Zolacid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOLACID (ZOLACID)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

5 ml de concentrado (1 vial) contienen 4 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidrato;

1 ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico anhidro;

Excipientes: manitol (E 421), citrato sódico (E 331), agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores de la reabsorción ósea por osteoclastos más potentes conocidos hasta la fecha.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha esclarecido completamente. Los estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de la inhibición de la reabsorción ósea por osteoclastos, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antineoplásico directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, mediante la inhibición de la proliferación celular y la inducción de apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico puede poseer propiedades antimetastásicas.

In vivo: inhibición de la reabsorción ósea osteoblástica que actúa sobre la estructura de la matriz microcristalina del hueso, reduciendo el crecimiento tumoral; efecto antiangiogénico (acción sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del suministro sanguíneo del tumor) y efecto analgésico.

In vitro: inhibición de la proliferación osteoblástica, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros medicamentos antineoplásicos, y efecto antiadhesivo y antiinvasivo.

Farmacocinética

Los datos farmacocinéticos en pacientes con metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 a 15 minutos de duración con dosis de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico administradas a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del fármaco.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, la concentración plasmática del fármaco aumenta rápidamente, alcanzando un pico al finalizar la infusión. Posteriormente, se produce una rápida disminución de la concentración: < 10 % del valor máximo a las 4 horas y < 1 % del valor máximo a las 24 horas, seguida de un período prolongado de concentraciones bajas que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión en el día 28. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una rápida eliminación bifásica desde la circulación sistémica con un período de semivida t½α = 0,24 horas y t½β = 1,87 horas, y una fase prolongada con un período final de semivida t½γ = 146 horas. No se observó acumulación del fármaco en el plasma con administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta sin cambios por los riñones. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina el 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico, como ocurre con otros bifosfonatos, fue alta entre diferentes pacientes.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima P450 humana y no sufre biotransformación; según estudios experimentales en animales, menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no afecta la farmacocinética del ácido zoledrónico. La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de creatinina, representando la depuración renal del fármaco un 75 ± 33 % de la depuración de creatinina, con un valor medio de 84 ± 29 ml/min (rango 22-143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis del grupo de pacientes mostró que en aquellos con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (depuración de creatinina < 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre. La unión a las proteínas plasmáticas es baja, siendo la fracción no unida del 60 % a una concentración de 2 ng/ml y del 77 % a una concentración de 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

Niños

Datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia del desarrollo óseo permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). La edad, el peso, el sexo del paciente y la depuración de creatinina no parecen influir en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación del tejido óseo (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras procedimientos quirúrgicos o radioterapia o hipercalcemia inducida por tumor maligno) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bifosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de embarazo o lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante los estudios clínicos, con frecuencia se administraron simultáneamente otros medicamentos junto con el ácido zoledrónico, como agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos. No se observaron interacciones clínicamente significativas.

Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos sobre interacciones medicamentosas.

Se recomienda precaución al administrar bifosfonatos junto con aminoglucósidos, ya que podrían producir un efecto aditivo que podría provocar una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. También se recomienda precaución al administrar bifosfonatos junto con diuréticos de asa, ya que podrían tener un efecto aditivo que podría provocar hipocalcemia. Debe tenerse precaución al administrar Zolacid y otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos.

Asimismo, debe considerarse la posibilidad de que se desarrolle hipomagnesemia durante el tratamiento.

En pacientes con mieloma múltiple, no se han observado interacciones clínicamente significativas con la administración intravenosa de bifosfonatos en combinación con talidomida.

Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron tratamiento simultáneo con ácido zoledrónico y medicamentos antiangiogénicos (que reducen el aporte sanguíneo al tumor).

Características de uso.

Generales

Antes de la administración de Zoledacido, se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, incluyendo aquellos con disfunción renal leve o moderada.

Se debe evitar la hipervolémia en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles de calcio, fosfatos y magnesio, deben evaluarse cuidadosamente tras el inicio del tratamiento con Zoledacido. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora de corta duración.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar cierta alteración de la función renal, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros de función renal.

Los pacientes que reciben tratamiento con Zoledacido no deben tomar simultáneamente otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico.

Tampoco deben administrarse otros bifosfonatos a los pacientes que reciben tratamiento con Zoledacido.

Alteración de la función renal

Al considerar el uso de Zoledacido en pacientes con hipercalcemia secundaria a enfermedad maligna y alteración de la función renal, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, se debe tener en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses.

Se han notificado casos de disfunción renal asociados al uso de bifosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración renal incluyen deshidratación, disfunción renal preexistente, ciclos múltiples de ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo disminuye al administrar el ácido zoledrónico en una dosis de 4 mg durante al menos 15 minutos, la deterioración de la función renal sigue siendo posible.

Se han observado casos de empeoramiento de la función renal, progresión hacia insuficiencia renal y necesidad de diálisis en pacientes tras la administración de la dosis inicial o una dosis única de ácido zoledrónico 4 mg.

