Acido zoledronico - Vista AS

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ACIDO ZOLEDRONICO - VISTA AS (ZOLEDRONIC ACID-VISTA AC)

Composizione:

principio attivo: acido zoledronico;

5 ml di concentrato contengono 4 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato;

1 ml di concentrato contiene 0,8529 mg di acido zoledronico anidro (sotto forma di acido zoledronico monoidrato);

eccipienti: mannitolo (E 421), citrato di sodio diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'acido zoledronico appartiene alla nuova classe di bifosfonati che agiscono in modo specifico sull'osso. È uno dei più potenti inibitori della risorsione ossea osteoclastica oggi conosciuti.

L'azione selettiva dei bifosfonati sull'osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato; tuttavia, il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è ancora chiaro. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce la risorsione ossea senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre all'inibizione della risorsione ossea osteoclastica, l'acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma mammario umano, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Ciò suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche. Negli studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo — inibizione della risorsione ossea osteoclastica, azione sulla struttura della matrice microcristallina dell'osso che riduce la crescita tumorale, effetto antiangiogenico (azione sui vasi sanguigni che porta a una riduzione dell'apporto di sangue al tumore), effetto analgesico. In vitro — inibizione della proliferazione degli osteoblasti, effetto citostatico, effetto pro-apoptotico sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, effetto antiadesivo e anti-invasivo.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi alle metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazione singola e ripetuta di infusioni di 5 e 15 minuti di acido zoledronico alle dosi di 2, 4, 8 e 16 mg in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano rapidamente, raggiungendo un picco alla fine dell'infusione, seguito da una rapida riduzione della concentrazione fino al 10% del valore massimo dopo 4 ore e a meno dell'1% dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni basse, inferiori allo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L'acido zoledronico somministrato per via endovenosa viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita finale t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni.

L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, nelle urine viene recuperato il 39 ± 16% della dose somministrata. La restante parte del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. Il clearance totale del farmaco nell'organismo è di 5,04 ± 2,5 l/ora e non dipende dalla dose, sesso, età, razza o peso del paziente. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico nei diversi pazienti è stata elevata, come osservato anche con altri bifosfonati.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia e insufficienza epatica. Studi in vitro hanno mostrato che l'acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico CYP450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che meno del 3% della dose somministrata viene eliminato con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisce sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico.

Il clearance renale dell'acido zoledronico correla con il clearance della creatinina; il clearance renale dell'acido zoledronico è pari al 75 ± 33% di quello della creatinina, che ha raggiunto in media 84 ± 29 ml/min (intervallo 22–143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi del gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), il clearance relativo dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (< 30 ml/min) sono limitati.

È stata osservata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è basso; la frazione non legata varia dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni particolari.

Pediatria.

Alcuni dati farmacocinetici in bambini con forma grave di osteogenesi imperfetta suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni è analoga a quella negli adulti quando somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). Età, peso, sesso e clearance della creatinina non sembrano influenzare l'esposizione sistemica all'acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la prevenzione delle manifestazioni correlate al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze post-operatorie e post-radioterapia oppure ipercalcemia indotta da tumore maligno) nei pazienti affetti da neoplasie maligne in stadio avanzato.
• Per il trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore maligno.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bifosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza o periodo di allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici, il medicinale «Acido zoledronico - Vista AS» è stato spesso somministrato contemporaneamente ad altri farmaci: agenti antineoplastici, antibiotici, analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del sistema del citocromo P450. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare le interazioni farmacologiche.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di bifosfonati e aminoglicosidi, poiché possono esercitare un effetto additivo con conseguente riduzione prolungata dei livelli di calcio nel siero. Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di bifosfonati e diuretici dell'ansa, poiché possono esercitare un effetto additivo che può indurre ipocalcemia. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di «Acido zoledronico - Vista AS» e altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Va inoltre considerata la possibilità di sviluppo di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, la somministrazione endovenosa di bifosfonati in combinazione con talidomide aumenta il rischio di insufficienza renale. Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con «Acido zoledronico - Vista AS» e medicinali antiangiogenici (che riducono l'apporto ematico al tumore).

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima dell'infusione del medicinale «Acido zoledronico - Vista AS», è necessario assicurarsi di un'adeguata idratazione di tutti i pazienti, compresi quelli con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale.

