Acido zoledronico

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ACIDO ZOLEDRONICO (ZOLEDRONIC ACID)

Composizione:

Principio attivo: acido zoledronico monoidrato (zoledronic acid);

1 fiala (5 ml) contiene acido zoledronico monoidrato, calcolato come sostanza anidra al 100% – 4,0 mg; 1 ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico anidro;

Eccipienti: mannite (E 421), citrato di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno dei più potenti inibitori della risorsione ossea osteoclastica finora noti.

L’azione selettiva dei bisfosfonati sull’osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato, tuttavia il meccanismo molecolare che porta all’inibizione dell’attività osteoclastica non è ancora completamente chiaro. Studi sugli animali hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce la risorsione ossea senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche dell’osso.

Oltre all’inibizione della risorsione ossea osteoclastica, l’acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e cancro al seno umano, grazie all’inibizione della proliferazione cellulare e all’induzione dell’apoptosi. Ciò suggerisce che l’acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche.

In vivo: inibizione della risorsione ossea osteoblastica che agisce sulla struttura della matrice microcristallina dell’osso, riduzione della crescita tumorale, effetto antiangiogenetico (azione sui vasi che porta a una riduzione dell’irrorazione sanguigna del tumore) ed effetto analgesico.

In vitro: inibizione della proliferazione osteoblastica, azione citostatica, azione pro-apoptotica sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, azione antiadesiva e anti-invasiva.

Farmacocinetica

I dati sulla farmacocinetica in caso di metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazioni singole e ripetute per infusione di 5 e 15 minuti di 2 mg, 4 mg, 8 mg e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta rapidamente, raggiungendo il picco alla fine dell’infusione; successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione al 10% del valore massimo dopo 4 ore e a meno dell’1% dopo 24 ore, con un prolungato periodo successivo di basse concentrazioni, che non superano lo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita terminale t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non subisce metabolismo ed è eliminato immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, nelle urine viene ritrovata il 39±16% della dose somministrata. La restante parte del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell’acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. La clearance totale del farmaco nell’organismo è di 5,04±2,5 l/ora e non dipende dalla dose, sesso, età, razza o massa corporea del paziente. Un aumento della durata dell’infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell’infusione, ma non influenza la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell’acido zoledronico nei diversi pazienti è stata elevata, come osservato anche con altri bisfosfonati.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull’acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia o insufficienza epatica. Dati ottenuti in vitro indicano che l’acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico CYP450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene eliminato con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisce sulla farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell’acido zoledronico è correlata alla clearance della creatinina; la clearance renale dell’acido zoledronico corrisponde al 75±33% della clearance della creatinina, che ha raggiunto in media 84±29 ml/min (intervallo 22-143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L’analisi di un gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), la clearance relativa dell’acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale grave (<30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell’acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è scarso: la frazione non legata varia dal 60% a una concentrazione di 2 ng/ml fino al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici

Dati farmacocinetici limitati in bambini con grave forma di osteogenesi imperfetta suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni sia analoga a quella negli adulti quando il farmaco viene somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). Età, massa corporea, sesso e clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica all’acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione delle complicanze correlate al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, bisogno di interventi chirurgici o radioterapia, oppure ipercalcemia indotta da neoplasia maligna) in pazienti affetti da neoplasie maligne in stadio avanzato.
• Trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bifosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici, spesso sono stati somministrati contemporaneamente altri farmaci come agenti antineoplastici, diuretici, antibiotici e analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche e non inibisce i citocromi P450. Tuttavia, studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche non sono stati condotti.

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di bifosfonati e aminoglicosidi, poiché potrebbero esercitare un effetto additivo che può determinare una riduzione prolungata dei livelli sierici di calcio. Si raccomanda inoltre cautela nell’uso concomitante di bifosfonati e diuretici dell’ansa, poiché potrebbe verificarsi ipocalcemia additiva. È necessario prestare attenzione quando si somministra il medicinale Acido zoledronico insieme ad altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Va inoltre tenuta in considerazione la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento.

