Золацид

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛАЦИД (ZOLACID)

Состав:

действующее вещество: кислота золедроновая;

5 мл концентрата (1 флакон) содержат 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедроновой моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат (Е 331), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию активности остеокластов, в настоящее время не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами.

In vivo — ингибирование остеокластной костной резорбции, действие на структуру микрокристаллического матрикса кости, что приводит к уменьшению роста опухоли, антиангиогенное действие (воздействие на сосуды, приводящее к снижению кровоснабжения опухоли) и противоболевой эффект.

In vitro — ингибирование пролиферации остеобластов, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные фармакокинетики при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5–15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация препарата в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое снижение концентрации — менее 10 % от пикового значения через 4 часа и менее 1 % от пикового значения через 24 часа — с последующим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введённая внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа, и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме крови не отмечается. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16 % введённой дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высокой.

Отсутствуют данные фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью. Согласно данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; согласно экспериментальным исследованиям на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, что позволяет предполагать, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33 % от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные фармакокинетики у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция — от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса, пол пациента и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Лечение гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Период беременности или кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований золедроновую кислоту часто применяли одновременно с другими лекарственными средствами — противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками. Клинически значимых взаимодействий не отмечали.

Согласно данным, полученным in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, что может привести к развитию гипокальциемии. Следует соблюдать осторожность при назначении Золацида и других потенциально нефротоксичных препаратов.

Следует также учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (снижающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введением Золацида следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, необходимо тщательно проверить после начала терапии Золацидом. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия.

У пациентов с неконтролируемой гиперкальциемией обычно наблюдаются некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациентам, получающим терапию Золацидом, не следует одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациентам, получающим терапию Золацидом, также не следует применять другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При решении вопроса о применении Золацида у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, следует оценить состояние пациента и сделать вывод о том, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Имеются сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, нарушение функции почек, многократные курсы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии за более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск снижается, ухудшение функции почек возможно.

Случаи ухудшения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, хотя это происходит достаточно редко.

Перед введением каждой дозы Золацида у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. Пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде, получающим ингибиторы ароматазы (АИ), для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Золацида (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от начальной величины. При возобновлении терапии препарат Золацид следует применять в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, включая Золацид, на функцию почек и в связи с отсутствием развернутых данных о клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде, получающих ингибиторы ароматазы (АИ), для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и наличием лишь ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение Золацида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти преимущественно у онкологических пациентов, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. Перед началом лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Следует учитывать следующие нижеуказанные факторы риска при оценке индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• активность бисфосфонатов (больший риск для более активных компонентов), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза,
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение,
• стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтальные заболевания, инвазивные стоматологические процедуры и неподходящий зубной протез.

Перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой. Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти или нет.

Режим лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве с лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющими опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения золедроновой кислотой до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают прием стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассматривать у пациентов, получающих бисфосфонаты, и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта группа препаратов включает и Золацид (золедроновую кислоту). Время до начала симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечался рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от уровня чуть ниже малого вертела до уровня чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра. Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любом болевом ощущении в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, принимавших Золацид. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, онемение и тетанию), вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродуктивной функции на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции на препараты, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами в период применения Золацида.

Способ применения и дозы.

Золацид может вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Золацида, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Готовый раствор Золацида для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее

15 минут.

Концентрат Золацид нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и его необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей

Взрослые и пожилые пациенты

Рекомендуемая доза Золацида составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D ежедневно.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пожилые пациенты

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или

< 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта – Гольта. Золацид не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования применения золедроновой кислоты у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл не проводились.

НАЧАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ КЛИРЕНСА КРЕАТИНИНА (МЛ/МИН)	РЕКОМЕНДОВАННАЯ ДОЗА ЗОЛАЦИДА (МГ)*
>60	4 МГ
50-60	3,5 МГ *
40-49	3,3 МГ *
30-39	3 МГ *

*Дозы рассчитаны исходя из предполагаемого значения АUС=0,66 мг·ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до уровня, при котором достигается такая же АUС, как у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золацида. При нарушении функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам:

для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;

для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

В ходе клинических исследований терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному уровню в пределах 10 % от исходной величины. Терапию Золацидом следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям в возрасте от 1 года до 17 лет не установлены. Рекомендаций по способу применения детям нет.

Способ приготовления раствора для инфузий

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золацид, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Золацид.

Инструкция по приготовлению сниженных доз Золацида:

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

4,4 мл соответствует 3,5 мг;

4,1 мл соответствует 3,3 мг;

3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением Золацида и после него необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка.

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислоты ограничен. Сообщалось о случаях случайного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым была введена доза препарата, превышающая рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в том числе почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в том числе концентраций кальция, фосфатов и магния). При развитии гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщали об острофазовых реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении Золацида были выявлены следующие важные побочные реакции:

нарушение функции почек, некроз челюсти, острофазовые реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщали при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто — анемия;

иногда — тромбоцитопения, лейкопения;

редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль;

иногда — парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость; очень редко — эпилептические припадки, онемение и тетания (вторичные гипокальциемии).

Со стороны психики:

иногда — тревожность, нарушения сна;

редко — спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто — конъюнктивиты;

иногда — помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко — увеит,

очень редко — эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, рвота, анорексия;

иногда — диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

иногда — одышка, кашель, бронхоконстрикция,

редко — интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — гипергидроз;

иногда — зуд, высыпания (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани:

часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

иногда — мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

иногда — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс;

редко — брадикардия;

очень редко — сердечная аритмия (вторичная гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто — нарушения функции почек;

иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко — приобретенный синдром Фанкони.

неизвестно — тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны иммунной системы:

иногда — реакции повышенной чувствительности;

редко — ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата:

часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомление, озноб, недомогание и приливы); иногда — реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко — артриты и отеки суставов как симптомы острофазовой реакции.

Отклонения лабораторных показателей:

очень часто — гипофосфатемия;

часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

иногда — гипомагниемия, гипокалиемия;

редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщали об ухудшении функции почек. На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты по профилактике нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была следующей: множественная миелома — 3,2 %, рак простаты — 3,1 %, рак молочной железы — 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли — 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщали о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, включая диагностированный рак, сопутствующую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемию, коагулопатии, инфекции, заболевания полости рта).

Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты пациенткам с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина увеличения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с отеком суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии Золацида. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В период после регистрации редко сообщали о таких реакциях, как острые субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Золацида по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Золацидом, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические припадки, онемение и тетанию.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2–8 °С.

После асептического разведения необходимо использовать готовый препарат немедленно.

Несовместимость.

Концентрат препарата Золацид подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Золацид нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и должен вводиться в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка.

По 5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в бесцветном пластиковом флаконе с серой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой, отламывающейся с флип-оф компонентом.

По 1, по 4 или по 10 флаконов в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с ограниченной ответственностью «Фармидея», Латвия.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Рупницу, 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия.

Заявитель

Общество с ограниченной ответственностью «РОКЕТ-ФАРМ», Украина.

Место нахождения заявителя.

Украина, 01103, г. Киев, ул. Михайла Бойчука, д. 6, офис 103.