Zolacid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZOLACID (ZOLACID)

Composizione:

Principio attivo: acido zoledronico;

5 ml di concentrato (1 flacone) contengono 4 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato;

1 ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico anidro;

Eccipienti: mannite (E 421), citrato di sodio (E 331), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno degli inibitori della risorsione ossea mediata dagli osteoclasti più potenti tra quelli noti ad oggi.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sulle ossa si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato; tuttavia, il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è ancora completamente chiarito. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce la risorsione ossea senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre all'inibizione della risorsione ossea mediata dagli osteoclasti, l'acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma della mammella umana, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Ciò suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche.

In vivo: inibizione della risorsione ossea osteoblastica che agisce sulla struttura della matrice microcristallina dell'osso, riduzione della crescita tumorale, effetto antiangiogenico (azione sui vasi sanguigni che porta a una riduzione dell'irrorazione tumorale) ed effetto analgesico.

In vitro: inibizione della proliferazione osteoblastica, effetto citostatico, effetto pro-apoptotico sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, effetto antiadesivo e anti-invasivo.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi alle metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazioni singole e ripetute di infusione da 5 a 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta rapidamente, raggiungendo il picco alla fine dell'infusione. Successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione: < 10% del valore massimo dopo 4 ore e < 1% del valore massimo dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di basse concentrazioni, inferiori allo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita terminale t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, il 39±16% della dose somministrata viene ritrovato nell'urina. La restante parte del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. La clearance totale del farmaco nell'organismo è di 5,04±2,5 l/ora e non dipende dalla dose, sesso, età, razza o peso corporeo del paziente. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico, come per altri bisfosfonati, è stata elevata tra i diversi pazienti.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia e insufficienza epatica. Tuttavia, dati ottenuti in vitro indicano che l'acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico CYP450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene escreto con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisce sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico. La clearance renale dell'acido zoledronico è correlata alla clearance della creatinina, con una clearance renale pari al 75±33% di quella della creatinina, che ha raggiunto in media 84±29 ml/min (intervallo 22-143 ml/min) in 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi di un gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), la clearance relativa dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è scarso: la frazione non legata varia dal 60% a 2 ng/ml fino al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni speciali

Bambini

Dati farmacocinetici limitati in bambini con grave forma di osteogenesi imperfetta suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni è analoga a quella degli adulti quando somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). Età, peso, sesso del paziente e clearance della creatinina non sembrano influenzare l'esposizione sistemica all'acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dei sintomi associati al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze post-operatorie e radioterapia oppure ipercalcemia indotta da neoplasia maligna) nei pazienti affetti da tumori maligni in stadio avanzato.

Trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bisfosfonati o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale.

Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici, l'acido zoledronico è stato spesso somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, come agenti antineoplastici, diuretici, antibiotici e analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche e non inibisce i citocromi P450. Tuttavia, non sono stati effettuati studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di bisfosfonati e aminoglicosidi, poiché possono determinare un effetto additivo con conseguente prolungata riduzione dei livelli sierici di calcio. Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di bisfosfonati e diuretici dell'ansa, poiché anch'essi possono determinare un effetto additivo con possibile sviluppo di ipocalcemia. È necessario prestare attenzione quando si somministra Zolacid insieme ad altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

Si deve inoltre considerare la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione endovenosa di bisfosfonati in combinazione con talidomide.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con acido zoledronico e farmaci antiangiogenici (che riducono l'apporto di sangue al tumore).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Generalità

Prima dell'infusione di Zolacid, occorre assicurarsi di una adeguata idratazione di tutti i pazienti, compresi quelli con insufficienza renale lieve o moderata.

Occorre evitare l'iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

I parametri metabolici standard correlati all'ipercalemia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio della terapia con Zolacid. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe rendersi necessaria una terapia correttiva a breve termine.

I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano generalmente alcune alterazioni della funzionalità renale, pertanto è necessario un attento monitoraggio dei parametri renali.

Ai pazienti in trattamento con Zolacid non devono essere somministrati contemporaneamente altri medicinali contenenti acido zoledronico.

