Ácido zoledrónico

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ÁCIDO ZOLEDRÓNICO (ZOLEDRONIC ACID)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico monohidrato (zoledronic acid);

1 ampolla (5 ml) contiene ácido zoledrónico monohidrato, calculado como sustancia anhidra al 100% – 4,0 mg; 1 ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico anhidro;

Excipientes: manitol (E 421), citrato sódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre la estructura y mineralización ósea. Bisfosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores más potentes conocidos hasta la fecha de la reabsorción ósea osteoclástica.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha esclarecido completamente. Estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de inhibir la reabsorción ósea osteoclástica, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antineoplásico directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, gracias a la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico podría tener propiedades antimetastásicas.

In vivo: inhibición de la reabsorción ósea osteoblástica que actúa sobre la estructura de la matriz microcristalina del hueso, reduciendo el crecimiento tumoral, efecto antiangiogénico (acción sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del suministro sanguíneo al tumor) y efecto analgésico.

In vitro: inhibición de la proliferación osteoblástica, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros medicamentos antineoplásicos, efecto antiadhesivo y antiinvasivo.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos en metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 y 15 minutos de 2 mg, 4 mg, 8 mg y 16 mg de ácido zoledrónico administrados a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del fármaco.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, la concentración plasmática del fármaco aumenta rápidamente, alcanzando su pico al final de la infusión. Posteriormente, la concentración disminuye rápidamente hasta un 10% del valor máximo a las 4 horas y menos del 1% a las 24 horas, seguido de un período prolongado de concentraciones bajas que no superan el 0,1% del pico hasta la segunda infusión al día 28. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una eliminación rápida bifásica del fármaco de la circulación sistémica con un período de semivida t½α = 0,24 horas y t½β = 1,87 horas, y una fase prolongada con un período de semivida final t½γ = 146 horas. No se observó acumulación del fármaco en el plasma con administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta sin cambios por los riñones. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina el 39 ± 16% de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico entre diferentes pacientes fue alta, como ocurre también con otros bifosfonatos.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima CYP450 humana ni sufre biotransformación; además, estudios experimentales en animales han mostrado que menos del 3% de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no influye en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de creatinina, siendo la depuración renal del fármaco del 75 ± 33% de la depuración de creatinina, que alcanzó un promedio de 84 ± 29 ml/min (rango 22-143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis de subgrupos mostró que en pacientes con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37% y 72%, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (<30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre. La unión a proteínas plasmáticas es baja, siendo la fracción no unida del 60% a 2 ng/ml y del 77% a 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

niños

Datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia del desarrollo óseo permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). La edad, el peso, el sexo y la depuración de creatinina no parecen influir en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Prevención de síntomas relacionados con la afectación del tejido óseo (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras procedimientos quirúrgicos y radioterapia o hipercalcemia inducida por tumor maligno) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.
• Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bisfosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo o período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante los estudios clínicos, frecuentemente se administraron simultáneamente otros medicamentos: agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos, analgésicos. No se observaron interacciones clínicamente significativas.

Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos sobre interacciones medicamentosas.

Se recomienda precaución al administrar conjuntamente bisfosfonatos y aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo que podría provocar una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. Asimismo, se recomienda precaución al administrar conjuntamente bisfosfonatos y diuréticos de asa, ya que podrían tener un efecto aditivo que podría provocar hipocalcemia. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento Ácido zoledrónico junto con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos. También debe tenerse en cuenta la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento.

En pacientes con mieloma múltiple, no se han observado interacciones clínicamente significativas tras la administración intravenosa de bisfosfonatos en combinación con talidomida.

Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron simultáneamente el medicamento Ácido zoledrónico y agentes antiangiogénicos (medicamentos que reducen el aporte sanguíneo al tumor).

Características de uso.

Generales

Antes de la administración del medicamento Ácido zoledrónico, se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, incluyendo aquellos con disfunción renal leve o moderada.

Se debe evitar la hipervolemia en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles de calcio, fosfatos y magnesio, deben evaluarse cuidadosamente al inicio del tratamiento con el medicamento Ácido zoledrónico. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora a corto plazo.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar algún grado de disfunción renal, por lo que se requiere un monitoreo cuidadoso de la función renal.

No se debe administrar simultáneamente a los pacientes que reciben el medicamento Ácido zoledrónico otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico, ni ningún otro bisfosfonato.

