Acido zoledronico-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ACIDO ZOLEDRONICO-VISTA (ZOLEDRONIC ACID-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: acido zoledronico;

5 ml di concentrato contengono 4 mg di acido zoledronico, corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato;

1 ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico, corrispondenti a 0,8528 mg di acido zoledronico monoidrato;

Eccipienti: mannitolo, citrato di sodio diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno degli inibitori della risorzione ossea osteoclastica più potenti tra quelli noti oggi.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sull'osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato, tuttavia il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è ancora stato chiarito. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce la risorzione ossea senza effetti negativi sulla formazione, sulla mineralizzazione e sulle proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre all'inibizione della risorzione ossea osteoclastica, l'acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma della mammella umana, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Ciò suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastiche. Negli studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo — inibizione della risorzione ossea osteoclastica, azione sulla struttura della matrice microcristallina dell'osso che riduce la crescita tumorale; azione antiangiogenetica (azione sui vasi che porta a una riduzione dell'apporto di sangue al tumore) e azione analgesica.

In vitro — inibizione della proliferazione degli osteoblasti, azione citostatica, azione pro-apoptotica sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, azione antiadesiva e anti-invasiva.

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici relativi alle metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazione di infusioni singole e ripetute di 5 e 15 minuti di acido zoledronico alle dosi di 2, 4, 8 e 16 mg in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose. Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica aumenta rapidamente, raggiungendo il picco alla fine dell'infusione. Successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione: < 10% del valore massimo dopo 4 ore e < 1% dopo 24 ore, seguita da un periodo prolungato di basse concentrazioni che non superano lo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase terminale prolungata con emivita t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, il 39±16% della dose somministrata viene recuperato nell'urina. La restante parte del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, l'acido zoledronico viene lentamente rilasciato dal tessuto osseo nella circolazione sistemica ed eliminato dai reni. La clearance totale del farmaco nell'organismo è di 5,04±2,5 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco, dal sesso, dall'età, dall'appartenenza razziale o dal peso corporeo del paziente. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico, come per altri bisfosfonati, è risultata elevata tra pazienti diversi.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia e insufficienza epatica. Dati ottenuti in vitro indicano che l'acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico CYP450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali su animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene escreto con le feci, suggerendo quindi che lo stato della funzionalità epatica non influisce sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico. La clearance renale dell'acido zoledronico è correlata alla clearance della creatinina: la clearance renale dell'acido zoledronico corrisponde al 75±33% di quella della creatinina, che ha raggiunto in media 84±29 ml/min (intervallo 22–143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi di un gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), la clearance relativa dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è scarso: la frazione non legata varia dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni particolari

Bambini: dati farmacocinetici limitati in bambini con grave forma di disturbo dell'osteogenesi suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni sia analoga a quella negli adulti quando si utilizzano dosi equivalenti (mg/kg). È emerso che età, peso, sesso del paziente e clearance della creatinina non influenzano l'esposizione sistemica all'acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Per la prevenzione dei sintomi associati al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze dopo interventi chirurgici e radioterapia o ipercalcemia indotta da tumore maligno) nei pazienti affetti da neoplasie maligne in stadio avanzato.
• Per il trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore maligno.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bisfosfonati o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale.

Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Durante gli studi clinici, l'acido zoledronico è stato spesso somministrato contemporaneamente ad altri farmaci: agenti antineoplastici, diuretici, antibiotici, analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del sistema citocromo P450. Tuttavia, studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche non sono stati condotti.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di bisfosfonati e aminoglicosidi, poiché possono esercitare un effetto additivo, con conseguente riduzione prolungata dei livelli di calcio nel siero. Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di bisfosfonati e diuretici ad ansa, poiché un effetto additivo potrebbe favorire lo sviluppo di ipocalcemia. L'acido zoledronico deve essere somministrato con cautela in combinazione con altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Va inoltre considerata la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione endovenosa di bisfosfonati in combinazione con talidomide.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con acido zoledronico e farmaci antiangiogenici (che riducono l'apporto di sangue al tumore).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Generali

Prima dell’infusione di acido zoledronico, si deve assicurare un’adeguata idratazione di tutti i pazienti, in particolare di quelli con compromissione renale lieve o moderata. Si deve evitare l’iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. I parametri metabolici standard associati all’ipercalemia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio della terapia. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe essere necessaria una terapia correttiva a breve termine. I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano spesso un certo grado di compromissione renale; pertanto, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

I pazienti che ricevono questo medicinale non devono assumere contemporaneamente altri farmaci contenenti acido zoledronico. Inoltre, i pazienti non devono assumere altri bifosfonati.

