Ácido zoledrónico-Vista

INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento ÁCIDO ZOLEDRÓNICO-VISTA (ZOLEDRONIC ACID-VISTA)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

5 ml de concentrado contienen 4 mg de ácido zoledrónico, equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidrato;

1 ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico, equivalente a 0,8528 mg de ácido zoledrónico monohidrato;

Excipientes: manitol, citrato sódico dihidrato, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos que actúan sobre la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores de la reabsorción ósea osteoclástica más potentes conocidos hasta la fecha.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha aclarado. Los estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, la mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de inhibir la reabsorción ósea osteoclástica, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antitumoral directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, gracias a la inhibición de la proliferación celular y a la inducción de la apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico podría tener propiedades antimetastásicas. En estudios preclínicos se han demostrado las siguientes propiedades:

In vivo: inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, acción sobre la estructura de la matriz microcristalina del hueso que reduce el crecimiento tumoral; efecto antiangiogénico (acción sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del suministro sanguíneo al tumor) y efecto analgésico.

In vitro: inhibición de la proliferación osteoblástica, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros medicamentos antitumorales, efecto antiadhesivo y antiinvasivo.

Farmacocinética

Los datos farmacocinéticos en metástasis óseas se obtuvieron tras la administración única y repetida de infusiones de 5 y 15 minutos de duración con dosis de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis. Tras el inicio de la infusión, la concentración plasmática de ácido zoledrónico aumenta rápidamente, alcanzando su pico al final de la infusión. Posteriormente, se produce una rápida disminución de la concentración, hasta menos del 10 % del valor máximo a las 4 horas y menos del 1 % a las 24 horas, seguida de un período prolongado de concentraciones bajas que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión en el día 28. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una rápida eliminación bifásica del fármaco de la circulación sistémica con un periodo de semivida t½α = 0,24 h y t½β = 1,87 h, y una fase prolongada con un periodo de semivida final t½γ = 146 h. No se observa acumulación del fármaco en el plasma con administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta sin cambios por los riñones. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina el 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce una lenta liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos reduce en un 30 % la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico, como ocurre con otros bifosfonatos, fue elevada entre diferentes pacientes.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima CYP450 humana ni sufre biotransformación; además, estudios experimentales en animales han mostrado que menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, por lo que se puede suponer que el estado de la función hepática no influye en la farmacocinética del ácido zoledrónico. La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de la creatinina: la depuración renal representa el 75 ± 33 % de la depuración de la creatinina, que alcanzó un promedio de 84 ± 29 ml/min (rango 22-143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis de un grupo de pacientes mostró que en aquellos con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (depuración de creatinina < 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre. La unión a las proteínas plasmáticas es baja, siendo la fracción no unida del 60 % a una concentración de 2 ng/ml y del 77 % a 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

Niños: datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia de la osteogénesis permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). La edad, el peso, el sexo del paciente y la depuración de la creatinina no parecen influir en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas

Indicaciones

• Para la prevención de síntomas relacionados con afectación ósea (fracturas patológicas, compresión medular, complicaciones tras procedimientos quirúrgicos y radioterapia o hipercalcemia asociada a tumor maligno) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas.
• Para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bifosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo o período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Durante estudios clínicos, el ácido zoledrónico se administró frecuentemente junto con otros medicamentos: agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos. No se observaron interacciones clínicamente relevantes.

Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos sobre interacciones medicamentosas.

Se recomienda precaución al administrar bifosfonatos junto con aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo que provoque una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. También se recomienda precaución al combinar bifosfonatos con diuréticos de asa, ya que podrían potenciar mutuamente el riesgo de hipocalcemia. Debe tenerse cuidado al administrar ácido zoledrónico junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Asimismo, debe considerarse la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento.

En pacientes con mieloma múltiple, no se han observado interacciones clínicamente relevantes cuando los bifosfonatos se administran por vía intravenosa en combinación con talidomida.

Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron tratamiento combinado con ácido zoledrónico y medicamentos antiangiogénicos (que reducen el suministro sanguíneo al tumor).

Características de uso

Generales

Antes de la administración de ácido zoledrónico, se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, especialmente en aquellos con disfunción renal leve o moderada. Se debe evitar la hipervolémia en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles de calcio, fosfatos y magnesio, deben controlarse cuidadosamente tras el inicio del tratamiento. Si se presenta hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora a corto plazo. Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar cierto grado de alteración de la función renal, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros renales.

Los pacientes que reciben este medicamento no deben tomar simultáneamente otros productos que contengan ácido zoledrónico. Tampoco deben usar otros bifosfonatos.

Alteración de la función renal

Al considerar el uso de ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia maligna asociada a disfunción renal, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible. Al tomar decisiones sobre el tratamiento de pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, se debe tener en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses. Se han notificado disfunciones renales asociadas con el uso de bifosfonatos. Entre los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal se incluyen la deshidratación, la disfunción renal preexistente, ciclos múltiples de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo disminuye al administrar ácido zoledrónico en dosis de 4 mg durante al menos 15 minutos, es posible un deterioro de la función renal. Se han observado casos de deterioro de la función renal, progresión hacia insuficiencia renal y necesidad de diálisis tras la administración de la dosis inicial o una dosis única de ácido zoledrónico 4 mg.

El aumento de los niveles de creatinina en suero también se ha observado en algunos pacientes que reciben el medicamento en dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, aunque esto ocurre raramente. Antes de cada dosis de ácido zoledrónico, se debe evaluar el nivel de creatinina en suero. Tras el inicio del tratamiento, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, en caso de alteraciones leves o moderadas de la función renal, se recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico (ver tabla en la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes en los que se observe deterioro de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento puede reanudarse solo cuando el nivel de creatinina regrese al valor basal ±10 %. Al reanudar la terapia, el medicamento se administra en la misma dosis que antes de la interrupción temporal. Debido al posible efecto de los bifosfonatos, especialmente del ácido zoledrónico, sobre la función renal y a la falta de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica ≥ 400 µmol/l, o ≥ 4,5 mg/dl, en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, y creatinina sérica ≥ 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, respectivamente), y dada la existencia únicamente de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteración de la función hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que solo hay datos clínicos limitados disponibles.

Necrosis ósea

Necrosis ósea de la mandíbula. Se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula, principalmente en pacientes oncológicos que reciben regímenes de tratamiento que incluyen bifosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico.

Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento deben posponerse si el paciente presenta lesiones abiertas no cicatrizadas de los tejidos blandos en la cavidad oral, salvo en casos de emergencia médica. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se recomienda realizar un examen odontológico en pacientes con factores de riesgo concomitantes, con tratamiento odontológico preventivo adecuado y una evaluación individual del beneficio y riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• Actividad de los bifosfonatos (mayor riesgo con componentes más activos), vía de administración (mayor riesgo con administración parenteral) y dosis acumulada.
• Cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, trastornos de la coagulación, infección), tabaquismo.
• Tratamiento concomitante: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), radioterapia de cabeza y cuello, corticosteroides.
• Antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, procedimientos dentales invasivos y prótesis dental mal ajustada.

Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe realizar un examen de la cavidad bucal con profilaxis odontológica adecuada. El paciente debe informar inmediatamente sobre cualquier síntoma en la cavidad oral, como movilidad dental, dolor, hinchazón, úlceras no cicatrizantes o secreción, durante el uso de ácido zoledrónico.

