stosowanie kwasu zoledronowego z lekami powodującymi hipokalcemię, ponieważ mogą one wykazywać efekt synergistyczny prowadzący do ciężkiej hipokalcemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Przed rozpoczęciem terapii należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy krwi i skorygować hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość wapnia i witaminy D.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u ciężarnych kobiet. Badania funkcji rozrodczych u zwierząt wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać unikanie ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przechodzi do mleka matki. Lek jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Plodność. Możliwy negatywny wpływ kwasu zoledronowego na płodność oceniano w badaniach na szczurach. Lek powodował wyraźne efekty farmakologiczne, które według przypuszczeń związane są z hamowaniem metabolizmu wapnia w szkielecie. Powodowało to hipokalcemię po porodzie (efekt klasy bisfosfonianów), dystocję oraz przedwczesne zakończenie badań. Uzyskane wyniki nie pozwalają w pełni ocenić ostatecznego wpływu kwasu zoledronowego na płodność u ludzi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Efekty niepożądane takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Dlatego w okresie stosowania kwasu zoledronowego-Vista należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób dawkowania i stosowania

Lekarstwo należy podawać wyłącznie lekarzom posiadającym doświadczenie w podawaniu doustnym bisfosfonianów.

Przed podaniem 5 ml koncentratu leku zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy go rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Gotowy roztwór do wlewu podaje się w postaci jednorazowej infuzji dożyłnej przez co najmniej 15 minut.

Nie wolno mieszać lekarstwa z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takie jak roztwór Ringera z laktem, i należy go podawać w postaci jednorazowej infuzji dożyłnej, stosując osobny zestaw do infuzji.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka kwasu zoledronowego wynosi 4 mg w postaci infuzji co 3–4 tygodnie. Pacjenci powinni również stosować doustnie doustnie codziennie preparaty wapnia w dawce 500 mg oraz 400 MI witaminy D na dobę.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej, należy wziąć pod uwagę, że początek działania leczenia występuje po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym

W przypadku stosowania lekarstwa w powiązaniu z hiperkalcemią (zawartość wapnia w surowicy krwi skorygowana o albuminę ≥ 12 mg/dl lub 3 mmol/l) zalecane jest jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek jest możliwe po dokładnej ocenie ryzyka stosowania lekarstwa i oczekiwanej korzyści. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu lekarstwa u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i poziomem kreatyniny w surowicy krwi < 400 µmol/l lub < 4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Na początku leczenia u pacjentów z szylakiem mnogim lub przerzutami do kości spowodowanymi guzem stałym należy określić poziom kreatyniny w surowicy krwi i klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest zalecany pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Badania kliniczne dotyczące stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi > 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl nie były prowadzone.

Pacjentom z przerzutami do kości i upośledzeniem funkcji nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki lekarstwa:

*Dawkę obliczono zakładając wartość AUC = 0,66 mg·godz/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek przewiduje się zmniejszenie dawki do poziomu, przy którym osiąga się takie samo AUC, jak u pacjentów z klirens kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii poziom kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego. W przypadku zaburzenia funkcji nerek leczenie należy przerwać.

W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek określano na podstawie następujących kryteriów:
– u pacjentów z normalnym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l) — wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;
– u pacjentów z podwyższonym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l) — wzrost o 1 mg/dl lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych terapię kwasem zoledronowym wznawiano po powrocie stężenia kreatyniny do wartości początkowej ±10%. Terapię kwasem zoledronowym należy wznawiać w tej samej dawce, co przed przerwaniem leczenia.

Populacje pediatryczne

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 lat. Brak rekomendacji dotyczących sposobu stosowania u dzieci.

Przygotowanie dawek kwasu zoledronowego

Do wstrzykiwania dożylnej infuzji.

5 ml koncentratu leku zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwania dożylnej infuzji.

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zaleca się zmniejszone dawki leku.

