Kwas zoledronowy - Vista As

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Kwas zoledronowy - Vista As (Zoledronic Acid - Vista As)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

5 ml roztworu koncentratu zawierają 4 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego w postaci monohydratu;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 0,8529 mg bezwodnego kwasu zoledronowego (w postaci monohydratu kwasu zoledronowego);

substancje pomocnicze: mannitol (E 421), cytrynian sodu dwuwodny, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonianów działających specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najpotężniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej pochodzenia osteoklastycznego.

Selektywna działanie bisfosfonianów na kości opiera się na ich wysokiej powinowactwie do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednak mechanizm molekularny prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania osteoklastycznej resorpcji kostnej, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednią działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki szpiczaka mnogiego oraz raka piersi człowieka dzięki hamowaniu proliferacji komórek i indukcji apoptozy. Wskazuje to na możliwość posiadania przez kwas zoledronowy właściwości przeciwprzerzutowych. W badaniach przedklinicznych zademonstrowano następujące właściwości:

In vivo — hamowanie osteoklastycznej resorpcji kostnej działające na strukturę mikrokryształowego macierzy kostnej, co zmniejsza wzrost guza, działanie antyangiogenne (działanie na naczynia prowadzące do zmniejszenia ukrwienia guza), działanie przeciwbólowe. In vitro — hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotoksyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergistyczny efekt cytotoksyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i działanie przeciwinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u 64 pacjentów z przerzutami do kości po pojedynczych i powtarzanych 5- i 15-minutowych infuzjach kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia leku we krwi szybko rosną, osiągając szczyt na końcu infuzji, po czym następuje szybkie zmniejszenie stężenia do 10 % wartości szczytowej po 4 godzinach i do < 1 % wartości szczytowej po 24 godzinach, z dalszym przedłużonym okresem niskich stężeń nie przekraczających 0,1 % szczytu, aż do kolejnej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie wydalany jest przez nerki w trzech etapach: szybkie dwufazowe wydalanie leku z krążenia ogólnego z okresem półwylęgania t½α = 0,24 h i t½β = 1,87 h oraz długotrwała faza końcowa z okresem półwylęgania t½γ = 146 h. Nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu przy powtarzanych dawkach co 28 dni.

Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydala się przez nerki w niezmienionej postaci. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykryto 39 ± 16 % podanej dawki. Pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli następuje odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krwiobiegu ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04 ± 2,5 l/h i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, rasy ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30 % na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu we krwi (AUC).

Wariancja parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego u różnych pacjentów była duża, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3 % podanej dawki wydala się kałem, co pozwala przypuszczać, że stan czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z klirensen kreatyniny; klirens nerkowy stanowi 75 ± 33 % klirensu kreatyniny, który u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania osiągnął średnio 84 ± 29 ml/min (zakres 22–143 ml/min). Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z klirensen kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosi odpowiednio 37 % i 72 %. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (< 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niskie powinowactwo kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi. Wiązanie z białkami osocza jest niskie, frakcja niezwiązana — od 60 % przy 2 ng/ml do 77 % przy 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Osobliwe populacje.

Dzieci.

Niektóre dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzenia osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest analogiczna do tej u dorosłych przy stosowaniu równoważnych dawek (mg/kg). Wykazano, że wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny nie wpływają na ekspozycję ogólnoustrojową na kwas zoledronowy.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• W celu zapobiegania objawom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej (złamaniami patologicznymi, uciskiem rdzenia kręgowego, powikłaniami po zabiegach chirurgicznych i radioterapii lub hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.
• W leczeniu hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złościwym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Ciąża lub okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas badań klinicznych lek „Kwas zoledronowy - Vista As” był często stosowany równocześnie z innymi lekami: lekami przeciwnowotworowymi, antybiotykami, lekami przeciwbólowymi. Nie zaobserwowano żadnych interakcji klinicznie istotnych. Dane uzyskane w badaniach in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Jednakże nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych mających na celu ocenę interakcji lekowych.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, wskutek czego poziom wapnia we krwi może pozostawać obniżony dłużej niż to konieczne. Zaleca się również zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i moczopędnych pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, co może prowadzić do hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu „Kwasu zoledronowego - Vista As” w połączeniu z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi lekami. Należy również wziąć pod uwagę możliwość rozwoju hipomagnezemii podczas leczenia.

U pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym zwiększa się ryzyko niewydolności nerek przy dożylnej infuzji bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem. Zgłaszano przypadki martwicy żuchwy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie „Kwasem zoledronowym - Vista As” i lekami przeciwnowotworowymi o działaniu antyangiogennym (zmniejszającymi ukrwienie guza).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Przed podaniem leku „Kwas zoledronowy - Vista As” należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Należy unikać nadmiernego nawodnienia u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca. Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak poziomy wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu terapii lekiem „Kwas zoledronowy - Vista As”. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczne krótkoterminowe leczenie korygujące.

Nieleczonych pacjentów z hiperkalcemią charakteryzuje zazwyczaj pewne zaburzenie funkcji nerek, dlatego konieczne jest staranne monitorowanie wskaźników czynności nerek.

W przypadku osteoporozy oraz leczenia choroby Pageta dostępne są inne leki zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną. Pacjenci otrzymujący terapię lekiem „Kwas zoledronowy - Vista As” nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających kwas zoledronowy.

Pacjenci otrzymujący terapię lekiem „Kwas zoledronowy - Vista As” nie powinni również stosować żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia czynności nerek.

W przypadku decydowania o stosowaniu leku u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem na tle zaburzeń czynności nerek należy ocenić stan pacjenta i wywnioskować, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa należy wziąć pod uwagę, że efekt działania leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach. Zgłaszano przypadki zaburzeń czynności nerek związanych ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują odwodnienie, istniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia lekiem „Kwas zoledronowy - Vista As” lub innymi bisfosfonianami, stosowanie leków nefrotoksycznych lub przeprowadzanie infuzji w krótszym czasie niż zalecono. Choć ryzyko zmniejsza się po podaniu leku „Kwas zoledronowy - Vista As” w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, pogorszenie czynności nerek jest możliwe. Zdarzały się przypadki pogorszenia czynności nerek, postępujące do niewydolności nerek oraz konieczności dializy u pacjentów po podaniu dawki początkowej lub jednorazowej dawki kwasu zoledronowego 4 mg.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwuje się również u niektórych pacjentów przyjmujących lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko. Przed podaniem każdej dawki leku „Kwas zoledronowy - Vista As” należy ocenić stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym etapem raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złamaniom kości, w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek zaleca się niższe dawki leku „Kwas zoledronowy - Vista As” (patrz tabela w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpiły zaburzenia czynności nerek, leczenie można wznowić dopiero po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości początkowej. Po wznowieniu terapii lek „Kwas zoledronowy - Vista As” stosuje się w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem.

Z uwagi na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym leku „Kwas zoledronowy - Vista As”, na czynność nerek oraz z uwagi na brak rozbudowanych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (określoną jako stężenie kreatyniny w surowicy — ≥ 400 µmol/l, lub ≥ 4,5 mg/dl, u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną nowotworem; stężenie kreatyniny w surowicy — ≥ 265 µmol/l, lub ≥ 3 mg/dl, u pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym etapem raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złamaniom kości odpowiednio) oraz tylko ograniczonych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), stosowanie leku „Kwas zoledronowy - Vista As” u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby.

Brak szczegółowych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne.

Nekroza żuchwy.

Zgłaszano przypadki nekrozy żuchwy głównie u pacjentów onkologicznych otrzymujących terapie zawierające bisfosfoniany, w tym lek „Kwas zoledronowy - Vista As”.

Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość zgłoszonych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wiele pacjentów wykazywało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć, jeśli pacjent ma niezagojone, otwarte zmiany miękkich tkanek w jamie ustnej, z wyjątkiem stanów nagłych medycznych. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego, odpowiedniego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy:

• Aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko przy bardziej aktywnych substancjach), sposób podania (wyższe ryzyko przy podaniu parenteralnym) oraz dawkę kumulatywną.
• Nowotwór, towarzyszące choroby (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu.
• Leczenie towarzyszące: chemioterapia, stosowanie inhibitorów angiogenezy, radioterapia głowy i szyi, terapia kortykosteroidami.
• Choroby stomatologiczne w wywiadzie, niewystarczająca higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowany protez. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy wykonać badanie jamy ustnej i odpowiednią profilaktykę stomatologiczną.

Wszystkich pacjentów należy poinstruować o konieczności utrzymywania higieny jamy ustnej, regularnych wizyt u stomatologa oraz o powiadamianiu o wystąpieniu takich objawów jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niezagojone rany podczas leczenia bisfosfonianami. Podczas terapii należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Zabiegi stomatologiczne mogą nasilić stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się nekroza żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, aby stwierdzić, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju nekrozy żuchwy. Lekarz powinien kierować się planem postępowania z każdym pacjentem, opartym na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Tryb leczenia dla pacjentów, u których rozwija się nekroza żuchwy, powinien być opracowany we współpracy z lekarzem prowadzącym oraz stomatologiem lub chirurgiem stomatologicznym z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowano przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapię oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha. Pojedyncze przypadki nekrozy innych kości, w tym kości udowej i kości miedniczej, zgłaszano u dorosłych pacjentów onkologicznych leczonych bisfosfonianami.

Ból mięśniowo-szkieletowy.

Podczas badań po wprowadzeniu na rynek zgłaszano silny, czasem inwalidzujący ból kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Jednak takie doniesienia były pojedyncze. Do tej grupy leków należy również „Kwas zoledronowy - Vista As” (kwas zoledronowy). Czas wystąpienia objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów po odstawieniu leku zmniejszała się nasilenie objawów. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po wznowieniu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamanie kości udowej.

Zarejestrowano atypowe złamania podwątrożowe i dystalne kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą wystąpić w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego trzonu do nieco powyżej kłykczy. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub bez niego. Niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub pachwinie, często skojarzony z objawami rentgenologicznymi złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed wystąpieniem pełnego złamania kości udowej. Złamania są często obustronne, dlatego drugą kość udową należy przebadać u pacjentów przyjmujących terapię bisfosfonianami, którzy doznali złamania kości udowej. Zgłaszano również przypadki złego gojenia się takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć przerwanie terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni powiadomić lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie, a każdego pacjenta z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia.

Zgłaszano przypadki hipokalcemii u pacjentów stosujących kwas zoledronowy. Zanotowano przypadki zaburzeń rytmu serca oraz reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, hipostezji, odrętwienia i tetanii), wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkich hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwasu zoledronowego z lekami, które mogą wywoływać hipokalcemię, ponieważ mogą one wykazywać efekt synergistyczny prowadzący do ciężkiej hipokalcemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić poziom wapnia w surowicy krwi i skorygować go w razie potrzeby. Leczenie tych pacjentów powinno być odpowiednio uzupełnione preparatami wapnia i witaminą D.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Sód.

„Kwas zoledronowy - Vista As” zawiera 24 mg/ dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów przestrzegających diety ubogiej w sól.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią.

Okres ciąży.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u ciężarnych kobiet. Badania dotyczące rozrodu u zwierząt wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka matki.

Płodność.

Kwas zoledronowy stosowano u szczurów w celu zbadania możliwego niekorzystnego wpływu na płodność. Wyniki badań nie pozwoliły na ustalenie wpływu kwasu zoledronowego na płodność u człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Efekty uboczne leku, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z złożonymi urządzeniami w okresie stosowania leku „Kwas zoledronowy - Vista As”.