Ai pazienti in trattamento con Zolacid non devono essere somministrati altri bisfosfonati.

Alterazioni della funzionalità renale

Nella decisione di utilizzare Zolacid nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore e compromissione della funzionalità renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il beneficio potenziale del trattamento supera il rischio possibile.

Nella decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, si deve considerare che l'effetto del farmaco si manifesta dopo 2-3 mesi.

Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all'uso di bisfosfonati. I fattori che aumentano il rischio di alterazione della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione della funzionalità renale, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, l'uso di agenti nefrotossici o l'infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Anche se il rischio si riduce con l'infusione di acido zoledronico alla dose di 4 mg per almeno 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale rimane possibile.

Sono stati osservati casi di peggioramento della funzionalità renale, con progressione fino all'insufficienza renale e necessità di dialisi, in pazienti dopo la somministrazione della dose iniziale o di una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

Un aumento dei livelli di creatinina nel siero si verifica anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il farmaco alle dosi raccomandate per prevenire sintomi correlati a malattie della colonna vertebrale, sebbene ciò avvenga raramente.

Prima di ogni dose di Zolacid, è necessario valutare i livelli di creatinina nel siero dei pazienti. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell'aromatasi (AI) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano dosi inferiori di Zolacid (vedere la tabella nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). Nei pazienti in cui si verifica un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento, la somministrazione del farmaco può essere ripresa solo quando il livello di creatinina ritorna entro il 10% del valore iniziale. Al ripristino della terapia, Zolacid deve essere somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell'interruzione temporanea.

A causa del possibile effetto dei bisfosfonati, compreso Zolacid, sulla funzionalità renale e in assenza di dati completi sulla sicurezza clinica nei pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl per i pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica > 265 µmol/l o > 3 mg/dl per i pazienti con metastasi ossee e donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell'aromatasi (AI) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee), e considerando i dati farmacocinetici limitati nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di Zolacid nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non esistono raccomandazioni specifiche per i pazienti con grave insufficienza epatica, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Necrosi osteonecrotica della mandibola

È stata riportata necrosi osteonecrotica della mandibola, soprattutto in pazienti oncologici sottoposti a terapie che includono bisfosfonati, tra cui l'acido zoledronico.

Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi segnalati era associata a procedure odontoiatriche, come l'estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

L'inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere posticipati se il paziente presenta lesioni orali aperte non guarite, salvo in caso di emergenze mediche. Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati, ai pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

È necessario considerare i seguenti fattori di rischio per valutare il rischio individuale di sviluppare necrosi osteonecrotica della mandibola:

• attività del bisfosfonato (rischio maggiore per composti più attivi), via di somministrazione (rischio maggiore per la somministrazione parenterale) e dose cumulativa,
• neoplasia, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo,
• anamnesi di malattie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentale non adatta.

Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati, è necessario effettuare un esame della cavità orale con adeguata profilassi odontoiatrica. Durante la terapia, si dovrebbe evitare, per quanto possibile, ogni procedura odontoiatrica invasiva. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione nei pazienti nei quali si sia sviluppata necrosi osteonecrotica della mandibola durante il trattamento con bisfosfonati. Non esistono dati sui pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche che permettano di stabilire se l'interruzione del trattamento con bisfosfonati riduca o meno il rischio di necrosi osteonecrotica della mandibola.

Il regime terapeutico per i pazienti nei quali si sviluppa necrosi osteonecrotica della mandibola deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o chirurgo maxillo-facciale esperto nella gestione di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno

La necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno è stata osservata con l'uso di bisfosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I possibili fattori di rischio includono l'assunzione di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio, come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bisfosfonati che lamentano sintomi a carico dell'orecchio, inclusa infezione cronica dell'orecchio.