In pazienti con mieloma multiplo, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione endovenosa di bifosfonati in combinazione con talidomide.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con il medicinale Acido zoledronico e farmaci antiangiogenici (che riducono l’irrorazione sanguigna del tumore).

Caratteristiche d'uso.

Generalità

Prima di somministrare il medicinale Acido zoledronico, è necessario assicurarsi che tutti i pazienti, inclusi quelli con compromissione renale lieve o moderata, siano adeguatamente idratati.

È necessario evitare l'iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

I parametri metabolici standard associati all'ipercalemiemia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento con Acido zoledronico. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe essere necessaria una terapia correttiva a breve termine.

I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano spesso alterazioni della funzionalità renale, pertanto è necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Ai pazienti che assumono il medicinale Acido zoledronico non devono essere somministrati contemporaneamente altri farmaci contenenti acido zoledronico, né altri bifosfonati.

Compromissione renale

Nella decisione di utilizzare Acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia associata a compromissione renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il beneficio potenziale del trattamento superi il rischio possibile.

Nella decisione di trattare pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi correlati a malattia ossea, si deve considerare che l'effetto del trattamento si manifesta dopo 2-3 mesi.

Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all'uso di bifosfonati. I fattori che aumentano il rischio di compromissione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli ripetuti di acido zoledronico o di altri bifosfonati, l'uso di agenti nefrotossici o l'infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Sebbene il rischio sia ridotto quando Acido zoledronico viene somministrato in una dose di 4 mg per almeno 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale rimane possibile. Sono stati osservati casi di compromissione renale, con progressione fino all'insufficienza renale e necessità di dialisi, anche dopo la somministrazione della dose iniziale o di una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

Un aumento dei livelli di creatinina sierica è stato osservato anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il farmaco alle dosi raccomandate per la prevenzione di sintomi correlati a malattia ossea, sebbene ciò avvenga raramente.

Prima di ogni somministrazione di Acido zoledronico, è necessario valutare i livelli sierici di creatinina nei pazienti. Nei pazienti con metastasi ossee, inclusi quelli con carcinoma mammario precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell'aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e le fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano dosi inferiori di Acido zoledronico (vedere la tabella nella sezione "Posologia e modo di somministrazione"). Nei pazienti in cui si verifica un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento, la somministrazione del farmaco può essere ripresa solo quando i livelli di creatinina sierica sono tornati entro il 10% del valore iniziale.

A causa del possibile effetto dei bifosfonati, inclusi Acido zoledronico, sulla funzionalità renale e in assenza di dati completi sulla sicurezza clinica nei pazienti con grave insufficienza renale (creatinina sierica >400 µmol/l, o >4,5 mg/dl, nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica >265 µmol/l, o >3 mg/dl, nei pazienti con metastasi ossee, inclusi quelli con carcinoma mammario precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell'aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e le fratture ossee) e a causa dei soli dati farmacocinetici limitati nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), l'uso di Acido zoledronico non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Compromissione epatica

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per pazienti con grave insufficienza epatica.

Necrosi osteorale della mandibola

È stata riportata necrosi osteorale della mandibola, soprattutto in pazienti oncologici trattati con schemi terapeutici che comprendevano bifosfonati, inclusi Acido zoledronico. Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi segnalati era associata a procedure odontoiatriche, come l'estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

Il trattamento iniziale o un nuovo ciclo di trattamento devono essere posticipati se il paziente presenta lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale, salvo in caso di emergenze mediche. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, ai pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento odontoiatrico preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

È necessario considerare i seguenti fattori di rischio nella valutazione del rischio individuale di sviluppare necrosi osteorale della mandibola:

• potenza del bifosfonato (rischio maggiore con composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa;
• cancro, chemioterapia, radioterapia, terapia con corticosteroidi, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni), fumo;
• anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentale mal adattata.

Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, è necessario effettuare un esame della cavità orale con appropriata profilassi odontoiatrica.