Sposób stosowania i dawki

Lek powinien podawać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w podawaniu doustnej drogą dożylną bifosfonianów.

Przed podaniem 5 ml koncentratu „Kwas zoledronowy - Vista As”, zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Przygotowany roztwór „Kwas zoledronowy - Vista As” do wlewu dożylnego podaje się w postaci jednorazowego wlewu dożylnego trwającego co najmniej 15 minut.

Koncentratu „Kwas zoledronowy - Vista As” nie wolno mieszać z roztworami do wlewów zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera mlekczanowy, i należy podawać w postaci jednorazowego wlewu dożylnego, stosując oddzielną system do wlewów.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium.

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku.

Zalecana dawka kwasu zoledronowego wynosi 4 mg w postaci wlewu co 3–4 tygodnie. Pacjentom należy również przepisać doustnie codziennie preparaty wapnia w dawce 500 mg oraz 400 JM witaminy D na dobę. Przy decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu profilaktyki objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej należy wziąć pod uwagę, że początek działania leczenia występuje po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku stosowania leku z powodu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy po skorygowaniu o albuminę ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) zalecane jest jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek.

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek jest możliwe po dokładnej ocenie ryzyka stosowania leku i oczekiwanej korzyści. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i poziomem kreatyniny w surowicy < 400 µmol/l lub < 4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium.

Na początku leczenia pacjentów z szylakiem wielopochodzeniowym lub przerzutami do kości spowodowanymi guzem stałym należy określić poziom kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Kwasu zoledronowego - Vista As nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Badania kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy > 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl nie były prowadzone.

Pacjentom z przerzutami do kości i upośledzeniem funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

*Dawki obliczone przy założeniu zadanej AUC = 0,66 mg•godz/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przewiduje się zmniejszenie dawki do poziomu, przy którym osiągana jest taka sama AUC, jak u pacjentów z klirens kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii stężenie kreatyniny w surowicy krwi należy oznaczać przed podaniem każdej dawki „Kwasu zoledronowego - Vista As”. W przypadku zaburzeń funkcji nerek leczenie należy przerwać.

W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek definiowano następująco:

• u pacjentów z normalnym wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l) — wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;
• u pacjentów ze zmienionym wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l) — wzrost o 1 mg/dl lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych terapię „Kwasem zoledronowym - Vista As” wznowiono po powrocie stężenia kreatyniny do wyjściowego poziomu w granicach 10% wartości wyjściowej. Terapię „Kwasem zoledronowym - Vista As” należy wznowić w tej samej dawce, co przed przerwaniem leczenia.

Populacje pediatryczne.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 roku życia. Nie ma zaleceń dotyczących sposobu stosowania leku u dzieci.

Instrukcje przygotowania dawek „Kwasu zoledronowego - Vista As”.

Do wstrzykiwania dożylnej infuzji.

5 ml koncentratu „Kwasu zoledronowego - Vista As”, zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji dożylnej.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu zaleca się zmniejszone dawki leku „Kwas zoledronowy - Vista As”. Instrukcja przygotowania zmniejszonych dawek „Kwasu zoledronowego - Vista As”.

Należy nabrać odpowiednią objętość koncentratu, jak podano poniżej:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Należny objętość ciekłego koncentratu należy rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji dożylnej.

Przed podaniem „Kwasu zoledronowego - Vista As” oraz po jego podaniu należy zapewnić wystarczające nawodnienie pacjenta.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci.

Przedawkowanie .

Objawy. Doświadczenie kliniczne terapii ostrego przedawkowania kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano przypadki przypadkowego stosowania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg.