Compromissione renale

Nella valutazione dell’uso di acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia tumorale in presenza di compromissione renale, si deve considerare lo stato clinico del paziente e stabilire se il beneficio potenziale del trattamento superi il rischio possibile. Nella decisione di trattare pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, si deve considerare che l’effetto del medicinale si manifesta dopo 2-3 mesi. Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all’uso di bifosfonati. Tra i fattori che aumentano il rischio di compromissione renale vi sono la disidratazione, un’insufficienza renale già esistente, cicli ripetuti di trattamento con acido zoledronico o altri bifosfonati, l’uso di agenti nefrotossici o l’infusione effettuata in un tempo inferiore a quello raccomandato. Sebbene il rischio di compromissione renale sia ridotto con l’infusione di acido zoledronico in dose di 4 mg per almeno 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale rimane possibile. Sono stati osservati casi di deterioramento della funzionalità renale, con progressione fino all’insufficienza renale e necessità di dialisi, in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

Un aumento dei livelli di creatinina nel siero si verifica anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il medicinale alle dosi raccomandate per prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, sebbene ciò avvenga raramente. Prima di ogni somministrazione di acido zoledronico, si deve valutare il livello di creatinina nel siero. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell’aromatasi per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano dosi inferiori di acido zoledronico (vedi tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti in cui si verifica un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento, il medicinale può essere ripreso solo quando il livello di creatinina ritorna al valore basale ±10%. Al ripristino della terapia, il medicinale deve essere somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione temporanea. A causa del possibile effetto dei bifosfonati, in particolare dell’acido zoledronico, sulla funzionalità renale e in assenza di dati clinici completi sulla sicurezza nei pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica ≥ 400 µmol/l, o ≥ 4,5 mg/dl, nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica ≥ 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl, nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne con carcinoma mammario in stadio precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell’aromatasi per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, rispettivamente), e in considerazione dei soli dati farmacocinetici limitati disponibili nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di acido zoledronico non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Compromissione epatica

Non vi sono raccomandazioni specifiche per i pazienti con grave compromissione epatica, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Osteonecrosi

Osteonecrosi della mandibola. Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola, principalmente in pazienti oncologici in trattamento con schemi terapeutici contenenti bifosfonati, inclusa l’acido zoledronico.

Molti di questi pazienti assumevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi riportati era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. Il trattamento non deve essere iniziato o ripreso in caso di lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale, salvo in situazioni di emergenza medica. Prima dell’inizio del trattamento con bifosfonati, si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio nei pazienti con fattori di rischio concomitanti.

Si devono considerare i seguenti fattori per valutare il rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola:

• Potenza del bifosfonato (maggiore rischio con composti più potenti), via di somministrazione (maggiore rischio con somministrazione parenterale) e dose cumulativa.
• Neoplasia, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.
• Terapie concomitanti: chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), radioterapia del capo e del collo, corticosteroidi.
• Anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentaria non adatta.

Prima dell’inizio del trattamento con bifosfonati, si deve effettuare un esame della cavità orale con adeguata prevenzione odontoiatrica. Il paziente deve informare immediatamente il medico di qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore, gonfiore, ulcere non guarite o secrezioni, durante il trattamento con acido zoledronico.

Durante la terapia con questo medicinale, si dovrebbe evitare, se possibile, ogni procedura odontoiatrica invasiva. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati. Non esistono dati sui pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche per stabilire se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il piano terapeutico per i pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o chirurgo maxillo-facciale esperto nella gestione di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio. Osteonecrosi di altre sedi anatomiche. Sono stati riportati casi di osteonecrosi del condotto uditivo esterno durante il trattamento con bifosfonati, principalmente in seguito a terapie prolungate. Tra i fattori di rischio per l’osteonecrosi del condotto uditivo esterno vi sono l’uso di steroidi e chemioterapia, nonché fattori locali di rischio come infezioni o traumi. Si deve considerare la possibilità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno nei pazienti in trattamento con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, in particolare infezioni croniche dell’orecchio. Inoltre, sono stati riportati sporadicamente casi di osteonecrosi in altre sedi, inclusi femore e anca, principalmente in adulti con cancro in trattamento con acido zoledronico.

