Kwas zoledronowy

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Kwas zoledronowy (ZOLEDRONIC ACID)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy (zoledronic acid);

1 ampułka (5 ml) zawiera kwas zoledronowy w postaci monohydratu – 4,0 mg w przeliczeniu na bezwodny związek; 1 ml koncentratu zawiera 0,8 mg bezwodnego kwasu zoledronowego;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwna, przejrzysta ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonianów działających specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najpotężniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kości przez osteoklasty.

Działanie selektywne bisfosfonianów na kość opiera się na ich wysokiej powinowactwie do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednak mechanizm molekularny prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie został dotąd wyjaśniony. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania osteoklastycznej resorpcji kości, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki szpiczaka oraz raka piersi człowieka dzięki hamowaniu proliferacji komórek i indukcji apoptozy. Wskazuje to na możliwość posiadania przez kwas zoledronowy właściwości przeciwprzerzutowych.

In vivo – hamowanie osteoblastycznej resorpcji kości działające na strukturę mikrokryształowego macierzy kości, co zmniejsza wzrost guza, działanie antyangiogenne (działanie na naczynia prowadzące do zmniejszenia ukrwienia guza), działanie przeciwbólowe.

In vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotoksyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergiczny efekt cytotoksyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i antyinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u 64 pacjentów z przerzutami do kości po pojedynczych i wielokrotnych 5- i 15-minutowych infuzjach 2 mg, 4 mg, 8 mg i 16 mg kwasu zoledronowego. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenie w osoczu szybko wzrasta, osiągając szczyt na końcu infuzji, następnie stężenie szybko spada do 10% wartości szczytowej po 4 godzinach i do <1% wartości szczytowej po 24 godzinach, z długotrwałym okresem niskich stężeń nie przekraczających 0,1% szczytu do następnej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie wydalany jest przez nerki w 3 etapach: szybkie dwufazowe usuwanie z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α = 0,24 godziny i t½β = 1,87 godziny oraz długotrwała faza z końcowym okresem półwylęgu t½γ = 146 godzin. Nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu przy powtarzanych dawkach co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydala się nerkami w niezmienionej formie. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykrywa się 39±16% podanej dawki. Pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli zachodzi odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04±2,5 l/h i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, pochodzenia rasowego ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30% na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu w osoczu (AUC).

Zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego u różnych pacjentów była duża, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3% podanej dawki wydala się kałem, co pozwala przypuszczać, że stan funkcji wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z kliremsem kreatyniny, klirens nerkowy wynosi 75±33% klirensu kreatyniny, który u średnio 84±29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania. Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z kliremsem kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosi odpowiednio 37% i 72%. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (<30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niskie powinowactwo kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi. Wiązanie z białkami osocza jest niskie, frakcja niezwiązana wynosi od 60% przy 2 ng/ml do 77% przy 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Grupy specjalne

Dzieci

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest analogiczna do tej u dorosłych przy zastosowaniu dawek równoważnych (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć oraz klirens kreatyniny nie wpływają na ekspozycję systemową kwasu zoledronowego.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej (złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, powikłania po zabiegach chirurgicznych i terapii napromieniowej lub hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.
• Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub dowolny składnik pomocniczy zawarty w leku.

Ciąża lub okres laktacji.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W trakcie badań klinicznych często stosowano jednocześnie inne leki: leki przeciwnowotworowe, diuretyki, antybiotyki, leki przeciwbólowe. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji.

Dane uzyskane podczas badań in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Jednakże specjalistycznych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych nie przeprowadzono.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, wskutek czego stężenie wapnia w surowicy krwi może pozostawać obniżone dłużej niż to konieczne. Również zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i diuretyków pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, co może prowadzić do hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Kwas zoledronowy w połączeniu z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi lekami. Należy również pamiętać o możliwości rozwoju hipomagnezemii w trakcie leczenia.

U pacjentów z szpiczakiem mnogim nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji przy dożylnej aplikacji bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem.