Leczenie. Pacjenci, którym podano dawkę leku przekraczającą zalecaną, powinni być pod stałym nadzorem medycznym, ponieważ może dojść do zaburzeń funkcji nerek (w tym niewydolności nerek), zmian składu elektrolitowego surowicy (w tym stężenia wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii zaleca się przetaczanie glukonianu wapnia zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

W ciągu trzech dni po podaniu leku „Kwas zoledronowy - Vista As” zazwyczaj pojawiały się reakcje fazowe ostre, których objawy obejmowały ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgię, mięśniowy ból, dreszcze oraz artretyzm z obrzękami stawów. Objawy te zazwyczaj ustępują po kilku dniach.

Podczas stosowania leku „Kwas zoledronowy - Vista As” zaobserwowano następujące istotne efekty uboczne: zaburzenia funkcji nerek, martwicę żuchwy, reakcje fazowe ostre, hipokalcemię, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksję, chorobę śródmiąższową płuc. Informacje dotyczące częstości występowania niepożądanych reakcji przy dawce 4 mg oparte są głównie na danych uzyskanych w trakcie długotrwałej terapii. Efekty uboczne związane ze stosowaniem „Kwasu zoledronowego - Vista As” są podobne do tych, o których informowano przy stosowaniu innych bisfosfonianów, i mogą występować u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Informacje dotyczące poniżej wymienionych efektów ubocznych zebrano podczas badań klinicznych, głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z zaburzeniami układu krwi i chłonnego: często — anemia; nieczęsto — trombocytopenia, leukopenia; rzadko — pancytopenia.

Z zaburzeniami układu nerwowego: często — ból głowy; nieczęsto — parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipozestezja, hiperestezja, drżenie, senność; bardzo rzadko — napady padaczkowe, odrętwienie i tężyczka (wtórna do hipokalcemii).

Z zaburzeniami psychicznymi: nieczęsto — niepokój, zaburzenia snu; rzadko — dezorientacja.

Z zaburzeniami narządu wzroku: często — zapalenie spojówek; nieczęsto — zamazanie widzenia, zapalenie twardówki, zapalenienie jamy oczodołowej; rzadko — zapalenie tuniczki naczyniowej oka (uwieit); bardzo rzadko — zapalenie nadtwardówki (episkleryt).

Z zaburzeniami przewodu pokarmowego: często — nudności, wymioty, anoreksja; nieczęsto — biegunka, zaparcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w ustach.

Z zaburzeniami układu oddechowego: nieczęsto — duszność, kaszel, skurcz oskrzeli; rzadko — choroba śródmiąższowa płuc.

Z zaburzeniami skóry i tkanek podskórnych: nieczęsto — świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i makularna), nadmierna potliwość.

Z zaburzeniami układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często — ból kości, mięśniowy ból, artralgia, ból ogólny; nieczęsto — skurcze mięśni, martwica kości żuchwy; bardzo rzadko — martwica zewnętrznego kanału słuchowego (niepożądane reakcje typowe dla bisfosfonianów) oraz innych kości, w tym kości udowej i kości miedniczych.

Z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego: nieczęsto — nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze powodujące omdlenia i kolaps cyrkulacyjny; rzadko — bradykardia, zaburzenia rytmu serca (wtórne do hipokalcemii).

Z zaburzeniami nerek i układu moczowo-płciowego: często — zaburzenia nerek; nieczęsto — ostre niewydolność nerek, hematuria, białkomocz; rzadko — nabyte zespoły Fanconiego; częstość nieznana — zapalenie nerek typu kanalikowo-międzywistowego (tubulointerstycjalny nefryt).

Z zaburzeniami układu odpornościowego: nieczęsto — reakcje nadwrażliwości; rzadko — obrzęk naczynioruchowy (angioedem).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: nieczęsto — gorączka, stan podobny do grypy (w tym zmęczenie, dreszcze, niedobór samopoczucia i napływy); rzadko — reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zgrubienie), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/chock, pokrzywka; rzadko — zapalenie stawów i obrzęki stawów jako objawy reakcji fazowej ostrej.