Disfunción renal

Al considerar el uso de Ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia maligna asociada a disfunción renal, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades vertebrales, se debe tener en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses.

Se han notificado disfunciones renales asociadas al uso de bisfosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de disfunción renal incluyen deshidratación, disfunción renal preexistente, ciclos múltiples de Ácido zoledrónico u otros bisfosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo disminuye al administrar el medicamento Ácido zoledrónico en una dosis de 4 mg durante al menos 15 minutos, es posible un deterioro de la función renal. Se han observado casos de disfunción renal, progresión a insuficiencia renal y necesidad de diálisis tras la administración de la dosis inicial o una sola dosis de 4 mg de ácido zoledrónico.

El aumento del nivel de creatinina en suero también se ha observado en algunos pacientes que reciben el medicamento continuamente en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades vertebrales, aunque esto ocurre con poca frecuencia.

Antes de cada dosis del medicamento Ácido zoledrónico, se debe evaluar el nivel de creatinina en suero en los pacientes. Tras el inicio del tratamiento en pacientes con metástasis óseas, incluidas mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano, durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, se recomiendan dosis más bajas de Ácido zoledrónico en caso de disfunción renal leve o moderada (véase la tabla en la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes que presenten deterioro de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento solo puede reanudarse cuando el nivel de creatinina regrese a su valor inicial dentro del 10% del valor inicial.

Debido al posible efecto de los bisfosfonatos, incluido el medicamento Ácido zoledrónico, sobre la función renal, y en ausencia de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica >400 µmol/l, o >4,5 mg/dl, en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor; y creatinina sérica >265 µmol/l, o >3 mg/dl, en pacientes con metástasis óseas, incluidas mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano, durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, respectivamente), y solo con datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min), no se recomienda el uso de Ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal grave.

Disfunción hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula, principalmente en pacientes oncológicos tratados con regímenes que incluyen bisfosfonatos, incluido el medicamento Ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe posponerse si el paciente presenta lesiones de tejidos blandos abiertas no curadas en la cavidad bucal, salvo en casos de emergencia médica. Antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos, se recomienda realizar un examen odontológico en pacientes con factores de riesgo concomitantes, incluyendo tratamiento odontológico preventivo adecuado y una evaluación individual del beneficio y riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• la potencia del bisfosfonato (mayor riesgo con compuestos más potentes), la vía de administración (mayor riesgo con la administración parenteral) y la dosis acumulada;
• cáncer, quimioterapia, radioterapia, tratamiento con corticosteroides, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infección), tabaquismo;
• antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal deficiente, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dentales mal ajustadas.

Antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos, se debe realizar un examen de la cavidad bucal con profilaxis odontológica adecuada.

Durante el tratamiento, se debe evitar, en la medida de lo posible, la realización de procedimientos odontológicos invasivos. Una intervención odontológica puede agravar el estado de los pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bisfosfonatos. No existen datos en pacientes que requieren procedimientos dentales que permitan determinar si la suspensión del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula. El plan terapéutico para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en el manejo de esta condición. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

Se ha observado necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia, y/o factores locales de riesgo como infecciones o traumatismos. Se debe considerar la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que toman bisfosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Dolor óseo y muscular

Se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que reciben bisfosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido aislados. Esta categoría de medicamentos incluye también el medicamento Ácido zoledrónico. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, la intensidad de los síntomas disminuyó tras la interrupción del tratamiento. En esta categoría de pacientes se ha observado recurrencia de los síntomas si se reanuda el tratamiento con el mismo medicamento o con otro bisfosfonato.

Fractura atípica del fémur

Se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes tratados durante largos períodos por osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur, desde justo por debajo del trocánter menor hasta justo por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o sin trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o ingle, frecuentemente asociado con hallazgos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos y que han sufrido una fractura femoral. También se ha notificado una mala cicatrización de estas fracturas. Basándose en una evaluación individual del riesgo y beneficio, se debe considerar la interrupción de la terapia con bisfosfonatos en pacientes con sospecha de fracturas atípicas del fémur.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con estos síntomas debe ser evaluado para descartar una fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia

Se ha notificado hipocalcemia en pacientes que reciben el medicamento Ácido zoledrónico. Se han registrado casos de arritmia cardíaca y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones, entumecimiento y tetania) secundarias a hipocalcemia grave. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que requieren hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico pasa a la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Las reacciones adversas del medicamento, como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, por lo que se requiere precaución durante el uso de Ácido zoledrónico.