Durante la terapia, ai pazienti deve essere evitato, per quanto possibile, ogni intervento odontoiatrico invasivo. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione nei pazienti nei quali si sviluppi necrosi osteorale della mandibola durante il trattamento con bifosfonati. Non sono disponibili dati sui pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche che permettano di stabilire se l'interruzione del trattamento con bifosfonati riduca o meno il rischio di necrosi osteorale della mandibola. Il piano terapeutico per i pazienti nei quali si sviluppi necrosi osteorale della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o chirurgo odontostomatologo esperto nel trattamento di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'acido zoledronico fino alla normalizzazione della condizione e alla riduzione al minimo dei fattori di rischio.

Necrosi osteorale del condotto uditivo esterno

La necrosi osteorale del condotto uditivo esterno è stata osservata durante terapie prolungate con bifosfonati. I possibili fattori di rischio includono l'uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteorale del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bifosfonati che riferiscano sintomi a carico dell'orecchio, inclusa infezione cronica dell'orecchio.

Dolore muscoloscheletrico

Sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti trattati con bifosfonati. Tuttavia, tali segnalazioni sono state isolate. Questa classe di farmaci include anche Acido zoledronico. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall'inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi si attenuavano dopo l'interruzione del trattamento. In questa categoria di pazienti, si è osservato un ricorso dei sintomi se il trattamento veniva ripreso con lo stesso farmaco o con un altro bifosfonato.

Fratture atipiche del femore

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore sono state segnalate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti trattati per lungo tempo per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, appena sotto il piccolo trocantere fino appena sopra i condili. Queste fratture si verificano dopo trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali, pertanto il femore controlaterale deve essere esaminato nei pazienti in trattamento con bifosfonati che hanno subito una frattura del femore. È stata inoltre riportata una scarsa guarigione di tali fratture. Sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio, si deve considerare l'interruzione della terapia con bifosfonati nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, alla coscia o all'inguine; ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Icalcemia

È stata riportata ipocalcemia in pazienti trattati con Acido zoledronico. Sono stati segnalati casi di aritmia cardiaca e reazioni neurologiche (inclusi crisi epilettici, rigidità e tetania) secondarie a grave ipocalcemia. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che richiedevano ospedalizzazione. In alcuni casi, l'ipocalcemia può essere potenzialmente letale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non è noto se acido zoledronico passi nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Gli effetti indesiderati del farmaco, come vertigini e sonnolenza, possono influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari; pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l'uso di macchinari durante il trattamento con Acido zoledronico.

Modalità e posologia di somministrazione.

L'acido zoledronico deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto nell'uso endovenoso dei bisfosfonati.

Prima della somministrazione, i 5 ml di concentrato di acido zoledronico contenenti 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica (0,9% di cloruro di sodio) o di soluzione di glucosio al 5%. La soluzione pronta per infusione di acido zoledronico deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, per un periodo di almeno 15 minuti.

Il concentrato di acido zoledronico non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato; deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione degli eventi legati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

Adulti, inclusi pazienti anziani

La dose raccomandata del medicinale acido zoledronico è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane.

Ai pazienti deve essere prescritta anche una supplementazione giornaliera orale di calcio (500 mg) e di vitamina D (400 UI) al giorno.

Nel caso in cui si decida di utilizzare il medicinale acido zoledronico in pazienti con metastasi ossee per la prevenzione degli eventi legati al coinvolgimento osseo, si deve considerare che l'effetto terapeutico si manifesta dopo 2-3 mesi.

Trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore maligno

Adulti, inclusi pazienti anziani

Nel trattamento dell'ipercalcemia (calcio sierico corretto per l'albumina ≥12,0 mg/dl oppure ≥3,0 mmol/l), è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Alterazioni della funzionalità renale

Ipocalcemia indotta da tumore maligno

Il trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore maligno in pazienti con grave compromissione renale può essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale in pazienti con livelli di creatinina sierica >400 µmol/l oppure >4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore maligno e livelli di creatinina sierica <400 µmol/l oppure <4,5 mg/dl, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione degli eventi legati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

All'inizio del trattamento, nei pazienti con mieloma multiplo o metastasi ossee da tumore solido, devono essere determinati i livelli sierici di creatinina e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault a partire dal valore di creatinina sierica. L'acido zoledronico non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina <30 ml/min). Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di acido zoledronico in pazienti con livelli di creatinina sierica ≥265 µmol/l oppure ≥3 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione renale lieve o moderata prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina 30-60 ml/min), le seguenti dosi del medicinale sono raccomandate:

* Le dosi sono state calcolate assumendo un’AUC = 0,66 mg•h/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si prevede una riduzione del dosaggio al fine di raggiungere un’AUC pari a quella osservata nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero deve essere misurato prima di ogni somministrazione di acido zoledronico. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto.