Wskaźniki laboratoryjne: bardzo często — hipofosfatemia; często — podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia; nieczęsto — hipomagnezemia, hipokaliemia; rzadko — hiperkaliemia, hiperwzrost stężenia sodu we krwi (hipernatremia).

Zaburzenia funkcji nerek.

Podczas stosowania leku zaobserwowano zaburzenia funkcji nerek. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w trakcie badań rejestracyjnych „Kwasu zoledronowego - Vista As” w kontekście zapobiegania niepożądanych zjawisk związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z rozsianymi chorobami nowotworowymi wykazały następujące częstości zaburzeń funkcji nerek uznanych za powiązane z „Kwasem zoledronowym - Vista As”: szpiczak mnogi — 3,2%, rak prostaty — 3,1%, rak piersi — 4,3%, rak płuc i inne guzy litych narządów — 3,2%. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń funkcji nerek obejmują odwodnienie, uprzednie zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia „Kwasem zoledronowym - Vista As” lub innymi bisfosfonianami, jednoczesne stosowanie innych środków nefrotoksycznych oraz skrócenie zalecanego czasu infuzji. Opisywano przypadki zaburzeń funkcji nerek, postępującej niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia hemodializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Martwica kości żuchwy.

O przypadkach martwicy (głównie żuchwy) donoszono głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi leczonych „Kwasem zoledronowym - Vista As”. Wielu z tych pacjentów miało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica kości żuchwy wiąże się z wieloma potwierdzonymi czynnikami ryzyka, w tym rozpoznanym nowotworem, terapią towarzyszącą (np. chemioterapią, radioterapią, kortykosteroidami) oraz chorobami współistniejącymi (np. anemią, zaburzeniami krzepnięcia, infekcjami, chorobami jamy ustnej). Pomimo braku potwierdzonego związku przyczynowo-skutkowego, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków.

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania klinicznego oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego u pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% w grupie pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg i 1,9% w grupie placebo. Przyczyna zwiększonego ryzyka wystąpienia migotania przedsionków nie jest znana.

Reakcje fazowe ostre.

Te niepożądane reakcje obejmują gorączkę, mięśniowy ból, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę, artralgię oraz zapalenie stawów z obrzękami stawów, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji „Kwasu zoledronowego - Vista As”. Reakcję tę określa się jako zespół grypopodobny lub zespół po podaniu leku.

Atypowe złamania kości udowej.

W okresie po rejestracji leku rzadko zgłaszano takie reakcje jak ostre podwątrobowe i dystalne złamania kości udowej (niepożądane działanie bisfosfonianów).

Reakcje uboczne spowodowane hipokalcemią.

Hipokalcemia jest istotnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas stosowania „Kwasu zoledronowego - Vista As” zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami. Dane badań klinicznych i po wprowadzeniu na rynek wskazują na związek między terapią „Kwasem zoledronowym - Vista As”, zgłoszeniami hipokalcemii a rozwojem wtórnych zaburzeń rytmu serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a wtórnymi reakcjami neurologicznymi, w tym napadami padaczkowymi, hipozestezją, odrętwieniem i tężyczką.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system farmakologii.

Okres ważności. 3 lata.

Po rozcieńczeniu: z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie został użyty od razu, należy go przechowywać w temperaturze 2–8 °C przez maksymalnie 24 godziny od otwarcia.

Schłodzony roztwór należy przed podaniem doprowadzić do temperatury pokojowej.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Stężony roztwór leku „Kwas zoledronowy - Vista As” należy rozcieńczyć w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Stężonego roztworu leku nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera laktyczny, i należy podawać w postaci jednorazowej infuzji za pomocą oddzielnej linii infuzyjnej. Badania z użyciem szklanych fiolki oraz wielu typów worków infuzyjnych i systemów infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wstępnie wypełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowania.

Opakowanie.

Po 5 ml w fiolce, 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sínter Hispania, S.L.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ul. C/Castello, no 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.