Vía de administración y dosis.

El ácido zoledrónico solo puede ser administrado por un médico con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 5 ml de concentrado de ácido zoledrónico, que contienen 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución preparada de ácido zoledrónico para perfusión debe administrarse como una perfusión intravenosa única durante un período de al menos 15 minutos.

El concentrado de ácido zoledrónico no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer con lactato; debe administrarse como una perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada del medicamento ácido zoledrónico es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas.

Además, los pacientes deben recibir diariamente suplementos orales de calcio en dosis de 500 mg y 400 UI de vitamina D al día.

Si se decide utilizar el medicamento ácido zoledrónico en pacientes con metástasis óseas para la prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

En el tratamiento de la hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥12,0 mg/dl o ≥3,0 mmol/l), se recomienda una única administración de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteración de la función renal

Hipercalcemia inducida por tumor maligno

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteración renal grave solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo del uso del medicamento frente al beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles séricos de creatinina >400 µmol/l o >4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y niveles séricos de creatinina <400 µmol/l o <4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de la dosis.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas debidas a tumores sólidos, debe determinarse el nivel sérico de creatinina y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault a partir del nivel sérico de creatinina. El ácido zoledrónico no se recomienda en pacientes con alteración renal grave antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de ácido zoledrónico en pacientes con niveles séricos de creatinina ≥265 µmol/l o ≥3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteración renal leve o moderada antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

NIVEL INICIAL DE CLEARANCE DE CREATININA (ML/MIN)	Dosis recomendada de ácido zoledrónico (mg)*
>60	4 mg
50-60	3,5 mg*
40-49	3,3 mg*
30-39	3 mg*

* Las dosis se calcularon asumiendo un AUC objetivo de 0,66 mg•h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis hasta alcanzar un AUC similar al observado en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Tras iniciar el tratamiento, se debe medir el nivel de creatinina en suero antes de la administración de cada dosis de ácido zoledrónico. En caso de alteración de la función renal, el tratamiento debe suspenderse.

Durante los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió según los siguientes criterios:

• en pacientes con niveles basales normales de creatinina en suero (<1,4 mg/dl, o <124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl, o 44 µmol/l;
• en pacientes con niveles basales elevados de creatinina en suero (>1,4 mg/dl, o >124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl, o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, el tratamiento se reanudó tras la normalización del nivel de creatinina hasta un valor dentro del 10% del valor basal inicial. El tratamiento con ácido zoledrónico debe reanudarse con la misma dosis utilizada antes de la interrupción.

Poblaciones pediátricas

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años no han sido establecidas. No existen recomendaciones sobre la vía de administración de este medicamento en niños.

Instrucciones para la preparación de las dosis de ácido zoledrónico

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado de ácido zoledrónico, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% o de glucosa al 5% para infusión intravenosa.

En pacientes con alteración de la función renal leve o moderada se recomiendan dosis reducidas de ácido zoledrónico.

Instrucciones para la preparación de dosis reducidas de ácido zoledrónico

Extraer el volumen adecuado del concentrado, según se indica a continuación:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

Antes y después de la administración de ácido zoledrónico, debe asegurarse una adecuada hidratación del paciente.

Niños

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosis

La experiencia clínica con sobredosis aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han notificado casos de administración accidental de hasta 48 mg de ácido zoledrónico. Los pacientes que hayan recibido una dosis superior a la recomendada deben mantenerse bajo vigilancia médica estrecha, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y alteraciones en la composición electrolítica del suero (incluyendo calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la administración de gluconato de calcio por infusión según las indicaciones clínicas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los tres días posteriores a la administración del medicamento Ácido zoledrónico, se han notificado generalmente reacciones de fase aguda, cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

Al usar el medicamento Ácido zoledrónico se han detectado las siguientes reacciones adversas importantes:

alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, alteraciones visuales, fibrilación auricular, anafilaxia, enfermedad pulmonar intersticial.

La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con el uso de Ácido zoledrónico a la dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamientos prolongados. Las reacciones adversas asociadas con el uso de Ácido zoledrónico son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden desarrollarse en aproximadamente un tercio de todos los pacientes.