El aumento del nivel de creatinina en suero también se ha observado en algunos pacientes que reciben el medicamento de forma continua en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, aunque esto ocurre con poca frecuencia.

Antes de cada dosis de Zoledacido, se debe evaluar el nivel de creatinina en suero en los pacientes. Tras el inicio del tratamiento, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa (IA) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, se recomiendan dosis más bajas de Zoledacido en caso de alteración renal leve o moderada (ver tabla en la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes que presenten deterioro de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento solo puede reanudarse cuando el nivel de creatinina regrese al valor basal dentro de un 10 % del valor inicial. Al reanudar la terapia, el medicamento Zoledacido debe administrarse en la misma dosis que antes de la suspensión temporal.

Debido al posible efecto de los bifosfonatos, incluido Zoledacido, sobre la función renal y a la falta de datos amplios sobre la seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, y creatinina sérica > 265 µmol/l o > 3 mg/dl en pacientes con metástasis óseas y mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano durante tratamiento con inhibidores de la aromatasa (IA) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, respectivamente), y debido a la disponibilidad limitada de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de Zoledacido en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteración de la función hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que solo se dispone de datos clínicos limitados.

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula, principalmente en pacientes oncológicos que reciben regímenes de tratamiento que incluyen bifosfonatos, incluyendo el ácido zoledrónico.

Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe posponerse si el paciente presenta lesiones abiertas no cicatrizadas de los tejidos blandos en la cavidad oral, salvo en situaciones médicas de emergencia. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se recomienda que los pacientes con factores de riesgo concomitantes se sometan a un examen odontológico con tratamiento preventivo odontológico adecuado y una evaluación individual del beneficio y el riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• la potencia de los bifosfonatos (mayor riesgo con compuestos más potentes), la vía de administración (mayor riesgo con la administración parenteral) y la dosis acumulada,
• cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo,
• antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal inadecuada, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dentales mal ajustadas.

Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe realizar un examen bucal con profilaxis odontológica adecuada. Durante el tratamiento, se debe evitar, en la medida de lo posible, cualquier procedimiento odontológico invasivo. Las intervenciones odontológicas pueden agravar el estado de los pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieren procedimientos dentales que permitan determinar si la interrupción del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula.

El plan terapéutico para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en el manejo de esta condición. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

La necrosis ósea del conducto auditivo externo se ha observado con el uso de bifosfonatos, principalmente durante tratamientos prolongados. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infecciones o traumatismos. Se debe considerar la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Dolor osteomuscular

Durante los estudios poscomercialización, se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que toman bifosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido aislados. Esta categoría de medicamentos incluye a Zoledacido (ácido zoledrónico). El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas mejoraron tras la interrupción del tratamiento. En esta categoría de pacientes, se han observado recurrencias de los síntomas si se reanudaba el tratamiento con el mismo fármaco o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur

Se han notificado fracturas subtrocanteras y diafisarias atípicas del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que reciben tratamiento prolongado para osteoporosis. Estas fracturas transversales o cortas oblicuas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur desde ligeramente por debajo del trocánter menor hasta ligeramente por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o sin trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o ingle, frecuentemente con hallazgos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y que han sufrido una fractura femoral. También se han notificado casos de consolidación prolongada de estas fracturas. Sobre la base de una evaluación individual del riesgo y beneficio, se debe considerar la interrupción del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur. Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con tales síntomas debe ser evaluado para descartar una fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia

Se ha notificado hipocalcemia en pacientes que usan Zoledacido. Se han notificado casos de arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones epilépticas, entumecimiento y tetania) secundarias a hipocalcemia grave. También se han notificado casos de hipocalcemia grave que requieren hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico pasa a la leche materna.

Capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Los efectos adversos de los medicamentos, como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria; por lo tanto, se requiere precaución durante el uso de Zoledacido al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Zomacid solo debe ser administrado por un médico con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 5 ml de concentrado de Zomacid que contienen 4 mg de ácido zoledrónico deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución preparada de Zomacid para perfusión debe administrarse como una perfusión intravenosa única durante un período de al menos 15 minutos.

El concentrado de Zomacid no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, tales como la solución de Ringer con lactato, y debe administrarse como una perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados con metástasis óseas

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de Zomacid es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas.

Los pacientes también deben recibir diariamente 500 mg de calcio por vía oral y 400 UI de vitamina D al día.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno

Adultos y pacientes de edad avanzada

En el uso del medicamento debido a hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥ 12,0 mg/dl, o 3,0 mmol/l), se recomienda una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteración de la función renal

Hipercalcemia inducida por tumor maligno

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteración grave de la función renal solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo del tratamiento frente al beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 400 µmol/l, o > 4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y niveles de creatinina en suero < 400 µmol/l, o < 4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de la dosis.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Al iniciar el tratamiento con el medicamento en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas secundarias a tumores sólidos, se debe determinar el nivel de creatinina en suero y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. Zomacid no se recomienda en pacientes con alteración grave de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de ácido zoledrónico en pacientes con niveles de creatinina en suero > 265 µmol/l, o > 3 mg/dl.