Dolore muscoloscheletrico

Durante gli studi post-marketing, sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti in trattamento con bisfosfonati. Tuttavia, tali segnalazioni sono state isolate. Questa categoria di farmaci include Zolacid (acido zoledronico). Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall'inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, l'intensità dei sintomi si riduceva dopo l'interruzione del trattamento. In questa categoria di pazienti, si è osservato un ricorso dei sintomi in caso di ripresa del trattamento con lo stesso farmaco o con un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore sono state segnalate durante il trattamento con bisfosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, appena sotto il piccolo trocantere fino appena sopra i condili. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all'inguine, spesso con segni radiologici di frattura da stress, alcune settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, il secondo femore deve essere esaminato nei pazienti in trattamento con bisfosfonati che hanno subito una frattura del femore. È stato inoltre riportato un ritardo nella consolidazione di tali fratture. In base a una valutazione individuale del rischio e del beneficio, si deve decidere se interrompere la terapia con bisfosfonati nei pazienti sospetti per fratture atipiche del femore. Durante il trattamento con bisfosfonati, i pazienti devono informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, alla coscia o all'inguine, e ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Ipcalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con Zolacid. Sono stati segnalati casi di aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi crisi epilettici, rigidità e tetania) secondarie a grave ipocalcemia. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che richiedevano ospedalizzazione. In alcuni casi, l'ipocalcemia può essere potenzialmente letale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull'uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Allattamento al seno

Non è noto se l'acido zoledronico passi nel latte materno.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Gli effetti collaterali dei farmaci, come vertigini e sonnolenza, possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari; pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l'uso di macchinari complessi durante il trattamento con Zolacid.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Zolacid deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto nell’infusione endovenosa di bisfosfonati.

Prima della somministrazione, i 5 ml di concentrato di Zolacid contenenti 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o in soluzione al 5 % di glucosio. La soluzione pronta per infusione di Zolacid deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, della durata di almeno 15 minuti.

Il concentrato di Zolacid non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione dei sintomi correlati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato con metastasi ossee

Adulti e pazienti anziani

La dose raccomandata di Zolacid è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane.

Ai pazienti deve essere prescritta anche una supplementazione giornaliera orale di calcio (500 mg) e di vitamina D (400 UI) al giorno.

Nel prendere la decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee allo scopo di prevenire i sintomi correlati al coinvolgimento osseo, si deve considerare che l’effetto terapeutico si manifesta dopo 2-3 mesi.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna

Adulti e pazienti anziani

Nel caso di utilizzo del medicinale per il trattamento dell’ipercalcemia (calcio sierico corretto per l’albumina ≥ 12,0 mg/dl oppure ≥ 3,0 mmol/l), è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Compromissione renale

Ipercalcemia indotta da neoplasia maligna

Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con grave compromissione renale può essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica sull’uso del medicinale in pazienti con livelli di creatinina sierica > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli di creatinina sierica < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione dei sintomi correlati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

All’inizio del trattamento con il medicinale, nei pazienti con mieloma multiplo o metastasi ossee da tumore solido, devono essere determinati i livelli di creatinina nel siero e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault. L’uso di Zolacid non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale prima dell’inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Non sono stati condotti studi clinici sull’uso dell’acido zoledronico in pazienti con livelli di creatinina sierica > 265 µmol/l oppure > 3 mg/dl.

LIVELLO INIZIALE DI CLEARANCE DELLA CREATTININA (ML/MIN)	DOSE CONSIGLIATA DI ZOLACID (MG)*
>60	4 MG
50-60	3,5 MG *
40-49	3,3 MG *
30-39	3 MG *

*I dosi sono calcolate con un valore ipotizzato di AUC = 0,66 mg·h/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si prevede una riduzione del dosaggio al livello in cui si raggiunge la stessa AUC riscontrata nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Ai pazienti con metastasi ossee e compromissione renale di grado lieve o moderato prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina 30 - 60 ml/min) si raccomandano le seguenti dosi del medicinale:

Dopo l'inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero ematico deve essere misurato prima di ogni somministrazione di Zolacid. In caso di compromissione della funzione renale, il trattamento deve essere interrotto. Nei trial clinici, la compromissione della funzione renale è stata definita in base ai seguenti criteri:

per i pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero ematico normale (< 1,4 mg/dl, oppure < 124 µmol/l) – aumento di 0,5 mg/dl o 44 µmol/l;

per i pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero ematico alterato (> 1,4 mg/dl, oppure > 124 µmol/l) – aumento di 1 mg/dl o 88 µmol/l.