Zgłaszano przypadki martwicy żuchwy u pacjentów, którzy jednocześnie stosowali lek Kwas zoledronowy oraz leki antyangiogenne (ograniczające ukrwienie guza).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed podaniem leku Kwas zoledronowy należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym.

U pacjentów z ryzykiem niewydolności serca należy unikać hiperhydratacji.

Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak poziom wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kwas zoledronowy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczna krótkoterminowa terapia korygująca.

Nieleczonych pacjentów z hiperkalcemią charakteryzuje zwykle pewne zaburzenia funkcji nerek, dlatego konieczna jest staranna kontrola wskaźników czynności nerek.

Pacjentom stosującym lek Kwas zoledronowy nie należy jednocześnie podawać innych leków zawierających kwas zoledronowy, a także innych bisfosfonianów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku decydowania o stosowaniu kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym na tle zaburzeń czynności nerek, należy ocenić stan pacjenta i ustalić, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, należy wziąć pod uwagę, że efekt działania leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach.

Zgłaszano zaburzenia czynności nerek związane ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują: odwodnienie; istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek; wielokrotne cykle kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów; stosowanie leków nefrotoksycznych lub przeprowadzanie infuzji w czasie krótszym niż zalecany. Choć ryzyko to zmniejsza się przy podawaniu leku Kwas zoledronowy w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, możliwe jest pogorszenie czynności nerek. Obserwowano przypadki zaburzeń czynności nerek, postępujących do niewydolności nerek i konieczności dializy, u pacjentów po podaniu dawki wstępnej lub pojedynczej dawki kwasu zoledronowego 4 mg.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano również u niektórych pacjentów, którzy regularnie przyjmują lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko.

Przed podaniem każdej dawki leku Kwas zoledronowy należy ocenić poziom kreatyniny w surowicy u pacjentów. U pacjentów z przerzutami do kości, w tym u kobiet w okresie menopauzy z wczesnym stadium raka piersi leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złomom kości, przy lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek zaleca się niższe dawki kwasu zoledronowego (patrz tabela w sekcji „Sposób i dawka stosowania”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią zaburzenia czynności nerek, przyjmowanie leku może być wznowione dopiero po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości początkowej.

Ze względu na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym leku Kwas zoledronowy, na czynność nerek, w związku z brakiem rozwiniętych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (kreatynina surowicy >400 µmol/l lub >4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem oraz kreatynina surowicy >265 µmol/l lub >3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości, w tym u kobiet w okresie menopauzy z wczesnym stadium raka piersi leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złomom kości) oraz tylko ograniczonych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), stosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak ustalonych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Nekroza żuchwy

Zgłaszano przypadki nekrozy żuchwy głównie u pacjentów onkologicznych leczonych schematami terapeutycznymi zawierającymi bisfosfoniany, w tym lek Kwas zoledronowy. Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość zarejestrowanych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wielu pacjentów miało objawy lokalnego zakażenia, w tym osteomielit.

Rozpoczęcie leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia należy odłożyć, jeśli u pacjentów występują niezagojone, otwarte zmiany miękkich tkanek w jamie ustnej, z wyjątkiem sytuacji medycznych nagłych. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z współistniejącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego, odpowiedniego leczenia profilaktycznego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy:

• aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko przy bardziej aktywnych substancjach), sposób podania (wyższe ryzyko przy podaniu dożylnej) oraz dawkę kumulatywną;
• nowotwór, chemioterapię, radioterapię, terapię kortykosteroidami, współistniejące choroby (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje), palenie tytoniu;
• choroby stomatologiczne w wywiadzie, niedostateczną higienę jamy ustnej, choroby periodontalne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie jamy ustnej oraz odpowiednią profilaktykę stomatologiczną.