Si deve evitare l'iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. I parametri metabolici standard associati all'ipercalemia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio della terapia con il medicinale «Acido zoledronico - Vista AS». In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe essere necessaria una terapia correttiva di breve durata.

I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano generalmente alterazioni della funzionalità renale, pertanto è necessario un attento monitoraggio dei parametri renali.

Nell'osteoporosi e nel trattamento della malattia di Paget sono disponibili altri medicinali contenenti acido zoledronico come principio attivo. I pazienti in trattamento con «Acido zoledronico - Vista AS» non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti acido zoledronico.

I pazienti in terapia con «Acido zoledronico - Vista AS» non devono inoltre assumere altri bifosfonati.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nella decisione di utilizzare il medicinale in pazienti con ipercalcemia indotta da tumore e con alterazioni della funzionalità renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il beneficio potenziale del trattamento supera il rischio possibile.

Nella decisione di trattare pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, si deve considerare che l'effetto del medicinale inizia a manifestarsi dopo 2-3 mesi. Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all'uso di bifosfonati. I fattori che aumentano il rischio di alterazione della funzionalità renale includono disidratazione, alterazione preesistente della funzionalità renale, cicli multipli di trattamento con «Acido zoledronico - Vista AS» o con altri bifosfonati, l'uso di agenti nefrotossici o l'infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Sebbene il rischio sia ridotto con l'infusione di «Acido zoledronico - Vista AS» in dose di 4 mg per almeno 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale rimane possibile. Sono stati osservati casi di deterioramento della funzionalità renale, con progressione verso insufficienza renale e necessità di dialisi, dopo la somministrazione della dose iniziale o di una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

Un aumento dei livelli di creatinina nel siero si verifica anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il medicinale alle dosi raccomandate per prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, sebbene ciò accada raramente. Prima di ogni somministrazione di «Acido zoledronico - Vista AS», è necessario valutare il livello di creatinina nel siero. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell'aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e le fratture ossee, in caso di alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale, si raccomandano dosi inferiori di «Acido zoledronico - Vista AS» (vedi tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti in cui si verificano alterazioni della funzionalità renale durante il trattamento, la terapia può essere ripresa solo quando il livello di creatinina ritorna entro il 10% del valore iniziale. Al ripristino della terapia, il medicinale «Acido zoledronico - Vista AS» deve essere somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell'interruzione temporanea.

A causa del possibile effetto dei bifosfonati, inclusi «Acido zoledronico - Vista AS», sulla funzionalità renale, e in considerazione della mancanza di dati completi sulla sicurezza clinica nei pazienti con grave insufficienza renale (definita come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l, o ≥ 4,5 mg/dl, per pazienti con ipercalcemia indotta da tumore; creatinina sierica ≥ 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl, per pazienti con metastasi ossee e per donne con carcinoma mammario in stadio precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell'aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e le fratture ossee) e di dati farmacocinetici limitati nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di «Acido zoledronico - Vista AS» nei pazienti con grave insufficienza renale non è raccomandato.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per pazienti con grave insufficienza epatica, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Necrosi osteorale della mandibola.

È stata riportata necrosi osteorale della mandibola, soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con schemi terapeutici che comprendono bifosfonati, tra cui «Acido zoledronico - Vista AS». Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi riportati era associata a procedure odontoiatriche, come l'estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

L'inizio o la ripresa del trattamento devono essere posticipati in caso di lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale, salvo in situazioni di emergenza medica. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, ai pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento odontoiatrico preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Nella valutazione del rischio individuale di sviluppare necrosi osteorale della mandibola, si devono considerare i seguenti fattori di rischio:

• Potenza del bifosfonato (rischio maggiore con composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa.
• Neoplasia, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.
• Trattamenti concomitanti: chemioterapia, uso di inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della testa e del collo, terapia con corticosteroidi.
• Patologie dentali pregresse, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentale non adatta. Prima dell'inizio del trattamento con bifosfonati, si raccomanda un esame della cavità orale con adeguata profilassi odontoiatrica.

Tutti i pazienti devono essere informati sulla necessità di mantenere una buona igiene orale, effettuare controlli odontoiatrici regolari e segnalare sintomi come mobilità dentale, dolore o gonfiore, lesioni non guarite durante il trattamento con bifosfonati. Durante la terapia, si dovrebbe evitare, se possibile, di sottoporre questi pazienti a procedure odontoiatriche invasive. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione nei pazienti che sviluppano necrosi osteorale della mandibola durante il trattamento con bifosfonati. Non ci sono dati sufficienti per stabilire se l'interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di necrosi osteorale della mandibola nei pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche. Il medico deve decidere caso per caso, basandosi su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Il regime terapeutico per i pazienti che sviluppano necrosi osteorale della mandibola deve essere definito in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o chirurgo maxillo-facciale esperto nel trattamento di questa condizione. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione al minimo dei fattori di rischio.

