Ácido zoledrónico - Vista AS

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ÁCIDO ZOLEDRÓNICO-VISTA AC (ZOLEDRONIC ACID-VISTA AC)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

5 ml de concentrado contienen 4 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidrato;

1 ml de concentrado contiene 0,8529 mg de ácido zoledrónico anhidro (en forma de ácido zoledrónico monohidrato);

Excipientes: manitol (E 421), citrato sódico dihidrato, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que afectan a la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores de la reabsorción ósea osteoclástica más potentes conocidos hasta la fecha.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha esclarecido. Estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, la mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de inhibir la reabsorción ósea osteoclástica, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antitumoral directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humana, gracias a la inhibición de la proliferación celular y a la inducción de la apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico podría tener propiedades antimetastásicas. En estudios preclínicos se han demostrado las siguientes propiedades:

In vivo — inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica que actúa sobre la estructura de la matriz microcristalina ósea, reduciendo el crecimiento tumoral; efecto antiangiogénico (acción sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del aporte sanguíneo al tumor) y efecto analgésico. In vitro — inhibición de la proliferación de osteoblastos, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros medicamentos antitumorales, efecto antiadhesivo y antiinvasivo.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos en pacientes con metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 y 15 minutos de duración con dosis de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico administradas a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del medicamento.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan rápidamente, alcanzando un pico al finalizar la infusión. Posteriormente, se produce una rápida disminución de la concentración hasta un 10 % del valor máximo a las 4 horas y menos del 1 % del valor máximo a las 24 horas, seguida de un período prolongado de concentraciones bajas, que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión en el día 28. El ácido zoledrónico, administrado por vía intravenosa, se elimina por los riñones en tres fases: una rápida eliminación bifásica del fármaco de la circulación sistémica con un periodo de semivida t½α = 0,24 h y t½β = 1,87 h, y una fase prolongada con un periodo de semivida final t½γ = 146 h. No se observó acumulación del fármaco en el plasma tras administraciones repetidas cada 28 días.

El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se elimina por los riñones sin cambios. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina un 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico entre diferentes pacientes fue elevada, como ocurre también con otros bifosfonatos.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima P450 humana y no sufre biotransformación; según estudios experimentales en animales, menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no influye en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de creatinina, siendo la depuración renal del ácido zoledrónico del 75 ± 33 % de la depuración de creatinina, que alcanzó un valor medio de 84 ± 29 ml/min (rango 22–143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis de subgrupos mostró que en pacientes con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (< 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre. La unión a las proteínas plasmáticas es baja, siendo la fracción no unida del 60 % a una concentración de 2 ng/ml y del 77 % a 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales.

Pediátrica.

Algunos datos farmacocinéticos en niños con formas graves de displasia del desarrollo óseo permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). Se ha demostrado que la edad, el peso, el sexo y la depuración de creatinina no influyen en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para la prevención de síntomas relacionados con la afectación del tejido óseo (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras intervenciones quirúrgicas y radioterapia o hipercalcemia asociada a tumor maligno) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.
• Para el tratamiento de la hipercalcemia asociada a tumor maligno.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bisfosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo o período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante los estudios clínicos, con frecuencia se administraron simultáneamente al medicamento «Ácido zoledrónico-Vista AS» otros fármacos como agentes antineoplásicos, antibióticos y analgésicos. No se observaron interacciones clínicamente relevantes. Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar interacciones medicamentosas.

Se recomienda tener precaución al administrar conjuntamente bisfosfonatos y aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo, lo que podría provocar una disminución prolongada de los niveles de calcio en suero. Asimismo, se recomienda precaución al combinar bisfosfonatos con diuréticos de asa, ya que también podrían tener un efecto aditivo que podría provocar hipocalcemia. Debe tenerse precaución al administrar «Ácido zoledrónico-Vista AS» junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. También debe tenerse en cuenta la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento.