Podczas terapii pacjentom tym należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Zabiegi stomatologiczne mogą pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się nekroza żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, które pozwoliłyby stwierdzić, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju nekrozy żuchwy. Tryb leczenia pacjentów, u których rozwinęła się nekroza żuchwy, powinien być ustalany we współpracy lekarza leczącego oraz stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowana była przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Możliwe czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów stosujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Zgłaszano silny, czasem inwalidzujący ból kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Jednakże takie doniesienia były pojedyncze. Do tej kategorii leków należy również lek Kwas zoledronowy. Czas od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy. U większości pacjentów po odstawieniu leku zmniejszała się nasilenie objawów. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po wznowieniu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamania kości udowej

Zarejestrowano atypowe podtrochanterowe i dystalne złamania kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów leczonych przez długi czas z powodu osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego trochanteru do nieco powyżej kłykci. Te złamania pojawiają się po minimalnym urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub pachwinie, często skojarzony z objawami rentgenologicznymi złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed pełnym złamaniem kości udowej. Złamania są często dwustronne, dlatego u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami, którzy doznały złamania kości udowej, należy przebadać drugą kość udową. Zgłaszano również przypadki złego gojenia się takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć możliwość przerwania terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni informować lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie. Każdy pacjent z takimi objawami powinien zostać przebadany pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

Zgłaszano przypadki hipokalcemii u pacjentów stosujących lek Kwas zoledronowy. Zaobserwowano przypadki zaburzeń rytmu serca oraz reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tetanii) wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrozić życiu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania rozrodcze przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Efekty niepożądane leku, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie innych maszyn, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami w czasie stosowania kwasu zoledronowego.

Sposób stosowania i dawki

Kwas zoledronowy może podawać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w podawaniu doustnym bisfosfonianów.

Przed podaniem 5 ml stężonego roztworu kwasu zoledronowego zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy go rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Przygotowany roztwór kwasu zoledronowego do wlewów należy podawać w postaci jednorazowej infuzji dożylnej trwającej co najmniej 15 minut.

Stężonego roztworu kwasu zoledronowego nie wolno mieszać z roztworami do wlewów zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takie jak roztwór Ringera z laktem; należy go podawać w postaci jednorazowej infuzji dożylnej przy użyciu osobnego zestawu do wlewu.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka leku Kwas zoledronowy wynosi 4 mg w postaci infuzji co 3–4 tygodnie.

Pacjentom należy również przepisać doustnie codziennie 500 mg wapnia oraz 400 MI witaminy D na dobę.

W przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu leku Kwas zoledronowy u pacjentów z przerzutami do kości w celu profilaktyki objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej, należy wziąć pod uwagę, że początek działania leczenia występuje po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku stosowania leku wskutek hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy krwi skorygowane o poziom albuminy ≥12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) zaleca się jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Naruszenia funkcji nerek

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest możliwe po dokładnej ocenie ryzyka związanego ze stosowaniem leku oraz oczekiwanej korzyści. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi >400 µmol/l lub >4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i poziomem kreatyniny w surowicy krwi <400 µmol/l lub <4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Na początku stosowania leku u pacjentów z szylakiem mnogim lub przerzutami do kości spowodowanymi nowotworem litym należy określić poziom kreatyniny w surowicy krwi oraz klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się za pomocą wzoru Cockcroft-Gaulta na podstawie poziomu kreatyniny w surowicy krwi. Kwas zoledronowy nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi ≥265 µmol/l lub ≥3 mg/dl.

Pacjentom z przerzutami do kości i łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

* Dawkowanie obliczone przy założeniu zadanej AUC = 0,66 mg•h/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przewiduje się zmniejszenie dawki do takiego poziomu, przy którym osiągana jest taka sama AUC, jak u pacjentów z klirens kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii stężenie kreatyniny w surowicy krwi należy oznaczać przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego. W przypadku zaburzeń funkcji nerek leczenie należy przerwać.