Dolore muscoloscheletrico

Durante le indagini post-marketing, sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti trattati con bifosfonati, inclusa l’acido zoledronico. Tuttavia, tali segnalazioni sono state isolate. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi si attenuavano dopo l’interruzione del trattamento. In questa categoria di pazienti, si è osservato un ricorso dei sintomi in caso di ripresa del trattamento con lo stesso medicinale o con un altro bifosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state segnalate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique brevi possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, appena sotto il trocantere minore fino appena sopra i condili. Si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all’inguine, spesso accompagnato da segni radiologici di frattura da stress, alcune settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, si deve esaminare il femore controlaterale nei pazienti in trattamento con bifosfonati che hanno subito una frattura del femore. È stato anche riportato un cattivo consolidamento di tali fratture. Si deve considerare l’interruzione della terapia con bifosfonati nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore, sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio. Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, coscia o inguine. Ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti in trattamento con acido zoledronico. Sono state osservate aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi crisi epilettici, intorpidimento e tetania), secondarie a ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ricovero ospedaliero. In rari casi, l’ipocalcemia può essere potenzialmente letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di usare con cautela acido zoledronico in associazione con medicinali che possono causare ipocalcemia, poiché possono avere un effetto sinergico che porta a ipocalcemia grave (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Prima dell’inizio della terapia, si deve misurare il livello di calcio nel siero e correggere l’ipocalcemia. I pazienti devono assumere quantità adeguate di calcio e vitamina D.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla funzione riproduttiva negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Si raccomanda alle donne in età fertile di evitare la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se acido zoledronico passi nel latte materno. Il medicinale è controindicato nelle donne che allattano (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Fertilità. Un possibile effetto negativo di acido zoledronico sulla fertilità è stato valutato in studi su ratti. Il farmaco ha causato effetti farmacologici marcati, ritenuti legati all’inibizione del metabolismo del calcio nello scheletro. Ciò ha portato a ipocalcemia post-partum (effetto di classe dei bifosfonati), distocia e interruzione prematura degli studi. I risultati ottenuti non permettono di valutare pienamente l’effetto finale di acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Gli effetti indesiderati del medicinale, come vertigini e sonnolenza, possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Pertanto, durante il trattamento con acido zoledronico, è necessaria cautela nella guida di veicoli a motore o nell’uso di macchinari complessi.

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da medici con esperienza nella somministrazione endovenosa di bifosfonati.

Prima della somministrazione, 5 ml di concentrato del medicinale contenente 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio) o di soluzione al 5 % di glucosio. La soluzione per infusione così ottenuta deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, in un tempo non inferiore a 15 minuti.

Il medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione delle manifestazioni sintomatiche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

Adulti e pazienti anziani

La dose raccomandata di acido zoledronico è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane. Ai pazienti deve essere inoltre somministrato giornalmente calcio per via orale in una dose di 500 mg e vitamina D in una dose di 400 UI al giorno.

Nel decidere il trattamento dei pazienti con metastasi ossee allo scopo di prevenire le manifestazioni sintomatiche correlate al coinvolgimento osseo, si deve considerare che l'effetto terapeutico si manifesta dopo 2-3 mesi dall'inizio del trattamento.

Trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna

Adulti e pazienti anziani

Nel caso di ipercalcemia (calcio sierico corretto per l'albumina ≥ 12 mg/dl oppure ≥ 3 mmol/l), è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Disfunzione renale

Ipocalcemia indotta da neoplasia maligna

Il trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale può essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica relativa alla somministrazione del medicinale in pazienti con livelli sierici di creatinina > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli sierici di creatinina < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione delle manifestazioni sintomatiche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

All'inizio del trattamento, nei pazienti con mieloma multiplo o metastasi ossee da tumore solido, devono essere determinati il livello sierico di creatinina e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault. L'acido zoledronico non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Studi clinici sull'uso dell'acido zoledronico in pazienti con livelli sierici di creatinina > 265 µmol/l oppure ≥ 3 mg/dl non sono stati condotti.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione della funzionalità renale di grado lieve o moderato prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina 30-60 ml/min), sono raccomandate le seguenti dosi del medicinale:

Clirens della creatinina iniziale (ml/min)	Dose raccomandata *
> 60	4 mg di acido zoledronico
50–60	3,5 mg di acido zoledronico*
40–49	3,3 mg di acido zoledronico*
30–39	3 mg di acido zoledronico*

*I dosaggi sono calcolati assumendo un valore AUC = 0,66 mg·h/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si prevede una riduzione del dosaggio al fine di raggiungere lo stesso valore di AUC osservato nei pazienti con clearance della creatinina pari a 75 ml/min.