En pacientes con mieloma múltiple, la administración intravenosa de bisfosfonatos en combinación con talidomida incrementa el riesgo de insuficiencia renal. Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron tratamiento simultáneo con «Ácido zoledrónico-Vista AS» y medicamentos antiangiogénicos (que reducen el suministro sanguíneo al tumor).

Características de aplicación.

Antes de administrar el medicamento «Ácido zoledrónico-Vista AS», se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, incluyendo aquellos con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

Se debe evitar la hipervolemia en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles de calcio, fosfatos y magnesio, deben controlarse cuidadosamente tras iniciar el tratamiento con el medicamento «Ácido zoledrónico-Vista AS». Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora de corta duración.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar ciertas alteraciones de la función renal, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros renales.

En el tratamiento de la osteoporosis y de la enfermedad de Paget, existen otros medicamentos que contienen ácido zoledrónico como principio activo. Los pacientes que reciben tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AS» no deben tomar simultáneamente otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico.

Los pacientes que reciben tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AS» tampoco deben utilizar otros bifosfonatos.

Alteraciones de la función renal.

Al decidir sobre la administración del medicamento en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y alteraciones de la función renal, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar la decisión de tratar pacientes con metástasis óseas con fines preventivos de síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, se debe tener en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses. Se han notificado disfunciones renales asociadas con el uso de bifosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración preexistente de la función renal, ciclos múltiples de tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AS» u otros bifosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo disminuye al administrar «Ácido zoledrónico-Vista AS» en una dosis de 4 mg durante un período no inferior a 15 minutos, es posible el deterioro de la función renal. Se han observado casos de empeoramiento de la función renal, progresión hacia insuficiencia renal y necesidad de diálisis tras la administración de la dosis inicial o una dosis única de ácido zoledrónico 4 mg.

El aumento de los niveles de creatinina en suero también se ha observado en algunos pacientes que reciben el medicamento en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, aunque esto ocurre con poca frecuencia. Antes de cada dosis de «Ácido zoledrónico-Vista AS», se debe evaluar el nivel de creatinina en suero en los pacientes. Tras el inicio del tratamiento, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano tratadas con inhibidores de la aromatasa (IA) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, se recomiendan dosis más bajas de «Ácido zoledrónico-Vista AS» en caso de alteraciones leves o moderadas de la función renal (ver tabla en la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes que presenten alteraciones de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento solo puede reanudarse cuando el nivel de creatinina regrese al valor basal dentro del 10 % del valor inicial. Al reanudar el tratamiento, el medicamento «Ácido zoledrónico-Vista AS» se administra en la misma dosis que antes de la interrupción temporal.

Debido al posible efecto de los bifosfonatos, incluido el «Ácido zoledrónico-Vista AS», sobre la función renal, y ante la falta de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (definida como creatinina sérica ≥ 400 µmol/l, o ≥ 4,5 mg/dl, en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor; creatinina sérica ≥ 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano tratadas con inhibidores de la aromatasa (IA) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, respectivamente) y solo datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de «Ácido zoledrónico-Vista AS» en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones de la función hepática.

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que solo hay datos clínicos limitados disponibles.

Necrosis ósea de la mandíbula.

Se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula, principalmente en pacientes oncológicos que reciben regímenes de tratamiento que incluyen bifosfonatos, incluyendo el «Ácido zoledrónico-Vista AS». Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento deben posponerse si el paciente presenta lesiones abiertas no curadas de tejidos blandos en la cavidad bucal, salvo en situaciones médicas de emergencia. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se recomienda que los pacientes con factores de riesgo concomitantes se sometan a un examen odontológico con tratamiento preventivo odontológico adecuado y una evaluación individual del beneficio y riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• Potencia del bifosfonato (mayor riesgo con componentes más potentes), vía de administración (mayor riesgo con administración parenteral) y dosis acumulada.
• Cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, trastornos de la coagulación, infección), tabaquismo.
• Tratamientos concomitantes: quimioterapia, uso de inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello, tratamiento con corticosteroides.
• Enfermedades dentales previas, higiene bucal deficiente, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dentales mal ajustadas. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe realizar un examen de la cavidad bucal con profilaxis odontológica adecuada.