W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek definiowano jako:

• u pacjentów z normalnym wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi (<1,4 mg/dl, lub <124 µmol/l) – wzrost o 0,5 mg/dl, lub 44 µmol/l;
• u pacjentów ze zmienionym wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi (>1,4 mg/dl, lub >124 µmol/l) – wzrost o 1 mg/dl, lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych leczenie wznawiano po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości wyjściowej. Terapię kwasem zoledronowym należy wznawiać w tej samej dawce, co przed przerwaniem leczenia.

Populacje pediatryczne

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 roku życia. Nie ma zaleceń dotyczących sposobu stosowania tego leku u dzieci.

Instrukcje przygotowania dawek kwasu zoledronowego

Do wewnątrzżylnego wstrzykiwania.

5 ml koncentratu kwasu zoledronowego zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wlewu dożylnego.

Pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się obniżone dawki leku kwas zoledronowy.

Instrukcja przygotowania obniżonych dawek kwasu zoledronowego

Należy odmierzyć odpowiednią objętość koncentratu, jak podano poniżej:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Przed podaniem kwasu zoledronowego i po jego podaniu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne w zakresie terapii ostrego przedawkowania kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano przypadki przypadkowego stosowania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg. Pacjenci, którym podano dawkę leku przekraczającą zalecaną, powinni być stale monitorowani pod kątem możliwych zaburzeń funkcji nerek (w tym niewydolności nerek), zmian w stężeniach elektrolitów w surowicy krwi (w tym wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przewlekanie wlewu dożylnego glukonianu wapnia zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Leczenie jest objawowe.

Działania niepożądane.

W ciągu trzech dni po podaniu leku Kwas zoledronowy zazwyczaj występują reakcje fazowe ostre, których objawy obejmują ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgię, mięśniowy ból, dreszcze oraz zapalenie stawów z obrzękami. Objawy te zazwyczaj ustępują po kilku dniach.

W przypadku stosowania leku Kwas zoledronowy zaobserwowano następujące istotne działania niepożądane:

uszkodzenie nerek, martwica żuchwy, reakcje fazowe ostre, hipokalcemia, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba interpaczkowa płuc.

Informacja dotycząca częstości działań niepożądanych po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg opiera się przede wszystkim na danych uzyskanych podczas długotrwałej terapii. Działania niepożądane związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego są podobne do tych, o których informowano przy stosowaniu innych bisfosfonianów, i mogą występować u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Informacja dotycząca niżej wymienionych działań niepożądanych została zebrana podczas badań klinicznych, głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego:

często – anemia;

rzadko – trombocytopenia, leukopenia;

bardzo rzadko – pancytopenia.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy;

rzadko – parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipostezja, hiperstezja, drżenie, senność;

bardzo rzadko – napady epileptyczne, odrętwienie i tetania (wtórne do hipokalcemii).

Ze strony psychiki:

rzadko – niepokój, zaburzenia snu;

bardzo rzadko – dezorientacja.

Ze strony narządów wzroku:

często – zapalenie spojówek;

rzadko – zamazanie widzenia, zapalenie twardówki, zapalenienie oczodołu;

bardzo rzadko – zapalenienie tuniczki naczyniowej oka (uwelitis);

nieznana częstość – zapalenienie nadtwardówki (episkleryt).

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – nudności, wymioty, anoreksja;

rzadko – biegunka, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w ustach.

Ze strony układu oddechowego:

rzadko – duszność, kaszel, zwężenie oskrzeli;

bardzo rzadko – choroba interpaczkowa płuc.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i makularna), nadmierne pocenie się.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – ból kości, mięśniowy ból, artrologia, ból ogólny;

rzadko – skurcze mięśni, martwica kości żuchwy;

bardzo rzadko – martwica zewnętrznego kanału słuchowego (niepożądane reakcje typowe dla bisfosfonianów).

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

rzadko – nadciśnienie tętnicze, hipotensja tętnicza, migotanie przedsionków, hipotensja tętnicza powodująca omdlenia i kolaps cyrkulacyjny;

bardzo rzadko – bradykardia;

nieznana częstość – zaburzenia rytmu serca (wtórne do hipokalcemii).

