Золедроновая кислота - виста ас

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА-ВИСТА АС (ZOLEDRONIC ACID-VISTA AC)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат 4 мг безводной золедроновой кислоты, что соответствует 4,264 мг моногидрата золедроновой кислоты;

1 мл концентрата содержит 0,8529 мг безводной золедроновой кислоты (в форме моногидрата золедроновой кислоты);

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия цитрат дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из наиболее мощных известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, на сегодняшний день не выяснен. Исследования на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

In vivo — ингибирование остеокластической костной резорбции, воздействие на структуру микрокристаллического матрикса кости, что приводит к уменьшению роста опухоли, антиангиогенное действие (воздействие на сосуды, приводящее к снижению кровоснабжения опухоли), противоболевой эффект. In vitro — ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные фармакокинетики при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы лекарственного средства.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрации препарата в плазме быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, затем происходит быстрое снижение концентрации до 10 % от пикового значения через 4 часа и менее 1 % от пикового значения через 24 часа с последующим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до следующей инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введённая внутривенно, выводится почками в 3 фазы: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 ч и t½β = 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 ч. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме не отмечалось.

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16 % введённой дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. In vitro данные показывают, что золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, что позволяет предположить, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33 % от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные фармакокинетики у пациентов с острой почечной недостаточностью (< 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция — от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции.

Дети.

Некоторые фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Беременность или период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований одновременно с препаратом «Золедроновая кислота-Віста АС» часто назначали другие лекарственные средства: противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики. Клинически значимых взаимодействий не отмечалось. По данным, полученным при исследованиях in vitro, золедроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего может развиться гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении «Золедроновой кислоты-Віста АС» одновременно с другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами. Также следует учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом повышается риск развития почечной недостаточности. Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение «Золедроновой кислотой-Віста АС» и антиангиогенными препаратами (уменьшающими кровоснабжение опухоли).

Особенности применения.

Перед введением лекарственного средства «Золедроновая кислота-Віста АС» следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, необходимо тщательно проверить после начала терапии лекарственным средством «Золедроновая кислота-Віста АС». При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия.

У пациентов с нелеченой гиперкальциемией обычно наблюдаются некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

При остеопорозе и для лечения болезни Паджета доступны и другие лекарственные средства, содержащие золедроновую кислоту в качестве действующего вещества. Пациенты, получающие терапию «Золедроновой кислотой-Віста АС», не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие золедроновую кислоту.

Пациенты, получающие терапию «Золедроновой кислотой-Віста АС», также не должны применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек.

При решении вопроса о применении лекарственного средства у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние

пациента и сделать вывод о том, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения лекарственного средства начинает проявляться через 2–3 месяца. Сообщалось о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие вероятность нарушения функции почек, включают дегидратацию, уже имеющееся нарушение функции почек, многократные курсы лечения «Золедроновой кислотой-Віста АС» или другими бисфосфонатами, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии за более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя при введении «Золедроновой кислоты-Віста АС» в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск снижается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и возникновения необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают лекарственное средство в рекомендованных дозах для профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, хотя это происходит достаточно редко. Перед приёмом каждой дозы «Золедроновой кислоты-Віста АС» у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы «Золедроновой кислоты-Віста АС» (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдаются нарушения функции почек во время лечения, приём лекарственного средства можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернётся к исходному значению в пределах 10 % от начальной величины. При возобновлении терапии лекарственное средство «Золедроновая кислота-Віста АС» применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, включая «Золедроновую кислоту-Віста АС», на функцию почек, в связи с отсутствием достаточных данных клинической безопасности у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (определяемой как креатинин сыворотки — ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью; креатинин сыворотки — ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и для женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение «Золедроновой кислоты-Віста АС» пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени.

Отсутствуют специальные рекомендации для пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти преимущественно у онкологических пациентов, получавших схемы лечения, включавшие бисфосфонаты, в том числе и «Золедроновую кислоту-Віста АС».

Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. Перед началом лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие факторы риска при оценке индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• Активность бисфосфонатов (больший риск при более активных компонентах), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза.
• Рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение.
• Сопутствующее лечение: химиотерапия, применение ингибиторов ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи, терапия кортикостероидами.
• Стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтальные заболевания, инвазивные стоматологические процедуры и несоответствующий зубной протез. Перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости поддерживать гигиену полости рта, проходить обычные стоматологические осмотры и сообщать о появлении таких симптомов, как подвижность зубов, боль или отёк, незаживающие раны, во время лечения бисфосфонатами. Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти или нет. Врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанным на индивидуальной оценке пользы/риска. Режим лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приёме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха. Поступали спорадические сообщения о развитии остеонекроза других костей, включая бедренную кость и кости таза, у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших терапию бисфосфонатами.

Костно-мышечная боль.

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применявших бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория лекарственных средств включает и «Золедроновую кислоту-Віста АС» (золедроновую кислоту). Время до появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости.

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без неё. Некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциированную с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенёсших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия.

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Зарегистрированы случаи сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, гипестезию, онемение и тетанию), вторичных по отношению к тяжёлой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжёлых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни. Следует проявлять осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с лекарственными средствами, которые могут вызывать гипокальциемию, поскольку они могут оказывать синергический эффект, приводящий к тяжёлой гипокальциемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Перед началом терапии необходимо проверить уровень кальция в сыворотке крови и при необходимости провести его коррекцию. Лечение таких пациентов должно быть адекватно дополнено препаратами кальция и витамином D.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Натрий.