Przygotowanie zmniejszonych dawek leku:

należy odmierzyć odpowiednią objętość koncentratu:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Przed i po podaniu kwasu zoledronowego należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci.

Przedawkowanie

Objawy. Doświadczenie kliniczne w zakresie leczenia ostrego przedawkowania kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano przypadki przypadkowego stosowania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg.
Leczenie. Pacjentów, którym podano dawkę leku przekraczającą zalecaną, należy stale monitorować pod kątem medycznym, ponieważ możliwe jest zaburzenie funkcji nerek (w tym niewydolność nerek) oraz zmiany w składzie elektrolitowym surowicy (w tym stężenia wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przewlekanie dożylne glukonianu wapnia według wskazań klinicznych. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

W ciągu 3 dni po podaniu kwasu zoledronowego zwykle pojawiają się reakcje ostrefazowe, których objawy obejmują ból kości, gorączkę, osłabienie, artrepię, mięśniowe bóle, dreszcze oraz artrepię z obrzękami stawów. Te objawy zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni. Podczas stosowania kwasu zoledronowego zaobserwowano następujące poważne efekty uboczne: zaburzenia funkcji nerek, martwicę żuchwy, reakcje ostrefazowe, hipokalcemię, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksję, chorobę śródmiąższową płuc.

Informacja dotycząca częstości niepożądanych reakcji podczas stosowania kwasu zoledronowego w dawce 4 mg opiera się głównie na danych uzyskanych w trakcie długotrwałej terapii. Niepożądane reakcje związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego są podobne do tych, o których donoszono przy stosowaniu innych bisfosfonianów, i mogą występować u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Wykaz efektów ubocznych

Poniższe efekty uboczne obserwowano podczas badań klinicznych głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Wszystkie efekty uboczne podano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układy krwi i limfatycznego: często — anemia; nieczęsto — trombocytopenia, leukopenia; rzadko — pancytopenia.

Z układu immunologicznego: nieczęsto — reakcje nadwrażliwości; rzadko — obrzęk naczynioruchowy. Z zakresu psychiki: nieczęsto — niepokój, zaburzenia snu; rzadko — dezorientacja.

Z układu nerwowego: często — ból głowy; nieczęsto — parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipesteza, hiperesteza, drżenie, senność; bardzo rzadko — napady padaczkowe, drgawki, sztywność i tetania (wtórne do hipokalcemii).

Z narządów wzroku: często — zapalenie spojówek; nieczęsto — zamazanie widzenia, zapalenie twardówki, zapalenienie oczodołu; rzadko — zapalenie tworki naczyniowej; bardzo rzadko — zapalenie nadtwardówki.

Z układu sercowo-naczyniowego: nieczęsto — nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze powodujące omdlenia i kolaps cyrkulacyjny; rzadko — bradykardia, bardzo rzadko — arytmia serca (wtórna do hipokalcemii). Z układu pokarmowego: często — nudności, wymioty, anoreksja, zaburzenia apetytu; nieczęsto — biegunka, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach.

Z układu oddechowego: nieczęsto — duszność, kaszel, skurcz oskrzeli; rzadko — choroba śródmiąższowa płuc.

Z skóry i tkanek podskórnych: nieczęsto — świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i makularna), nadmierne pocenie się.

Z układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej: często — ból kości, mialgia, artrepie, ból ogólny; nieczęsto — skurcze mięśni, martwica kości żuchwy; bardzo rzadko — martwica zewnętrznego kanału słuchowego (efekty uboczne typowe dla bisfosfonianów) oraz innych obszarów anatomicznych, w tym kości udowej i uda.

Z nerek i układu moczowo-płciowego: często — zaburzenia nerek; nieczęsto — ostre niewydolność nerek, hematuria, białkomocz; rzadko — nabyte zespół Fanconiego; częstość nieznana — nefryt naczyniowo-śródmiąższowy.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często — gorączka, stan grypowy (w tym zmęczenie, dreszcze, niedyspozycja i flush); nieczęsto — reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zaciekle), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból klatki piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/szok, pokrzywka; rzadko — zapalenia stawów i obrzęki stawów jako objawy reakcji ostrefazowej.