La información sobre las reacciones adversas que se indican a continuación se recopiló durante estudios clínicos, principalmente tras un tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuentes – anemia;

poco frecuentes – trombocitopenia, leucopenia;

raras – pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea;

poco frecuentes – parestesia, vértigo, trastornos del gusto, hipostesia, hiperestesia, temblor, somnolencia;

muy raras – crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (secundarias a hipocalcemia).

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes – inquietud, trastornos del sueño;

raras – confusión mental.

Trastornos oculares:

frecuentes – conjuntivitis;

poco frecuentes – visión borrosa, escleritis y inflamación de la órbita ocular;

raras – uveítis;

muy raras – epiescleritis.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes – náuseas, vómitos, anorexia;

poco frecuentes – diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad bucal.

Trastornos del sistema respiratorio:

poco frecuentes – disnea, tos, broncoconstricción;

raras – enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

poco frecuentes – prurito, erupciones cutáneas (incluyendo eritematosas y maculares), sudoración excesiva.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

frecuentes – dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado;

poco frecuentes – calambres musculares, necrosis de la mandíbula;

muy raras – necrosis del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos).

Trastornos del sistema cardiovascular:

poco frecuentes – hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular, hipotensión arterial que conduce a síncope y colapso circulatorio;

raras – bradicardia;

muy raras – arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

Trastornos renales y urinarios:

frecuentes – alteraciones renales;

poco frecuentes – insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria;

raras – síndrome de Fanconi adquirido;

frecuencia desconocida – nefritis tubulointersticial.

Trastornos del sistema inmunitario:

poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad;

raras – angioedema.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración:

frecuentes – fiebre, estado similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos); poco frecuentes – reacciones en el lugar de inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria;

raras – artritis y hinchazón articular como síntomas de reacción de fase aguda.

Alteraciones en pruebas de laboratorio:

muy frecuentes – hipofosfatemia;

frecuentes – aumento de creatinina y urea en sangre, hipocalcemia;

poco frecuentes – hipomagnesemia, hipokalemia;

raras – hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal

Con el uso de Ácido zoledrónico se han notificado alteraciones de la función renal.

Según el análisis de datos de seguridad sobre la prevención de reacciones adversas relacionadas con lesión ósea en pacientes con enfermedades malignas avanzadas, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con Ácido zoledrónico fue: mieloma múltiple – 3,2 %, cáncer de próstata – 3,1 %, cáncer de mama – 4,3 %, cáncer de pulmón y otros tumores sólidos – 3,2 %. Los factores que pueden aumentar el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, múltiples ciclos de tratamiento con Ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, uso concomitante de otros agentes nefrotóxicos o acortamiento del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de alteración de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico en dosis de 4 mg.

Necrosis de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis (principalmente de la mandíbula), principalmente en pacientes con enfermedades oncológicas que usaban el medicamento Ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaban signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. La necrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, incluyendo cáncer diagnosticado, terapia concomitante (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infecciones, enfermedades orales preexistentes).

Aunque no se ha demostrado un vínculo causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos dentales invasivos.

Fibrilación auricular

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la frecuencia total de aparición de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico a la dosis de 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular no se conoce.

Reacciones de fase aguda

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, así como artritis asociada con hinchazón articular, que pueden comenzar dentro de los primeros 3 días tras la infusión de Ácido zoledrónico. Estas reacciones se denominan síndrome «similar a la gripe» o síndrome «post-dosis».

Fracturas atípicas del fémur

Fracturas agudas subtrocanteras y diafisarias del fémur (reacción adversa a los bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso de Ácido zoledrónico según las indicaciones aprobadas. Los datos de estudios clínicos y postcomercialización indican una relación entre el tratamiento con Ácido zoledrónico, los informes de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que indican una relación entre la hipocalcemia y los informes de reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, entumecimiento y tetania.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Después de la dilución en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %, el medicamento es estable durante 24 horas a una temperatura de almacenamiento de 2-8 °C.

Tras la dilución aséptica, el medicamento preparado para su uso debe administrarse inmediatamente.

Incompatibilidades.

El concentrado del medicamento Ácido zoledrónico debe diluirse en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. El concentrado de Ácido zoledrónico no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato. Debe administrarse como una infusión única utilizando un sistema de infusión independiente.

Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenos con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %), han demostrado ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase. 5 ml de concentrado para solución para infusión en ampolla. 1, 5 ó 10 ampollas por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Empresa Accionaria Privada «Lekhim-Járkov».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototskogo, 36.