Nei trial clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita come segue:

• nei pazienti con livello basale normale di creatinina nel siero (<1,4 mg/dl, oppure <124 µmol/l): aumento di 0,5 mg/dl, oppure 44 µmol/l;
• nei pazienti con livello basale alterato di creatinina nel siero (>1,4 mg/dl, oppure >124 µmol/l): aumento di 1 mg/dl, oppure 88 µmol/l.

Durante gli studi clinici, la terapia è stata ripresa quando il livello di creatinina è tornato entro il 10% del valore basale. La terapia con acido zoledronico deve essere ripresa alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazioni pediatriche

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non esistono raccomandazioni riguardo alla modalità di somministrazione di questo medicinale nei bambini.

Istruzioni per la preparazione delle dosi di acido zoledronico

Per somministrazione endovenosa.

5 ml di concentrato di acido zoledronico, contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9% o di glucosio al 5% per infusione endovenosa.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono raccomandate dosi ridotte di acido zoledronico.

Istruzioni per la preparazione di dosi ridotte di acido zoledronico

Aspirare il volume di concentrato indicato di seguito:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

Prima e dopo la somministrazione di acido zoledronico deve essere garantita un’adeguata idratazione del paziente.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a 48 mg. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medica, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale) e alterazioni dell’equilibrio elettrolitico nel siero (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l’infusione di gluconato di calcio in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nei tre giorni successivi all'applicazione del medicinale Acido zoledronico, si osservano comunemente reazioni della fase acuta, i cui sintomi comprendono dolore osseo, febbre, debolezza, artralgia, mialgia, brividi e artrite con gonfiore articolare. Tali sintomi di norma scompaiono entro pochi giorni.

Durante l'uso del medicinale Acido zoledronico sono stati riscontrati i seguenti effetti indesiderati importanti:

disfunzione renale, necrosi della mandibola, reazioni della fase acuta, ipocalcemia, disturbi della vista, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale.

Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati con l'uso di acido zoledronico alla dose di 4 mg si basano principalmente sui dati ottenuti durante un trattamento prolungato. Gli effetti indesiderati associati all'uso di acido zoledronico sono simili a quelli riportati con l'uso di altri bifosfonati e possono svilupparsi in circa un terzo di tutti i pazienti.

Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state raccolte durante studi clinici, prevalentemente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

comune – anemia;

non comune – trombocitopenia, leucopenia;

rado – pancitopenia.

Patologie del sistema nervoso:

comune – cefalea;

non comune – parestesia, capogiro, disturbi del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza;

molto raro – crisi epilettiche, rigidità muscolare e tetania (secondarie all'ipocalcemia).

Patologie psichiatriche:

non comune – ansia, disturbi del sonno;

rado – confusione mentale.

Patologie dell'occhio:

comune – congiuntivite;

non comune – offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell'orbita;

rado – uveite;

molto raro – episclerite.

Patologie gastrointestinali:

comune – nausea, vomito, anoressia;

non comune – diarrea, costipazione, dolore addominale, dispepsia, stomatite, secchezza orale.

Patologie del sistema respiratorio:

non comune – dispnea, tosse, broncocostrizione;

rado – malattia polmonare interstiziale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune – prurito, eruzioni cutanee (inclusi eritema e macule), sudorazione eccessiva.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune – dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato;

non comune – crampi muscolari, osteonecrosi della mandibola;

molto raro – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati).

Patologie del sistema cardiocircolatorio:

non comune – ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale, ipotensione arteriosa con sincope e collasso circolatorio;

rado – bradicardia;

molto raro – aritmia cardiaca (secondaria all'ipocalcemia).