Necrosi osteorale del condotto uditivo esterno.

Necrosi osteorale del condotto uditivo esterno è stata osservata con l'uso di bifosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I fattori di rischio per la necrosi osteorale del condotto uditivo esterno includono l'uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteorale del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bifosfonati che riferiscono sintomi a carico dell'organo dell'udito, inclusi infezioni croniche dell'orecchio. Sono stati riportati isolati casi di necrosi osteorale di altre ossa, compresa l'osso femore e ossa del bacino, in adulti con patologie oncologiche in trattamento con bifosfonati.

Dolore muscoloscheletrico.

Durante le indagini post-marketing sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti che assumevano bifosfonati. Tuttavia, tali segnalazioni sono state sporadiche. Questa categoria di medicinali comprende anche «Acido zoledronico - Vista AS» (acido zoledronico). Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall'inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, l'intensità dei sintomi diminuiva dopo l'interruzione della terapia. In questa categoria di pazienti si è osservato un ricorso dei sintomi qualora il trattamento fosse stato ripreso con lo stesso medicinale o con un altro bifosfonato.

Frattura atipica del femore.

Fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore sono state riportate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, appena sotto il trocantere minore fino appena sopra i condili. Tali fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma. Alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, alcune settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere esaminato nei pazienti in trattamento con bifosfonati che hanno subito una frattura femorale. Sono stati riportati anche casi di scarsa guarigione di tali fratture. Sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, si deve considerare l'interruzione della terapia bifosfonatica nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono essere informati di riferire immediatamente qualsiasi dolore al bacino, alla coscia o all'inguine e ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Ipopcalcemia.

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati osservati casi di aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi crisi epilettici, ipoestesia, intorpidimento e tetania) secondarie a grave ipocalcemia. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ricovero ospedaliero. In alcuni casi, l'ipocalcemia può essere potenzialmente letale. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di acido zoledronico con medicinali che possono indurre ipocalcemia, poiché possono avere un effetto sinergico che porta a ipocalcemia grave (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Prima dell'inizio della terapia, è necessario controllare il livello di calcio nel siero e correggerlo se necessario. Il trattamento di tali pazienti deve essere adeguatamente integrato con calcio e vitamina D.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Sodio.

«Acido zoledronico - Vista AS» contiene 24 mg/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Allattamento.

Non è noto se l'acido zoledronico passi nel latte materno.

Fertilità.

L'acido zoledronico è stato somministrato a ratti per valutare un eventuale effetto negativo sulla fertilità. I risultati degli studi non hanno permesso di stabilire un effetto dell'acido zoledronico sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Gli effetti collaterali del medicinale, come vertigini e sonnolenza, possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari; pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l'uso di macchinari complessi durante il trattamento con «Acido zoledronico - Vista AS».

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da medici con esperienza nella somministrazione endovenosa di bisfosfonati.

Prima della somministrazione, i 5 ml di concentrato di Acido zoledronico - Vista AS, contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o di soluzione al 5% di glucosio. La soluzione per infusione pronta all’uso di Acido zoledronico - Vista AS deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, per un periodo di almeno 15 minuti.

Il concentrato di Acido zoledronico - Vista AS non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato.

Adulti, compresi i pazienti anziani.

La dose raccomandata di acido zoledronico è di 4 mg somministrati per infusione ogni 3-4 settimane. Ai pazienti deve essere prescritto anche un supplemento giornaliero orale di calcio (500 mg) e vitamina D (400 UI). Nel decidere se iniziare il trattamento in pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire le manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo, si deve considerare che l’effetto terapeutico si manifesta dopo 2-3 mesi.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna.

Adulti, compresi i pazienti anziani.

Nel caso di somministrazione del medicinale per ipercalcemia (livello di calcio nel siero ematico corretto per albumina ≥ 12,0 mg/dl oppure ≥ 3,0 mmol/l), è raccomandata una singola dose di 4 mg di acido zoledronico.

Alterazioni della funzionalità renale.

Ipocalcemia indotta da neoplasia maligna.

Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con grave compromissione renale può essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica sull’uso del medicinale in pazienti con livelli ematici di creatinina > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli ematici di creatinina < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna modifica della dose.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato.

All’inizio del trattamento in pazienti con mieloma multiplo o metastasi ossee da tumore solido, devono essere determinati i livelli ematici di creatinina e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault. L’uso di Acido zoledronico - Vista AS non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale prima dell’inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Non sono stati condotti studi clinici sull’uso del medicinale in pazienti con livelli ematici di creatinina > 265 µmol/l oppure ≥ 3 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione renale da lieve a moderata prima dell’inizio della terapia (clearance della creatinina 30-60 ml/min), si raccomandano le seguenti dosi del medicinale:

Livello iniziale di clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata del medicinale*
>60	4 mg di acido zoledronico
50–60	3,5 mg di acido zoledronico*
40–49	3,3 mg di acido zoledronico*
30–39	3 mg di acido zoledronico*

*Dosaggi calcolati assumendo un'AUC prevista di 0,66 mg•h/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si prevede una riduzione del dosaggio al fine di raggiungere un'AUC pari a quella osservata nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l'inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero deve essere misurato prima della somministrazione di ogni dose di «Acido zoledronico - Vista AS». In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto.

Durante gli studi clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita come segue:

• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero normale (< 1,4 mg/dl, oppure < 124 µmol/l) – aumento di 0,5 mg/dl, oppure 44 µmol/l;
• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero alterato (> 1,4 mg/dl, oppure > 124 µmol/l) – aumento di 1 mg/dl, oppure 88 µmol/l.

Negli studi clinici, la terapia con «Acido zoledronico - Vista AS» è stata ripresa dopo il ritorno del livello di creatinina al valore iniziale entro il 10% del valore iniziale. La terapia con «Acido zoledronico - Vista AS» deve essere ripresa alla stessa dose utilizzata prima dell'interruzione del trattamento.

Popolazioni pediatriche.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non esistono raccomandazioni riguardo alla modalità di somministrazione del medicinale ai bambini.

Istruzioni per la preparazione delle dosi di «Acido zoledronico - Vista AS».

Per somministrazione endovenosa.

5 ml di concentrato di «Acido zoledronico - Vista AS», contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio al 5% per infusione endovenosa.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono raccomandati dosaggi ridotti del medicinale «Acido zoledronico - Vista AS». Istruzioni per la preparazione di dosi ridotte di «Acido zoledronico - Vista AS».

Prelevare il volume di concentrato appropriato, come indicato di seguito:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

La quantità necessaria di concentrato liquido deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio al 5% per infusione endovenosa.

Prima e dopo la somministrazione di «Acido zoledronico - Vista AS» deve essere garantita un'adeguata idratazione del paziente.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso dell'acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. L'esperienza clinica relativa al sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a 48 mg.

Trattamento. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale) e alterazioni dell'equilibrio elettrolitico del siero (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, si raccomanda l'infusione di gluconato di calcio in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nei tre giorni successivi all'applicazione del medicinale «Acido zoledronico - Vista AS» si sono solitamente verificati reazioni della fase acuta, i cui sintomi comprendono dolore osseo, febbre, debolezza, artralgia, mialgia, brividi e artriti con gonfiore articolare. Tali sintomi di norma scompaiono entro pochi giorni.

Nel corso dell'uso di «Acido zoledronico - Vista AS» sono state osservate le seguenti reazioni avverse significative: alterazioni della funzione renale, necrosi della mandibola, reazioni della fase acuta, ipocalcemia, disturbi della vista, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale. Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati con il dosaggio di 4 mg del medicinale si basano principalmente sui dati ottenuti durante terapie prolungate. Gli effetti indesiderati associati all'uso di «Acido zoledronico - Vista AS» sono simili a quelli riportati con altri bifosfonati e possono manifestarsi in circa un terzo dei pazienti.

Le informazioni sugli effetti indesiderati di seguito elencati sono state raccolte durante studi clinici, principalmente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico: comune – anemia; non comune – trombocitopenia, leucopenia; raro – pancitopenia.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – parestesia, capogiri, disturbi del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza; molto raro – crisi epilettiche, rigidità e tetania (secondaria all'ipocalcemia).

Disturbi psichici: non comune – ansia, disturbi del sonno; raro – confusione mentale. Organi della vista: comune – congiuntivite; non comune – offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell'orbita; raro – uveite; molto raro – episclerite.