Dopo l'inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero ematico deve essere misurato prima di ogni somministrazione di acido zoledronico. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto.

Durante gli studi clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita in base ai seguenti criteri:
– per i pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero ematico normale (< 1,4 mg/dl, oppure < 124 µmol/l) — aumento di 0,5 mg/dl, oppure 44 µmol/l;
– per i pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero ematico alterato (> 1,4 mg/dl, oppure > 124 µmol/l) — aumento di 1 mg/dl, oppure 88 µmol/l.

Durante gli studi clinici, la terapia con acido zoledronico è stata ripresa dopo il ritorno del livello di creatinina al valore basale ±10%. La terapia con acido zoledronico deve essere ripresa alla stessa dose utilizzata prima dell'interruzione del trattamento.

Popolazioni pediatriche

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non esistono raccomandazioni riguardo alla modalità di somministrazione nei bambini.

Preparazione delle dosi di acido zoledronico

Per somministrazione endovenosa.

5 ml di concentrato medicinale contenente 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% per infusione endovenosa.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono raccomandate dosi ridotte del medicinale.

Preparazione delle dosi ridotte del medicinale:

prelevare il volume corrispondente di concentrato:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

Prima e dopo la somministrazione di acido zoledronico è necessario assicurare un'adeguata idratazione del paziente.

Bambini. La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi. L'esperienza clinica riguardo al sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a una dose di 48 mg.
Trattamento. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio medico, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzionalità renale (in particolare insufficienza renale) e alterazioni dell'elettroliti sierici (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l'infusione di gluconato di calcio in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Nei primi 3 giorni successivi all’applicazione dell’acido zoledronico si verificano generalmente reazioni della fase acuta, i cui sintomi comprendono dolore osseo, febbre, debolezza, artralgie, mialgie, brividi e artriti con gonfiore articolare. Tali sintomi di norma scompaiono entro pochi giorni. Durante il trattamento con acido zoledronico sono state osservate le seguenti reazioni avverse gravi: alterazioni della funzionalità renale, necrosi della mandibola, reazioni della fase acuta, ipocalcemia, disturbi visivi, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale.

Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati durante l’uso dell’acido zoledronico alla dose di 4 mg si basano principalmente sui dati ottenuti durante terapie prolungate. Gli effetti indesiderati associati all’uso dell’acido zoledronico sono simili a quelli riportati con altri bifosfonati e possono manifestarsi in circa un terzo di tutti i pazienti.

Elenco delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante studi clinici, principalmente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Tutte le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: comune — anemia; non comune — trombocitopenia, leucopenia; raro — pancitopenia.

Dal sistema immunitario: non comune — reazioni di ipersensibilità; raro — edema angioneurotico.

Dal sistema psichico: non comune — ansia, disturbi del sonno; raro — confusione mentale.

Dal sistema nervoso: comune — cefalea; non comune — parestesia, capogiri, alterazioni del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza; molto raro — crisi epilettiche, convulsioni, rigidità muscolare e tetania (secondarie all’ipocalcemia).

Da organi della vista: comune — congiuntiviti; non comune — offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell’orbita; raro — uveite; molto raro — episclerite.

Dal sistema cardiovascolare: non comune — ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale, ipotensione arteriosa che causa sincope e collasso circolatorio; raro — bradicardia; molto raro — aritmia cardiaca (secondaria all’ipocalcemia).

Dal tratto gastrointestinale: comune — nausea, vomito, anoressia, alterazioni dell’appetito; non comune — diarrea, stitichezza, dolore addominale, dispepsia, stomatiti, secchezza orale.

Dal sistema respiratorio: non comune — dispnea, tosse, broncocostrizione; raro — malattia polmonare interstiziale.

Da cute e tessuti sottocutanei: non comune — prurito, eruzioni cutanee (in particolare eritematose e maculari), aumento della sudorazione.