«Золедроновая кислота-Віста АС» содержит 24 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства пациентам, соблюдающим контролируемую натриевую диету.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности и грудного вскармливания.

Период беременности.

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Фертильность.

Золедроновую кислоту применяли у крыс для изучения возможного неблагоприятного влияния на фертильность. Результаты исследований не позволили определить влияние золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции лекарственного средства, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами в период применения «Золедроновой кислоты-Віста АС».

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство должны вводить только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата «Золедроновой кислоты-Виста АС», содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Готовый раствор «Золедроновой кислоты-Виста АС» для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Концентрат «Золедроновой кислоты-Виста АС» нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Взрослые, включая пожилых пациентов.

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели. Пациентам также необходимо ежедневное назначение пероральных препаратов кальция в дозе 500 мг и витамина D в дозе 400 МЕ в сутки. При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Взрослые, включая пожилых пациентов.

При применении лекарственного средства в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения лекарственного средства и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения лекарственного средства у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется. Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

На начало лечения пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта–Голта. Золедроновую кислоту-Виста АС не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению лекарственного средства у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы лекарственного средства:

Начальный уровень клиренса креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза лекарственного средства*
>60	4 мг золедроновой кислоты
50–60	3,5 мг золедроновой кислоты*
40–49	3,3 мг золедроновой кислоты*
30–39	3 мг золедроновой кислоты*

*Дозы рассчитаны исходя из предполагаемой AUC = 0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Пациентам с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы «Золедроновой кислоты-Віста АС». При нарушении функции почек лечение следует отменить.

В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось следующим образом:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию «Золедроновой кислотой-Віста АС» возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному уровню в пределах 10 % от исходной величины. Терапию «Золедроновой кислотой-Віста АС» следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Детские популяции.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не установлена. Нет рекомендаций относительно способа применения препарата детям.

Инструкции по приготовлению доз «Золедроновой кислоты-Віста АС».

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата «Золедроновой кислоты-Віста АС», содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата «Золедроновая кислота-Віста АС». Инструкция по приготовлению сниженных доз «Золедроновой кислоты-Віста АС».

Набрать соответствующий объём концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Перед введением «Золедроновой кислоты-Віста АС» и после него необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлена.

Передозировка .

Симптомы. Клинический опыт терапии острого передозировки золедроновой кислоты ограничен. Сообщалось о случаях ошибочного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг.

Лечение. Пациенты, которым была применена доза препарата, превышающая рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку может развиться нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (включая концентрации кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии рекомендуется проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения лекарственного средства «Золедроновая кислота-Виста АС» обычно сообщалось о реакциях острой фазы, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении «Золедроновой кислоты-Виста АС» выявлены следующие значимые побочные реакции: нарушение функции почек, некроз челюсти, реакции острой фазы, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких. Информация о частоте нежелательных реакций при применении лекарственного средства в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением «Золедроновой кислоты-Виста АС», аналогичны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезия, головокружение, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко — эпилептические припадки, онемение и тетания (вторичная по отношению к гипокальциемии).

Со стороны психики: нечасто — тревожность, нарушения сна; редко — спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; нечасто — помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; редко — увеит; очень редко — эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, анорексия; нечасто — диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель, бронхоконстрикция; редко — интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; нечасто — мышечные судороги, остеонекроз челюсти; очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов) и других костей, включая бедренную кость и кости таза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко — брадикардия, сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто — нарушения функции почек; нечасто — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко — приобретенный синдром Фанкони; частота неизвестна — тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы); редко — реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница; редко — артрит и отеки суставов как симптомы реакции острой фазы.

Лабораторные показатели: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; нечасто — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушения функции почек.

При применении лекарственного средства отмечались нарушения функции почек. По данным о безопасности, полученным в ходе регистрационных исследований «Золедроновой кислоты-Виста АС» по профилактике нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями, частота нарушений функции почек, которые считались связанными с «Золедроновой кислотой-Виста АС», была следующей: множественная миелома — 3,2 %, рак простаты — 3,1 %, рак молочной железы — 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли — 3,2 %. Факторы, повышающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения «Золедроновой кислотой-Виста АС» или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксичных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях нарушения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти.

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших «Золедроновую кислоту-Виста АС». Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, включая диагностированный рак, сопутствующую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемию, коагулопатию, инфекции, заболевания полости рта). Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий.

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты у женщин с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % — в группе плацебо. Причина увеличения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Реакции острой фазы.

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит с ассоциированным отеком суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии «Золедроновой кислоты-Виста АС». Указанную реакцию называют гриппоподобным синдромом или синдромом после введения лекарственного средства.

Атипичные переломы бедренной кости.

В пострегистрационный период редко сообщалось о таких реакциях, как острые субтрехантерные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией.

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении «Золедроновой кислоты-Виста АС» по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией «Золедроновой кислотой-Виста АС», сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические припадки, гипестезию, онемение и тетанию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через государственную систему фармаконадзора.

Срок годности. 3 года.

После разведения: с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован сразу, его следует хранить при температуре 2–8 ºC в течение 24 часов после вскрытия.

Охлажденный раствор должен быть доведен до комнатной температуры перед введением.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Концентрат лекарственного средства «Золедроновая кислота-Виста АС» подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % растворе глюкозы. Концентрат лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и должен вводиться в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы. Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка.

По 5 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица C/Кастелло, nо1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.