Durante el tratamiento, se debe evitar, en la medida posible, procedimientos odontológicos invasivos. Una intervención odontológica puede empeorar el estado de pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieren procedimientos odontológicos que permitan determinar si la suspensión del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula. El régimen de tratamiento para pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula debe ser establecido en estrecha colaboración entre el médico tratante y un odontólogo o cirujano maxilofacial con experiencia en el manejo de esta condición. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el uso de ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo. Necrosis ósea en otras localizaciones anatómicas. Se ha observado necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapia prolongada. Entre los factores de riesgo de necrosis ósea del conducto auditivo externo se incluyen el uso de esteroides y quimioterapia, así como factores locales de riesgo como infecciones o traumatismos. Se debe considerar la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, especialmente infecciones crónicas del oído. Además, se han notificado esporádicamente casos de necrosis ósea en otras localizaciones, incluyendo hueso pélvico y fémur, principalmente en adultos con cáncer que reciben ácido zoledrónico.

Dolor musculoesquelético

Durante estudios poscomercialización, se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que usan bifosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Sin embargo, tales notificaciones han sido aisladas. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas disminuyeron tras la suspensión del tratamiento. En esta categoría de pacientes, se observó recurrencia de los síntomas al reanudar el tratamiento con el mismo medicamento o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur

Se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que reciben tratamiento prolongado por osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur, desde ligeramente por debajo del trocánter menor hasta ligeramente por encima de los cóndilos. Ocurren tras trauma mínimo o sin trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o ingle, a menudo acompañado de hallazgos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas son frecuentemente bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben terapia con bifosfonatos y han sufrido una fractura femoral. También se ha notificado una mala consolidación de estas fracturas. Se debe considerar la suspensión de la terapia con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur, basándose en una evaluación individual del riesgo y beneficio. Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle. Cada paciente con tales síntomas debe ser examinado para detectar fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia

Se han notificado casos de hipocalcemia en pacientes que usan ácido zoledrónico. Se han observado arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones epilépticas, entumecimiento y tetania), secundarias a hipocalcemia grave. Se conocen casos de hipocalcemia grave que requirieron hospitalización. A veces, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida (ver sección «Reacciones adversas»).

Se recomienda usar ácido zoledrónico con precaución junto con medicamentos que causan hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que lleve a hipocalcemia grave (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Antes del inicio del tratamiento, se debe medir el nivel de calcio en suero y corregir cualquier hipocalcemia. Los pacientes deben recibir cantidades adecuadas de calcio y vitamina D.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Se debe recomendar a mujeres en edad fértil evitar el embarazo.

Lactancia. No se sabe si el ácido zoledrónico pasa a la leche materna. El medicamento está contraindicado en mujeres que amamantan (ver sección «Características de uso»).

Fertilidad. El posible efecto negativo del ácido zoledrónico sobre la fertilidad se evaluó en estudios con ratas. El fármaco provocó efectos farmacológicos marcados, que se consideran relacionados con la inhibición del metabolismo del calcio en el esqueleto. Esto provocó hipocalcemia posparto (efecto de clase de los bifosfonatos), distocia y terminación prematura de los estudios. Los resultados obtenidos no permiten evaluar completamente el efecto final del ácido zoledrónico sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para conducir o manejar maquinaria

Las reacciones adversas al medicamento, como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Por lo tanto, durante el uso de ácido zoledrónico, se requiere precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis

El medicamento debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 5 ml de concentrado del medicamento que contienen 4 mg de ácido zoledrónico deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución para perfusión preparada debe administrarse como una perfusión intravenosa única durante un período mínimo de 15 minutos.

El medicamento no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, tales como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como una perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de ácido zoledrónico es de 4 mg en forma de perfusión cada 3–4 semanas. Los pacientes también deben recibir diariamente suplementos orales de calcio (500 mg) y vitamina D (400 UI) por día.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir los síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2–3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno

Adultos y pacientes de edad avanzada

Cuando el medicamento se utiliza para tratar la hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥ 12 mg/dl, o ≥ 3 mmol/l), se recomienda una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteraciones de la función renal

Hipercalcemia inducida por tumor maligno

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteraciones graves de la función renal solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo del uso del medicamento y del beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 400 μmol/l, o > 4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y niveles de creatinina en suero < 400 μmol/l, o < 4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de la dosis.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Al iniciar el tratamiento en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas debidas a tumores sólidos, debe determinarse el nivel de creatinina en suero y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. El ácido zoledrónico no se recomienda en pacientes con alteraciones graves de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de ácido zoledrónico en pacientes con niveles de creatinina en suero > 265 μmol/l, o ≥ 3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteración renal de grado leve o moderado antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