Odchylenia parametrów laboratoryjnych: bardzo często — hipofosfatemia; często — podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia; nieczęsto — hipomagnezemia, hipokaliemia; rzadko — hiperkaliemia, hiperwatriemia.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas stosowania kwasu zoledronowego zgłaszano pogorszenie funkcji nerek. Na podstawie analizy danych bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań rejestracyjnych kwasu zoledronowego dotyczących zapobiegania niepożądanym zjawiskom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z rozsianymi chorobami nowotworowymi częstość zaburzeń funkcji nerek uznanych za związane z kwasem zoledronowym była następująca: przy szpiczaku mnogim — 3,2%, przy raku prostaty — 3,1%, przy raku piersi — 4,3%, przy raku płuc i innych nowotworach litych — 3,2%. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń funkcji nerek obejmują: odwodnienie, uprzednie zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jednoczesne stosowanie innych środków nefrotoksycznych lub skrócenie zalecanego czasu infuzji. Zgłaszano przypadki pogorszenia funkcji nerek, postępu niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia hemodializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Martwica żuchwy

Przypadki martwicy (głównie żuchwy) obserwowano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali kwas zoledronowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Wiele z tych pacjentów wykazywało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba.

Migotanie przedsionków

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania klinicznego oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego u pacjentek z osteoporozą popomenopauzalną ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% (96 na 3 862) w grupie pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg oraz 1,9% (75 na 3 852) w grupie placebo. Częstość przypadków migotania przedsionków z poważnymi skutkami klinicznymi wynosiła 1,3% (51 na 3 862) i 0,6% (22 na 3 852) odpowiednio u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy 5 mg i placebo. Nierównowaga w częstości występowania migotania przedsionków zaobserwowana w tym badaniu nie była widoczna w innych badaniach, w których stosowano kwas zoledronowy pacjentom onkologicznym. Przyczyna zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków jest nieznana.

Reakcje ostrefazowe

Do reakcji ostrefazowych, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji kwasu zoledronowego, należą: gorączka, mialgia, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunka, artrepie oraz zapalenie stawów związane z obrzękami stawów. Te reakcje określa się jako zespół „grypopodobny” lub zespół „po podaniu leku”.

Atypowe złamania kości udowej

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano takie reakcje jak ostre podtrochlearne i dystalne złamania kości udowej (niepożądane działanie bisfosfonianów).

Reakcje uboczne spowodowane hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas stosowania kwasu zoledronowego w zarejestrowanych wskazaniach. Dane badań klinicznych i postmarketingowych wskazują na związek między terapią kwasem zoledronowym, donoszeniem o hipokalcemii a rozwojem wtórnych arytmii serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a wtórnymi reakcjami neurologicznymi, w tym napadami padaczkowymi, sztywnością i tetanią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Po rozcieńczeniu w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy lek jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze przechowywania 2–8 ºC. Po aseptycznym rozcieńczeniu gotowy lek należy użyć natychmiast.

Warunki przechowywania

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Stężony roztwór kwasu zoledronowego należy rozcieńczyć w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Stężonego roztworu leku nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z laktem, i należy podawać w postaci jednorazowej infuzji za pomocą oddzielnej systemu infuzyjnego. Badania przeprowadzone z użyciem szklanych fiol, a także różnych typów worków infuzyjnych i systemów infuzyjnych wykonanych z poli(chlorku winylu), polietylenu i polipropylenu (uprzednio wypełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowań.

Opakowanie. 5 ml w fiolce, 1 fiolka z koncentratem w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Pliva Croatia Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Prilaz Baruna Filipovića 25, Zagrzeb, Grad Zagrzeb, 10000, Chorwacja.