Nei trial clinici, la terapia con acido zoledronico è stata ripresa quando il livello di creatinina tornava al valore iniziale entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Zolacid deve essere ripreso alla stessa dose utilizzata prima dell'interruzione della terapia.

Popolazioni pediatriche

La sicurezza e l'efficacia dell'uso dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non vi sono raccomandazioni riguardo alla modalità di somministrazione nei bambini.

Preparazione della soluzione per infusione

Per somministrazione endovenosa.

I 5 ml di concentrato di Zolacid, contenenti 4 mg di acido zoledronico, devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% per infusione endovenosa.

Ai pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato si raccomandano dosi ridotte del medicinale Zolacid.

Istruzioni per la preparazione di dosi ridotte di Zolacid:

Prelevare il volume di concentrato indicato di seguito:

4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;

4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;

3,8 ml corrispondono a 3 mg.

Prima e dopo la somministrazione di Zolacid è necessario assicurare un'idratazione adeguata del paziente.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso dell'acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

L'esperienza clinica relativa al sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a 48 mg. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medica, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzione renale (compresa l'insufficienza renale) e alterazioni dell'equilibrio elettrolitico del siero ematico (in particolare calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l'infusione di gluconato di calcio secondo le indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati

Nei tre giorni successivi all’applicazione dell’acido zoledronico sono stati generalmente segnalati reazioni della fase acuta i cui sintomi comprendono dolore osseo, febbre, debolezza, artralgie, mialgie, brividi e artriti con gonfiore articolare. Tali sintomi di solito scompaiono entro pochi giorni.

Nel caso dell’uso di Zolacid sono state osservate le seguenti reazioni avverse importanti:

disfunzione renale, necrosi della mandibola, reazioni della fase acuta, ipocalcemia, disturbi della vista, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale.

Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati con acido zoledronico alla dose di 4 mg si basano principalmente sui dati ottenuti durante terapie prolungate. Gli effetti indesiderati associati all’acido zoledronico sono simili a quelli riportati con altri bifosfonati e possono svilupparsi in circa un terzo di tutti i pazienti.

Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state raccolte durante studi clinici, principalmente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100, < 1/10), occasionali (> 1/1000, < 1/100), rari (> 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema ematico e linfatico:

frequente – anemia;

occasionale – trombocitopenia, leucopenia;

raro – pancitopenia.

Dal sistema nervoso:

frequente – cefalea;

occasionale – parestesie, capogiri, disturbi del gusto, ipostesia, iperstesia, tremore, sonnolenza;

molto raro – crisi epilettiche, intorpidimento e tetania (secondarie all’ipocalcemia).

Psichiche:

occasionale – ansia, disturbi del sonno;

raro – confusione mentale.

Dagli organi della vista:

frequente – congiuntivite;

occasionale – offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell’orbita;

raro – uveite;

molto raro – episclerite.

Dal tratto gastrointestinale:

frequente – nausea, vomito, anoressia;

occasionale – diarrea, stitichezza, dolore addominale, dispepsia, stomatiti, secchezza orale.

Dal sistema respiratorio:

occasionale – dispnea, tosse, broncocostrizione;

raro – malattia polmonare interstiziale.

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

frequente – iperidrosi;

occasionale – prurito, eruzioni cutanee (inclusi eritemi e macule), sudorazione aumentata.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

frequente – dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato;

occasionale – crampi muscolari, osteonecrosi della mascella;

molto raro – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati).

Dal sistema cardiovascolare:

occasionale – ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale; ipotensione arteriosa che causa sincope e collasso circolatorio;

rado – bradicardia;

molto raro – aritmia cardiaca (secondaria all’ipocalcemia).

Dai reni e sistema urinario:

frequente – alterazioni renali;

occasionale – insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria;

raro – sindrome di Fanconi acquisita;

non noto – nefrite tubulointerstiziale.