Clearence inicial de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada *
> 60	4 mg de ácido zoledrónico
50–60	3,5 mg de ácido zoledrónico*
40–49	3,3 mg de ácido zoledrónico*
30–39	3 mg de ácido zoledrónico*

*Las dosis se calcularon con un valor supuesto de AUC = 0,66 mg·h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis hasta alcanzar un AUC similar al de pacientes con un aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Tras el inicio del tratamiento, el nivel de creatinina en suero debe medirse antes de la administración de cada dosis de ácido zoledrónico. Si se presenta alteración de la función renal, el tratamiento debe suspenderse.

Durante los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió según los siguientes criterios:
– para pacientes con niveles basales normales de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl, o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl, o 44 µmol/l;
– para pacientes con niveles basales alterados de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl, o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl, o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, el tratamiento con ácido zoledrónico se reanudó tras la normalización del nivel de creatinina hasta el valor basal ±10 %. El tratamiento con ácido zoledrónico debe reanudarse con la misma dosis utilizada antes de la interrupción.

Poblaciones pediátricas

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años de edad no han sido establecidas. No existen recomendaciones sobre la forma de administración en niños.

Preparación de las dosis de ácido zoledrónico

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado del medicamento, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

En pacientes con alteración de la función renal de grado leve o moderado, se recomiendan dosis reducidas del medicamento.

Preparación de dosis reducidas del medicamento:

extraer el volumen correspondiente del concentrado:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

Antes y después de la administración de ácido zoledrónico debe asegurarse una hidratación adecuada del paciente.

Niños. La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación

Síntomas. La experiencia clínica con sobredosificación aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han notificado casos de administración accidental de hasta 48 mg de ácido zoledrónico.
Tratamiento. Los pacientes que hayan recibido una dosis superior a la recomendada deben mantenerse bajo vigilancia médica constante, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y alteraciones en la composición electrolítica del suero (incluyendo concentraciones de calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la infusión de gluconato de calcio según indicaciones clínicas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Tras la administración de ácido zoledrónico, con frecuencia se producen reacciones de fase aguda durante los primeros 3 días, cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días. Se han notificado reacciones adversas graves con el uso de ácido zoledrónico, tales como alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, alteraciones visuales, fibrilación auricular, anafilaxia y enfermedad pulmonar intersticial.

La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con ácido zoledrónico en dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamientos prolongados. Las reacciones adversas asociadas al ácido zoledrónico son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden presentarse en aproximadamente un tercio de los pacientes.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron principalmente durante estudios clínicos con tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Todas las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes: anemia; poco frecuentes: trombocitopenia, leucopenia; raras: pancitopenia.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad; raras: angioedema.

Del sistema psíquico: poco frecuentes: ansiedad, trastornos del sueño; raras: confusión.

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: parestesia, vértigo, alteraciones del gusto, hipoestesia, hiperestesia, temblor, somnolencia; muy raras: crisis epilépticas, convulsiones, entumecimiento y tetania (secundarias a hipocalcemia).

De los órganos de la visión: frecuentes: conjuntivitis; poco frecuentes: visión borrosa, escleritis, inflamación del ojo; raras: uveítis; muy raras: episcleritis.

Del sistema cardiovascular: poco frecuentes: hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular, hipotensión arterial que provoca síncope y colapso circulatorio; raras: bradicardia; muy raras: arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

Del tubo digestivo: frecuentes: náuseas, vómitos, anorexia, alteraciones del apetito; poco frecuentes: diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad de boca.

Del sistema respiratorio: poco frecuentes: disnea, tos, broncoconstricción; raras: enfermedad pulmonar intersticial.