Patologie renali e urinarie:

comune – alterazioni renali;

non comune – insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria;

rado – sindrome di Fanconi acquisita;

frequenza non nota – nefrite tubulointerstiziale.

Patologie del sistema immunitario:

non comune – reazioni di ipersensibilità;

rado – angioedema.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione:

comune – febbre, sintomi simil-influenzali (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate); non comune – reazioni in sede di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso corporeo, reazioni anafilattiche/shock, orticaria;

rado – artriti e gonfiori articolari come sintomi di reazione della fase acuta.

Alterazioni degli esami di laboratorio:

molto comune – ipofosfatemia;

comune – aumento dei livelli di creatinina e urea nel sangue, ipocalcemia;

non comune – ipomagnesemia, ipokaliemia;

rado – iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzionalità renale

Con l'uso di acido zoledronico sono state segnalate alterazioni della funzionalità renale.

Sulla base dell'analisi dei dati di sicurezza riguardo alla prevenzione delle reazioni avverse legate al danno osseo in pazienti con neoplasie maligne diffuse, la frequenza delle alterazioni della funzionalità renale considerate correlate all'acido zoledronico è stata la seguente: mieloma multiplo – 3,2%, carcinoma della prostata – 3,1%, carcinoma della mammella – 4,3%, carcinoma del polmone e altre neoplasie solide – 3,2%. I fattori che possono aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale includono disidratazione, preesistente compromissione renale, ripetuti cicli di trattamento con acido zoledronico o altri bifosfonati, uso concomitante di altri agenti nefrotossici e riduzione della durata raccomandata dell'infusione. Sono stati segnalati casi di alterazioni della funzionalità renale, peggioramento dell'insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Osteonecrosi della mandibola

Casi di osteonecrosi (principalmente della mandibola) sono stati riportati soprattutto in pazienti con patologie oncologiche in trattamento con il medicinale acido zoledronico. Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come l'estrazione dentale. L'osteonecrosi della mandibola presenta numerosi fattori di rischio accertati, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, patologie orali preesistenti).

Sebbene non sia stato dimostrato un rapporto causale, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare efficacia e sicurezza dell'acido zoledronico in donne con osteoporosi post-menopausale, la frequenza complessiva di sviluppo di fibrillazione atriale è stata del 2,5% nel gruppo trattato con acido zoledronico alla dose di 5 mg e dell'1,9% nel gruppo placebo. La causa dell'aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni della fase acuta

Queste reazioni avverse includono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, nonché artrite associata a gonfiore articolare, che possono manifestarsi nei primi 3 giorni dopo l'infusione di acido zoledronico. Tali reazioni sono definite "sindrome da tipo influenzale" o "sindrome post-somministrazione".

Fratture atipiche del femore

Fratture subtrocanteriche e diafisarie acute del femore (reazione avversa ai bifosfonati).

Effetti indesiderati dovuti all'ipocalcemia

L'ipocalcemia è un rischio identificato importante con l'uso di acido zoledronico nelle indicazioni registrate. I dati degli studi clinici e post-marketing indicano un legame tra la terapia con acido zoledronico, le segnalazioni di ipocalcemia e lo sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e segnalazioni di reazioni neurologiche secondarie, tra cui crisi epilettiche, rigidità muscolare e tetania.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la diluizione in soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9% o in soluzione di glucosio 5%, il medicinale è stabile per 24 ore a temperatura di conservazione di 2-8 °C.

Dopo la diluizione asettica, il medicinale pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente.

Incompatibilità.

Il concentrato del medicinale acido zoledronico deve essere diluito in soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9% o in soluzione di glucosio 5%. Il concentrato di acido zoledronico non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato; deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Studi condotti con fiale in vetro e diversi tipi di sacche e sistemi di infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione di cloruro di sodio 0,9% o soluzione di glucosio 5%) hanno dimostrato l'assenza di incompatibilità con i materiali di confezionamento sopra indicati.

Confezione. 5 ml di concentrato per soluzione per infusione in fiala. 1, 5 o 10 fiale per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata "Lekhim-Kharkiv".

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.