Ze strony nerek i układu moczowo-płciowego:

często – zaburzenia nerek;

rzadko – ostre niewydolność nerek, hematuria, białkomocz;

bardzo rzadko – nabyte zespoły Fanconiego;

nieznana częstość – zapalenie nerek typu kanalikowo-wiązkowe (tubulointerstycjalne).

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – reakcje nadwrażliwości;

bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy (Quinckego).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku:

często – gorączka, stan grypowy (w tym osłabienie, dreszcze, niedyspozycja i napływy); rzadko – reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zgrubienie), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/chock, pokrzywka;

bardzo rzadko – zapalenia stawów i obrzęki stawów jako objawy reakcji fazowej ostrej.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych:

bardzo często – hipofosfatazemia;

często – podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia;

rzadko – hipomagnezemia, hipokaliemia;

bardzo rzadko – hiperkaliemia, hipernatremia.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas stosowania kwasu zoledronowego zgłaszano zaburzenia funkcji nerek.

Na podstawie analizy danych bezpieczeństwa dotyczących zapobiegania reakcjom niepożądanym związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi częstość zaburzeń funkcji nerek uznawanych za związane z kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi – 3,2%, rak prostaty – 3,1%, rak piersi – 4,3%, rak płuc i inne nowotwory lityczne – 3,2%. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, obejmują odwodnienie, uprzednie zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych oraz skrócenie zalecanego czasu infuzji. Zgłoszono przypadki zaburzeń funkcji nerek, nasilenia niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia hemodializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Martwica żuchwy

O przypadkach martwicy (głównie żuchwy) zgłaszano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy stosowali lek Kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów miało objawy lokalnego zakażenia, w tym osteomyelit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica żuchwy ma wiele ustalonych czynników ryzyka, w tym rozpoznaną nowotwór, terapię towarzyszącą (np. chemioterapię, radioterapię, kortykosteroidy) oraz choroby współistniejące (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje, istniejące choroby jamy ustnej).

Chociaż związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania klinicznego, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo kwasu zoledronowego u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% w grupie pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg i 1,9% w grupie placebo. Przyczyna zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków nie jest znana.

Reakcje fazowe ostre

Te działania niepożądane obejmują gorączkę, mięśniowy ból, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę i artrologię, a także zapalenie stawów związane z obrzękami stawów, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji kwasu zoledronowego. Wymienione reakcje określa się jako „zespół grypowy” lub „zespół po podaniu leku”.

Atypowe złamania kości udowej

Ostre złamania podprzetrzennie i w części dystalnej kości udowej (niepożądane działanie bisfosfonianów).

Działania niepożądane spowodowane hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem przy stosowaniu kwasu zoledronowego w zarejestrowanych wskazaniach. Dane badań klinicznych i po marketingu wskazują na związek między terapią kwasem zoledronowym, zgłoszeniami hipokalcemii a rozwojem wtórnych zaburzeń rytmu serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a zgłoszeniami wtórnych reakcji neurologicznych, w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tetanii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozcieńczeniu w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy lek jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze przechowywania 2-8 °C.

Po aseptycznym rozcieńczeniu gotowy do stosowania lek należy użyć natychmiast.

Niezgodność.

Koncentrat leku Kwas zoledronowy należy rozcieńczyć w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Koncentratu kwasu zoledronowego nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera laktyczny. Lek należy podawać w postaci jednorazowej infuzji za pomocą oddzielnego systemu do infuzji.

Badania przeprowadzone z fiolkami szklanymi oraz z kilkoma typami worków do infuzji i systemów infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wstępnie napełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowującymi.

Opakowanie. 5 ml koncentratu do roztworu do infuzji w ampułce. 1, 5 lub 10 ampułek w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Spółka akcyjna prywatna „Lekchim-Charków”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36.