Золедроновая кислота

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА (ZOLEDRONIC ACID)

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота моногидрат (zoledronic acid);

1 ампула (5 мл) содержит золедроновую кислоту моногидрат в пересчете на 100% безводное вещество – 4,0 мг; 1 мл концентрата содержит 0,8 мг золедроновой кислоты безводной;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высокой сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, до сих пор не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами.

In vivo — ингибирование остеобластической костной резорбции, действие на структуру микрокристаллического матрикса кости, что приводит к уменьшению роста опухоли, антиангиогенное действие (влияние на сосуды, приводящее к снижению кровоснабжения опухоли), анальгезирующее действие.

In vitro — ингибирование остеобластической пролиферации, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противораковыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные фармакокинетики при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация препарата в плазме быстро возрастает, достигая пика в конце инфузии, затем происходит быстрое снижение концентрации до 10% от пикового значения через 4 часа и до <1% от пикового значения через 24 часа, за которым следует продолжительный период низких концентраций, не превышающих 0,1% от пика, до следующей инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 фазы: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме крови не отмечается. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов с мочой выделяется 39±16% введённой дозы. Остальная часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3% введённой дозы, что позволяет предположить, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33% от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно. Однако данные фармакокинетики у пациентов с острой почечной недостаточностью (<30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая сродственность золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция составляет от 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные по детям с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность или период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время клинических исследований часто одновременно назначали другие лекарственные средства: противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего может развиться гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Золедроновая кислота и других потенциально нефротоксичных препаратов. Также следует учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не зафиксировано.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые одновременно принимали лекарственное средство Золедроновая кислота и антиангиогенные (уменьшающие кровоснабжение опухоли) лекарственные средства.

Особенности применения.

Общие

Перед введением лекарственного средства Золедроновая кислота необходимо убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени.

Необходимо избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровень кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить в начале применения лекарственного средства Золедроновая кислота. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия.

У пациентов с нелеченой гиперкальциемией обычно наблюдаются некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациентам, получающим лекарственное средство Золедроновая кислота, не следует одновременно применять другие препараты, содержащие золедроновую кислоту, а также не следует применять другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние пациента и определить, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Имеются сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию; ранее существовавшее нарушение функции почек; многократные курсы Золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии за более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя риск снижается при введении лекарственного средства Золедроновая кислота в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, ухудшение функции почек возможно. Случаи нарушения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, хотя это происходит достаточно редко.

Перед введением каждой дозы лекарственного средства Золедроновая кислота у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости, включая женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающим ингибиторы ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей, при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Золедроновой кислоты (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых во время лечения наблюдается нарушение функции почек, прием препарата можно возобновлять только после того, как уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% от исходного уровня.

В связи с возможным влиянием бисфосфонатов, включая лекарственное средство Золедроновая кислота, на функцию почек, а также в связи с отсутствием полных данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки >265 мкмоль/л или >3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости, включая женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей соответственно), и лишь ограниченными фармакокинетическими данными у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), применение Золедроновой кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, получавших схемы лечения, включавшие бисфосфонаты, в том числе и лекарственное средство Золедроновая кислота. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. У многих пациентов наблюдались признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. Перед началом лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие факторы риска при оценке индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• активность бисфосфонатов (больший риск для более активных компонентов), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза;
• рак, химиотерапия, лучевая терапия, терапия кортикостероидами, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточную гигиену полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры и неподходящие зубные протезы.

Перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные по пациентам, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти или нет. Режим лечения для пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющими опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапии, и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, принимающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает также лекарственное средство Золедроновая кислота. Время до появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении лечения тем же препаратом или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные субтрехеллерные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, длительно лечившихся от остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут возникать в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертела до немного выше мыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциированную с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до полного перелома бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии у пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Пациентам, получающим бисфосфонаты, необходимо сообщать лечащему врачу о любом болевом ощущении в тазу, бедре или паху; каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, принимавших лекарственное средство Золедроновая кислота. Зарегистрированы случаи сердечной аритмии и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, онемение и тетанию), вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат противопоказан в период беременности или лактации.