Todos los pacientes deben ser informados sobre la necesidad de mantener una buena higiene bucal, realizarse exámenes odontológicos periódicos y notificar la aparición de síntomas como movilidad dental, dolor o hinchazón, heridas no curadas, durante el tratamiento con bifosfonatos. Durante la terapia, se debe evitar, en la medida de lo posible, realizar procedimientos odontológicos invasivos. Una intervención odontológica puede empeorar el estado de los pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieren procedimientos dentales que permitan determinar si la interrupción del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula. El médico debe actuar según un plan individualizado de manejo basado en la evaluación del balance beneficio/riesgo. El régimen de tratamiento para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un odontólogo o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de esta condición. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo.

Se ha observado necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente durante tratamientos prolongados. Los factores de riesgo de necrosis ósea del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infecciones o traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído. Se han notificado esporádicamente casos de necrosis ósea en otros huesos, incluyendo el fémur y huesos pélvicos, en pacientes adultos con enfermedades oncológicas que recibieron tratamiento con bifosfonatos.

Dolor músculo-esquelético.

Durante estudios poscomercialización, se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que utilizan bifosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido aislados. Esta categoría de medicamentos incluye el «Ácido zoledrónico-Vista AS» (ácido zoledrónico). El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas disminuyeron tras la interrupción del tratamiento. En esta categoría de pacientes se ha observado recurrencia de los síntomas si se reanuda el tratamiento con el mismo medicamento o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur.

Se han registrado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que recibieron tratamiento prolongado para osteoporosis. Estas fracturas transversales o cortas oblicuas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur, desde justo por debajo del trocánter menor hasta justo por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o sin trauma. Algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o ingle, a menudo asociado con signos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y han sufrido una fractura femoral. También se ha notificado una mala cicatrización de estas fracturas. Sobre la base de una evaluación individual del riesgo y beneficio, se debe decidir si se interrumpe el tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fracturas atípicas del fémur.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con estos síntomas debe ser examinado para descartar una fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia.

Se ha notificado hipocalcemia en pacientes que utilizan ácido zoledrónico. Se han registrado casos de arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones epilépticas, hipostesia, entumecimiento y tetania), secundarias a hipocalcemia grave. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que requirieron hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida. Se debe tener precaución al administrar ácido zoledrónico junto con medicamentos que puedan causar hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que lleve a hipocalcemia grave (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar el nivel de calcio en suero sanguíneo y corregirlo si es necesario. El tratamiento de estos pacientes debe complementarse adecuadamente con suplementos de calcio y vitamina D.

Información importante sobre excipientes.

Sodio.

«Ácido zoledrónico-Vista AS» contiene 24 mg/dosis de sodio. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia.

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.

Fertilidad.

El ácido zoledrónico se ha administrado a ratas para estudiar su posible efecto adverso sobre la fertilidad. Los resultados de estos estudios no permitieron determinar el efecto del ácido zoledrónico sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Las reacciones adversas del medicamento, como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, por lo que se requiere precaución durante la conducción de vehículos o el trabajo con maquinaria compleja durante el tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AS».

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 5 ml de concentrado de «Ácido zoledrónico-Vista AS», que contienen 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución preparada de «Ácido zoledrónico-Vista AS» para perfusión se administra como perfusión intravenosa única durante al menos 15 minutos.

El concentrado de «Ácido zoledrónico-Vista AS» no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, tales como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada de ácido zoledrónico es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas. También se debe administrar a los pacientes diariamente suplementos orales de calcio en una dosis de 500 mg y 400 UI de vitamina D al día. Al considerar el tratamiento de pacientes con metástasis óseas para la prevención de síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada.

Cuando el medicamento se utiliza en relación con hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥ 12,0 mg/dl, o ≥ 3,0 mmol/l), se recomienda una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteraciones de la función renal.

Hipercalcemia inducida por tumor maligno.

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteraciones graves de la función renal solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo del uso del medicamento y del beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 400 µmol/l, o > 4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y niveles de creatinina en suero < 400 µmol/l, o < 4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de la dosis. Prevención de síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.