Da sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune — dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato; non comune — crampi muscolari, osteonecrosi della mandibola; molto raro — osteonecrosi del condotto uditivo esterno (effetti indesiderati tipici dei bifosfonati) e di altre sedi anatomiche, compresa la diatesi femorale e il femore.

Da reni e sistema urinario: comune — alterazioni renali; non comune — insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria; raro — sindrome di Fanconi acquisita; frequenza non nota — nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune — febbre, stato simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate); non comune — reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso, reazioni anafilattiche/shock, orticaria; raro — artriti e gonfiori articolari come sintomi di reazione della fase acuta.

Alterazioni degli esami di laboratorio: molto comune — ipofosfatemia; comune — aumento dei livelli ematici di creatinina e urea, ipocalcemia; non comune — ipomagnesemia, ipokaliemia; raro — iperkaliemia, ipernatriemia.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Alterazioni della funzionalità renale

Durante l’uso dell’acido zoledronico sono stati riportati peggioramenti della funzionalità renale. Sulla base dell’analisi dei dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici registrativi dell’acido zoledronico per la prevenzione degli eventi avversi legati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne diffuse, la frequenza delle alterazioni della funzionalità renale considerate correlate all’acido zoledronico è stata: 3,2 % nei pazienti con mieloma multiplo, 3,1 % nei pazienti con carcinoma della prostata, 4,3 % nei pazienti con carcinoma mammario, 3,2 % nei pazienti con carcinoma del polmone e altre neoplasie solide. I fattori che aumentano il rischio di alterazioni della funzionalità renale includono: disidratazione, alterazioni preesistenti della funzionalità renale, trattamenti ripetuti con acido zoledronico o altri bifosfonati, somministrazione concomitante di altri agenti nefrotossici o riduzione del tempo raccomandato di infusione. Sono stati riportati casi di peggioramento della funzionalità renale, progressione dell’insufficienza renale e necessità di emodialisi già dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico 4 mg (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Osteonecrosi della mandibola

Casi di osteonecrosi (principalmente della mandibola) sono stati osservati principalmente in pazienti oncologici trattati con acido zoledronico (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale.

Fibrillazione atriale

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico in donne con osteoporosi post-menopausale, la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è stata del 2,5 % (96 su 3 862) nel gruppo trattato con acido zoledronico 5 mg e dell’1,9 % (75 su 3 852) nel gruppo placebo. La frequenza di episodi di fibrillazione atriale con esiti clinici gravi è stata dell’1,3 % (51 su 3 862) e dello 0,6 % (22 su 3 852) nei pazienti trattati rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo squilibrio nella frequenza di comparsa di fibrillazione atriale osservato in questo studio non è stato riscontrato in altri studi con acido zoledronico in pazienti oncologici. La causa dell’aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni della fase acuta

Tra le reazioni avverse della fase acuta che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico vi sono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea, artralgia, nonché artrite associata a gonfiore articolare. Tali reazioni sono definite sindrome «influenzale» o sindrome «post-somministrazione del farmaco».

Fratture atipiche del femore

Durante l’uso post-commercializzazione sono stati raramente riportati eventi quali fratture sottotrocanteriche e diafisarie acute del femore (effetto indesiderato associato ai bifosfonati).

Reazioni avverse indotte da ipocalcemia

L’ipocalcemia rappresenta un rischio identificato importante nell’uso dell’acido zoledronico per le indicazioni registrate. I dati degli studi clinici e post-commercializzazione indicano un legame tra la terapia con acido zoledronico, le segnalazioni di ipocalcemia e lo sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettici, rigidità muscolare e tetania (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Dopo la diluizione in soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9 % o in soluzione di glucosio 5 %, il medicinale è stabile per 24 ore a una temperatura di conservazione di 2–8 ºC. Dopo la diluizione asettica, il medicinale pronto all’uso deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

Il concentrato di acido zoledronico deve essere diluito in soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9 % o in soluzione di glucosio 5 %. Il concentrato del medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato. Studi effettuati con fiale in vetro, nonché con diversi tipi di sacche per infusione e sistemi di infusione realizzati in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione di cloruro di sodio 0,9 % o soluzione di glucosio 5 %) hanno dimostrato l’assenza di incompatibilità con i materiali di imballaggio sopra indicati.

Confezionamento. 5 ml in flacone, 1 flacone di concentrato in scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Pliva Croatia Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Prilaz Baruna Filipovića 25, Zagabria, Grad Zagabria, 10000, Croazia.