Dal sistema immunitario:

occasionale – reazioni di ipersensibilità;

raro – angioedema.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

frequente – febbre, stato simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate);

occasionale – reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso corporeo, reazioni anafilattiche/anafilassi, orticaria;

raro – artriti e gonfiori articolari come sintomi di reazione della fase acuta.

Alterazioni degli esami di laboratorio:

molto frequente – ipofosfatemia;

frequente – aumento dei livelli ematici di creatinina e urea, ipocalcemia;

occasionale – ipomagnesemia, ipokaliemia;

raro – iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzione renale

Durante l’uso di acido zoledronico sono state segnalate peggioramenti della funzione renale. Sulla base dell’analisi dei dati di sicurezza ottenuti negli studi registrativi di acido zoledronico per la prevenzione degli eventi avversi associati a lesioni ossee in pazienti con neoplasie solide avanzate, la frequenza delle alterazioni della funzione renale considerate correlate all’acido zoledronico è stata la seguente: mieloma multiplo – 3,2 %, cancro alla prostata – 3,1 %, cancro al seno – 4,3 %, cancro al polmone e altre neoplasie solide – 3,2 %. I fattori che possono aumentare il rischio di alterazioni renali includono disidratazione, alterazioni preesistenti della funzione renale, cicli ripetuti di trattamento con acido zoledronico o altri bifosfonati, l’uso concomitante di altri agenti nefrotossici o la riduzione del tempo raccomandato per l’infusione. Sono stati segnalati casi di peggioramento della funzione renale, progressione dell’insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Osteonecrosi della mandibola

Casi di osteonecrosi (principalmente della mandibola) sono stati segnalati soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con acido zoledronico. Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. L’osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio noti, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e patologie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, malattie della bocca).

Sebbene non sia stato dimostrato un rapporto di causa-effetto, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico in donne con osteoporosi post-menopausale, la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è stata del 2,5 % nel gruppo trattato con acido zoledronico 5 mg e dell’1,9 % nel gruppo placebo. La causa dell’aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni della fase acuta

Queste reazioni indesiderate includono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgie, nonché artrite associata a gonfiore articolare, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dopo l’infusione di Zolacid. Tali reazioni sono definite sindrome “simil-influenzale” o sindrome “da post-somministrazione”.

Fratture atipiche del femore

Durante il periodo post-registrazione sono stati segnalati raramente eventi come fratture subtrocanteriche e diafisarie acute del femore (reazione avversa associata ai bifosfonati).

Effetti indesiderati dovuti all’ipocalcemia

L’ipocalcemia è un rischio identificato importante nell’uso di Zolacid per le indicazioni registrate. I dati degli studi clinici e post-marketing indicano un legame tra la terapia con Zolacid, le segnalazioni di ipocalcemia e lo sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e segnalazioni di reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettici, intorpidimento e tetania.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la diluizione in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % o in soluzione glucosata 5 %, il medicinale è stabile per 24 ore a temperatura di conservazione di 2-8 °C.

Dopo la diluizione asettica, il prodotto finito deve essere utilizzato immediatamente.

Incompatibilità.

Il concentrato del medicinale Zolacid deve essere diluito in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % o in soluzione glucosata 5 %. Il concentrato di Zolacid non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Studi effettuati con fiale di vetro e con diversi tipi di sacche per infusione e sistemi di infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione glucosata 5 %) hanno dimostrato l’assenza di incompatibilità con i materiali di imballaggio sopra indicati.

Confezione.

5 ml di concentrato per soluzione per infusione in flacone di plastica incolore con tappo di gomma grigio e capsula in alluminio con componente flip-off; contenuto in astuccio di cartone.

1, 4 o 10 flaconi per confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Farmidea», Lettonia.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Rupnīcu iela 4, Olaine, distretto di Olaine, LV-2114, Lettonia.

Richiedente

Società con responsabilità limitata «ROCKET-FARM», Ucraina.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01103, Kiev, via Mykhaila Boichuka, 6, ufficio 103.