De la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes: prurito, erupciones cutáneas (especialmente eritematosas y máculas), sudoración excesiva.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: frecuentes: dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado; poco frecuentes: calambres musculares, necrosis ósea de la mandíbula; muy raras: necrosis ósea del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos) y de otras localizaciones anatómicas, incluyendo el fémur y la región femoral.

De los riñones y del sistema urinario: frecuentes: alteraciones renales; poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria; raras: síndrome de Fanconi adquirido; frecuencia desconocida: nefritis tubulointersticial.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: frecuentes: fiebre, estado gripal (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos); poco frecuentes: reacciones en el lugar de inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria; raras: artritis e hinchazón articular como síntomas de reacción de fase aguda.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: muy frecuentes: hipofosfatemia; frecuentes: aumento de los niveles de creatinina y urea en sangre, hipocalcemia; poco frecuentes: hipomagnesemia, hipokalemia; raras: hiperkalemia, hipernatremia.

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones de la función renal

Se han notificado casos de deterioro de la función renal con el uso de ácido zoledrónico. Según el análisis de datos de seguridad procedentes de estudios clínicos de registro del ácido zoledrónico para la prevención de eventos adversos relacionados con lesión ósea en pacientes con cáncer avanzado, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con el ácido zoledrónico fue: 3,2 % en mieloma múltiple, 3,1 % en cáncer de próstata, 4,3 % en cáncer de mama, y 3,2 % en cáncer de pulmón y otros tumores sólidos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración renal incluyen: deshidratación, alteración previa de la función renal, múltiples ciclos de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, administración concomitante de otros agentes nefrotóxicos o acortamiento del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de deterioro de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico en dosis de 4 mg (ver sección «Instrucciones de uso»).

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea (principalmente de la mandíbula), sobre todo en pacientes oncológicos que recibieron ácido zoledrónico (ver sección «Instrucciones de uso»). Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados a procedimientos dentales, como extracciones dentales.

Fibrilación auricular

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado para evaluar la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la frecuencia total de fibrilación auricular fue del 2,5 % (96 de 3 862) en el grupo que recibió ácido zoledrónico 5 mg y del 1,9 % (75 de 3 852) en el grupo placebo. La frecuencia de casos de fibrilación auricular con consecuencias clínicas graves fue del 1,3 % (51 de 3 862) y del 0,6 % (22 de 3 852) en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico 5 mg y placebo, respectivamente. El desequilibrio en la frecuencia de fibrilación auricular observado en este estudio no se ha detectado en otros estudios con ácido zoledrónico en pacientes oncológicos. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocida.

Reacciones de fase aguda

Entre las reacciones adversas de fase aguda que pueden presentarse durante los primeros 3 días tras la infusión de ácido zoledrónico se incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea, artralgia, así como artritis asociada a hinchazón articular. Estas reacciones se denominan síndrome «tipo gripe» o síndrome «post-dosis».

Fracturas atípicas del fémur

Durante el uso poscomercialización, rara vez se han notificado fracturas subtrocanteras y diafisarias agudas del fémur (reacción adversa asociada a bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso de ácido zoledrónico según las indicaciones aprobadas. Los datos de estudios clínicos y poscomercialización indican una relación entre el tratamiento con ácido zoledrónico, los casos notificados de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que sugieren una relación entre la hipocalcemia y reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Después de la dilución en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, el medicamento es estable durante 24 horas a una temperatura de almacenamiento de 2–8 ºC. Tras la dilución aséptica, el medicamento preparado debe usarse inmediatamente.

Condiciones de almacenamiento

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades

El concentrado de ácido zoledrónico debe diluirse en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. El concentrado del medicamento no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como una infusión única utilizando un sistema de infusión independiente. Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenos con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %) han demostrado ausencia de incompatibilidad con estos materiales de envasado.

Envase. 5 ml en un vial, 1 vial con concentrado en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Pliva Croatia Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Prilaz Baruna Filipovića 25, Zagreb, Grad Zagreb, 10000, Croacia.