Беременность

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродукции на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами в период применения Золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы

Золедроновую кислоту может вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата золедроновой кислоты, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор золедроновой кислоты для инфузий следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера; его необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, включая пожилых пациентов

Рекомендуемая доза лекарственного средства золедроновая кислота составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо назначение пероральных препаратов кальция в дозе 500 мг и витамина D в дозе 400 МЕ в сутки.

При принятии решения о применении лекарственного средства золедроновая кислота пациентам с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые, включая пожилых пациентов

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (уровень кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин ≥12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Перед началом применения препарата у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта–Голта на основе уровня креатинина в сыворотке крови. Золедроновая кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования применения золедроновой кислоты у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥265 мкмоль/л или ≥3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

НАЧАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ КЛИРЕНСА КРЕАТИНИНА (МЛ/МИН)	рекомендуемая Доза Золедроновой кислоты (мг)*
>60	4 мг
50-60	3,5 мг*
40-49	3,3 мг*
30-39	3 мг*

* Дозы рассчитаны исходя из предполагаемой AUC = 0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золедроновой кислоты. При нарушении функции почек лечение следует отменить.

В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл, или <124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (>1,4 мг/дл, или >124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному уровню в пределах 10% от исходной величины. Лечение Золедроновой кислотой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания терапии.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям в возрасте от 1 года до 17 лет не установлена. Нет рекомендаций относительно способа применения данного лекарственного средства детям.

Инструкции по приготовлению доз Золедроновой кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золедроновой кислоты, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Золедроновая кислота.

Инструкция по приготовлению сниженных доз Золедроновой кислоты

Набрать соответствующий объём концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением Золедроновой кислоты и после него необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка.

Клинический опыт терапии острой передозировки Золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось о случаях случайного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым была применена доза препарата, превышающая рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения препарата Золедроновая кислота обычно сообщали об острых фазовых реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении лекарственного средства Золедроновая кислота выявлены следующие серьезные побочные реакции:

нарушение функции почек, некроз челюсти, острые фазовые реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких.

Информация о частоте побочных реакций при применении Золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Побочные реакции, связанные с применением Золедроновой кислоты, схожи с теми, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто – анемия;

нечасто – тромбоцитопения, лейкопения;

редко – панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль;

нечасто – парестезия, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость;

очень редко – эпилептические припадки, онемение и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии).

Со стороны психики:

нечасто – тревожность, нарушения сна;

редко – спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто – конъюнктивит;

нечасто – помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко – увеит;

очень редко – эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота, рвота, анорексия;

нечасто – диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто – одышка, кашель, бронхоконстрикция;

редко – интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – зуд, высыпания (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенное потоотделение.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани:

часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

нечасто – мышечные судороги, остеонекроз челюсти;

очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, приводящая к синкопе и циркуляторному коллапсу;

редко – брадикардия;

очень редко – сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто – нарушения функции почек;

нечасто – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко – приобретенный синдром Фанкони;

частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – реакции повышенной чувствительности;

редко – ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата:

часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы); нечасто – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко – артриты и отеки суставов как симптомы острой фазовой реакции.

Отклонения лабораторных показателей:

очень часто – гипофосфатемия;

часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

нечасто – гипомагниемия, гипокалиемия;

редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении Золедроновой кислоты сообщали о нарушении функции почек.

На основании анализа данных безопасности по профилактике побочных реакций, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Золедроновой кислотой, была следующей: множественная миелома – 3,2%, рак простаты – 3,1%, рак молочной железы – 4,3%, рак легких и другие солидные опухоли – 3,2%. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения Золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксичных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщали о случаях нарушения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые применяли лекарственное средство Золедроновая кислота. Многие из этих пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, включая диагностированный рак, сопутствующую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемию, коагулопатию, инфекции, существующие заболевания полости рта).

Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5% в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9% в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты фибрилляции предсердий неизвестна.

Острые фазовые реакции

Эти побочные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с отеком суставов, которые могут начинаться в первые 3 дня после инфузии Золедроновой кислоты. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

Острые субтрокантерные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические припадки, онемение и тетанию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2–8 °С.

После асептического разведения готовый к применению препарат необходимо использовать немедленно.

Несовместимость.

Концентрат препарата Золедроновая кислота подлежит разведению в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Концентрат Золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера; его необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка. По 5 мл концентрата для раствора для инфузий в ампуле. По 1, 5 или 10 ампул в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.