Apparato gastrointestinale: comune – nausea, vomito, anoressia; non comune – diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatite, secchezza orale.

Apparato respiratorio: non comune – dispnea, tosse, broncocostrizione; raro – malattia polmonare interstiziale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee (inclusi eritemi e macule), aumento della sudorazione.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato; non comune – crampi muscolari, necrosi ossea della mandibola; molto raro – necrosi ossea del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati) e di altre ossa, compreso il femore e le ossa del bacino.

Apparato cardiocircolatorio: non comune – ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale, ipotensione arteriosa che provoca sincope e collasso circolatorio; raro – bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria all'ipocalcemia).

Apparato urinario e reni: comune – alterazioni renali; non comune – insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria; raro – sindrome di Fanconi acquisita; frequenza non nota – nefrite tubulointerstiziale.

Sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – febbre, stato simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate); raro – reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso corporeo, reazioni anafilattiche/shock, orticaria; raro – artrite e gonfiore articolare come sintomi della reazione della fase acuta.

Esami di laboratorio: molto comune – ipofosfatemìa; comune – aumento dei livelli ematici di creatinina e urea, ipocalcemia; non comune – ipomagnesemia, ipokaliemia; raro – iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzione renale.

Durante l'uso del medicinale sono state osservate alterazioni della funzione renale. I dati sulla sicurezza ottenuti dagli studi di registrazione di «Acido zoledronico - Vista AS» riguardanti la prevenzione degli eventi avversi associati a lesioni ossee in pazienti con neoplasie maligne diffuse mostrano una frequenza di alterazioni della funzione renale considerate correlate all'«Acido zoledronico - Vista AS» pari a: mieloma multiplo – 3,2 %, carcinoma della prostata – 3,1 %, carcinoma della mammella – 4,3 %, carcinoma del polmone e altre neoplasie solide – 3,2 %. I fattori che aumentano il rischio di alterazioni renali includono disidratazione, preesistente compromissione della funzione renale, trattamenti ripetuti con «Acido zoledronico - Vista AS» o con altri bifosfonati, l'uso concomitante di altri agenti nefrotossici e la riduzione della durata raccomandata dell'infusione. Sono stati riportati casi di alterazioni della funzione renale, peggioramento dell'insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Necrosi della mandibola.

Sono stati riportati casi di necrosi (principalmente della mandibola) soprattutto in pazienti oncologici trattati con «Acido zoledronico - Vista AS». Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come l'estrazione dentale. La necrosi della mandibola è legata a numerosi fattori di rischio accertati, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e patologie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, malattie della bocca). Sebbene non sia stato dimostrato un nesso causale, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico in pazienti con osteoporosi post-menopausale, la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è stata del 2,5% nel gruppo trattato con acido zoledronico 5 mg e dell'1,9% nel gruppo placebo. La causa dell'aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni della fase acuta.

Queste reazioni indesiderate comprendono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, nonché artrite con gonfiore articolare associato, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dall'infusione di «Acido zoledronico - Vista AS». Tale reazione è nota come sindrome simil-influenzale o sindrome post-somministrazione.

Fratture atipiche del femore.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati raramente eventi quali fratture sottotrocanteriche e diafisarie acute del femore (reazione avversa associata ai bifosfonati).

Effetti indesiderati dovuti all'ipocalcemia.

L'ipocalcemia rappresenta un rischio identificato importante nell'uso di «Acido zoledronico - Vista AS» secondo le indicazioni registrate. I dati degli studi clinici e post-marketing indicano un legame tra la terapia con «Acido zoledronico - Vista AS», le segnalazioni di ipocalcemia e lo sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettiche, ipoestesia, rigidità e tetania.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo la diluizione: dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2–8 ºC per un massimo di 24 ore dall'apertura.

La soluzione refrigerata deve essere portata a temperatura ambiente prima dell'infusione.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il concentrato del medicinale «Acido zoledronico - Vista AS» deve essere diluito in soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9% o in soluzione di glucosio al 5%. Il concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato. Studi effettuati con fiale in vetro, nonché con diversi tipi di sacche per infusione e sistemi di infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (precaricate con soluzione di cloruro di sodio 0,9% o soluzione di glucosio al 5%) hanno dimostrato l'assenza di incompatibilità con i materiali di imballaggio sopra indicati.

Confezionamento.

5 ml in flacone, 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.