Al iniciar el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas secundarias a tumores sólidos, debe determinarse el nivel de creatinina en suero y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. No se recomienda el uso de Ácido zoledrónico-Vista AS en pacientes con alteraciones graves de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteraciones renales de grado leve o moderado antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

Nivel inicial de aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada del medicamento*
>60	4 mg de ácido zoledrónico
50–60	3,5 mg de ácido zoledrónico*
40–49	3,3 mg de ácido zoledrónico*
30–39	3 mg de ácido zoledrónico*

*Las dosis se calcularon asumiendo un AUC objetivo de 0,66 mg•h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se prevé una reducción de la dosis hasta alcanzar el mismo AUC que en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Tras el inicio del tratamiento, el nivel de creatinina en suero debe medirse antes de la administración de cada dosis de «Ácido zoledrónico-Vista AC». En caso de alteración de la función renal, el tratamiento debe suspenderse.

Durante los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió de la siguiente manera:

• para pacientes con nivel basal normal de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl, o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl, o 44 µmol/l;
• para pacientes con nivel basal alterado de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl, o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl, o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, el tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AC» se reanudó tras la normalización del nivel de creatinina, dentro del 10 % del valor basal inicial. El tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AC» debe reanudarse con la misma dosis que la empleada antes de la interrupción.

Poblaciones pediátricas.

La seguridad y eficacia del uso de ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años no ha sido establecida. No existen recomendaciones sobre la vía de administración del medicamento en niños.

Instrucciones para la preparación de las dosis de «Ácido zoledrónico-Vista AC».

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado de «Ácido zoledrónico-Vista AC», que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

En pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada, se recomiendan dosis reducidas del medicamento «Ácido zoledrónico-Vista AC». Instrucciones para la preparación de dosis reducidas de «Ácido zoledrónico-Vista AC».

Extraer el volumen adecuado del concentrado, según se indica a continuación:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

La cantidad necesaria del concentrado líquido debe diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

Antes y después de la administración de «Ácido zoledrónico-Vista AC», debe asegurarse una hidratación adecuada del paciente.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de ácido zoledrónico en niños no ha sido establecida.

Sobredosis.

Síntomas. La experiencia clínica con sobredosis aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han notificado casos de administración errónea de ácido zoledrónico en dosis de hasta 48 mg.

Tratamiento. Los pacientes que hayan recibido una dosis del medicamento superior a la recomendada deben mantenerse bajo vigilancia médica continua, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y cambios en la composición electrolítica del suero (incluyendo niveles de calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, se recomienda la infusión de gluconato de calcio según indicaciones clínicas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los tres días posteriores a la administración del medicamento «Ácido zoledrónico-Vista AS», se han notificado reacciones de fase aguda cuyos síntomas incluían dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

Con el uso de «Ácido zoledrónico-Vista AS» se han identificado reacciones adversas importantes: alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, alteraciones visuales, fibrilación auricular, anafilaxia y enfermedad pulmonar intersticial. La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con el medicamento en dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamientos prolongados. Las reacciones adversas asociadas al uso de «Ácido zoledrónico-Vista AS» son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden presentarse en aproximadamente un tercio de todos los pacientes.

La información sobre las reacciones adversas que se indican a continuación se recopiló durante estudios clínicos, principalmente tras tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuentes — anemia; poco frecuentes — trombocitopenia, leucopenia; raras — pancitopenia.

Del sistema nervioso: frecuentes — cefalea; poco frecuentes — parestesia, vértigo, trastornos del gusto, hipoestesia, hiperestesia, temblor, somnolencia; muy raras — crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (secundarias a hipocalcemia).

Del estado psíquico: poco frecuentes — ansiedad, trastornos del sueño; raras — confusión mental.

De los órganos de la visión: frecuentes — conjuntivitis; poco frecuentes — visión borrosa, escleritis e inflamación del ojo; raras — uveítis; muy raras — episcleritis.

Del aparato gastrointestinal: frecuentes — náuseas, vómitos, anorexia; poco frecuentes — diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad de boca.

Del aparato respiratorio: poco frecuentes — disnea, tos, broncoconstricción; raras — enfermedad pulmonar intersticial.

De la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes — prurito, erupciones cutáneas (incluyendo eritemas y erupciones maculares), sudoración excesiva.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: frecuentes — dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado; poco frecuentes — calambres musculares, necrosis ósea de la mandíbula; muy raras — necrosis ósea del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos) y de otros huesos, incluyendo el fémur y huesos de la pelvis.

Del sistema cardiovascular: poco frecuentes — hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular, hipotensión arterial que provoca síncope y colapso circulatorio; raras — bradicardia, arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

De los riñones y sistema urinario: frecuentes — alteraciones renales; poco frecuentes — insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria; raras — síndrome de Fanconi adquirido; frecuencia desconocida — nefritis tubulointersticial.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes — reacciones de hipersensibilidad; raras — angioedema.

Reacciones generales y en el lugar de administración: poco frecuentes — fiebre, estado gripal (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos); raras — reacciones en el lugar de inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria; raras — artritis e hinchazón de las articulaciones como síntomas de reacción de fase aguda.

Indicadores de laboratorio: muy frecuentes — hipofosfatemia; frecuentes — aumento de los niveles sanguíneos de creatinina y urea, hipocalcemia; poco frecuentes — hipomagnesemia, hipokalemia; raras — hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal.

Se han registrado alteraciones de la función renal con el uso del medicamento. Según los datos de seguridad obtenidos en estudios de registro de «Ácido zoledrónico-Vista AS» para prevenir eventos adversos relacionados con afectación del tejido óseo en pacientes con enfermedades malignas avanzadas, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con «Ácido zoledrónico-Vista AS» fue: mieloma múltiple — 3,2 %, cáncer de próstata — 3,1 %, cáncer de mama — 4,3 %, cáncer de pulmón y otros tumores sólidos — 3,2 %. Los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, múltiples ciclos de tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AS» u otros bifosfonatos, administración concomitante de otros agentes nefrotóxicos y acortamiento del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de alteración de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico en dosis de 4 mg.

Necrosis de la mandíbula.

Se han notificado casos de necrosis ósea (principalmente de la mandíbula), principalmente en pacientes con enfermedades oncológicas que recibieron «Ácido zoledrónico-Vista AS». Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados a procedimientos dentales, como extracciones dentales. La necrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, incluyendo cáncer diagnosticado, terapia concomitante (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infecciones, enfermedades bucales). Aunque no se ha demostrado una relación causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos dentales invasivos.

Fibrilación auricular.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado, en el que se evaluó la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la frecuencia total de aparición de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocida.

Reacciones de fase aguda.

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, así como artritis con hinchazón articular asociada, que pueden presentarse durante los primeros 3 días tras la infusión de «Ácido zoledrónico-Vista AS». Esta reacción se conoce como síndrome tipo gripal o síndrome postadministración.

Fracturas atípicas del fémur.

Durante el período posterior a la comercialización, rara vez se han notificado reacciones como fracturas subtrocanteras y diafisarias agudas del fémur (reacción adversa a bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia.

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso de «Ácido zoledrónico-Vista AS» según las indicaciones registradas. Los datos de estudios clínicos y poscomercialización indican una relación entre el tratamiento con «Ácido zoledrónico-Vista AS», los informes de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que indican una relación entre la hipocalcemia y reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, hipoestesia, entumecimiento y tetania.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 3 años.

Después de la reconstitución: desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, debe conservarse a una temperatura de 2–8 ºC durante un máximo de 24 horas tras la apertura.

La solución enfriada debe llevarse a temperatura ambiente antes de la administración.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El concentrado del medicamento «Ácido zoledrónico-Vista AS» debe diluirse en solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. El concentrado no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como una infusión única utilizando un sistema de infusión independiente. Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenos con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %) mostraron ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase.

5 ml en un vial, 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sintón España, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.