NIVEL INICIAL DE CLEARANCE DE CREATININA (ML/MIN)	DOSIS RECOMENDADA DE ZOLADIX (MG)*
>60	4 MG
50-60	3,5 MG *
40-49	3,3 MG *
30-39	3 MG *

*Las dosis se calcularon con un valor supuesto de AUC = 0,66 mg·h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se prevé una reducción de la dosis hasta alcanzar una AUC similar a la de pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

A los pacientes con metástasis óseas y alteración de la función renal de grado leve o moderado antes del inicio del tratamiento (depuración de creatinina de 30-60 ml/min) se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

Tras el inicio del tratamiento, el nivel de creatinina en suero debe medirse antes de la administración de cada dosis de Zolacide. En caso de alteración de la función renal, el tratamiento debe interrumpirse. En los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definía por los siguientes criterios:

• para pacientes con nivel basal normal de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl, o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl o 44 µmol/l;
• para pacientes con nivel basal elevado de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl, o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, la terapia con ácido zoledrónico se reanudó tras la normalización del nivel de creatinina hasta valores dentro del 10 % del valor basal inicial. El tratamiento con Zolacide debe reanudarse con la misma dosis utilizada antes de la interrupción del tratamiento.

Poblaciones pediátricas

La seguridad y eficacia del uso de ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años no han sido establecidas. No existen recomendaciones sobre la forma de administración en niños.

Preparación de la solución para perfusión

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado de Zolacide, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa.

A los pacientes con alteración de la función renal de grado leve o moderado se recomiendan dosis reducidas del medicamento Zolacide.

Instrucciones para la preparación de dosis reducidas de Zolacide:

Extraer el volumen correspondiente del concentrado, según se indica a continuación:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

Antes y después de la administración de Zolacide debe asegurarse una hidratación adecuada del paciente.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación

La experiencia clínica con sobredosificación aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han notificado casos de administración errónea de hasta 48 mg de ácido zoledrónico. Los pacientes que hayan recibido una dosis superior a la recomendada deben mantenerse bajo vigilancia médica constante, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y alteraciones en la composición electrolítica del suero (incluyendo niveles de calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la administración por infusión de gluconato de calcio según criterios clínicos. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los tres días posteriores a la administración del ácido zoledrónico, se han notificado reacciones de fase aguda cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgias, mialgias, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

En el uso de Zoladex se han identificado las siguientes reacciones adversas importantes:

alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, alteraciones visuales, fibrilación auricular, anafilaxia y enfermedad pulmonar intersticial.

La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con ácido zoledrónico en dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamiento prolongado. Las reacciones adversas asociadas al uso de ácido zoledrónico son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden presentarse en aproximadamente un tercio de todos los pacientes.

La información sobre las reacciones adversas que se indican a continuación se recopiló durante estudios clínicos, principalmente tras tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), ocasionales (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

frecuentes ̶ anemia;

ocasionales ̶ trombocitopenia, leucopenia;

raras ̶ pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes ̶ cefalea;

ocasionales ̶ parestesias, mareo, trastornos del gusto, hipostesia, hiperalgesia, temblor, somnolencia;

muy raras ̶ crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (secundarias a hipocalcemia).

Trastornos psiquiátricos:

ocasionales ̶ ansiedad, trastornos del sueño;

raras ̶ confusión mental.

Trastornos oculares:

frecuentes ̶ conjuntivitis;

ocasionales ̶ visión borrosa, escleritis y inflamación del globo ocular;

raras ̶ uveítis;

muy raras ̶ episcleritis.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes ̶ náuseas, vómitos, anorexia;

ocasionales ̶ diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad bucal.

Trastornos del sistema respiratorio:

ocasionales ̶ disnea, tos, broncoconstricción;

raras ̶ enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes ̶ hiperhidrosis;

ocasionales ̶ picor, erupciones cutáneas (incluyendo eritematosas y máculas), sudoración excesiva.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo:

frecuentes ̶ dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado;

ocasionales ̶ calambres musculares, necrosis ósea de la mandíbula;

muy raras ̶ necrosis ósea del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos).

Trastornos del sistema cardiovascular:

ocasionales ̶ hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular; hipotensión arterial que puede provocar síncope y colapso circulatorio;

raras ̶ bradicardia;

muy raras ̶ arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

Trastornos renales y del sistema urinario:

frecuentes ̶ alteraciones renales;

ocasionales ̶ insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria;

raras ̶ síndrome de Fanconi adquirido;

frecuencia desconocida ̶ nefritis tubulointersticial.

Trastornos del sistema inmunitario:

ocasionales ̶ reacciones de hipersensibilidad;

raras ̶ angioedema.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

frecuentes ̶ fiebre, estado similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos);

ocasionales ̶ reacciones en el sitio de inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria;

raras ̶ artritis e hinchazón articular como síntomas de reacción de fase aguda.

Alteraciones en pruebas de laboratorio:

muy frecuentes ̶ hipofosfatemia;

frecuentes ̶ aumento de los niveles sanguíneos de creatinina y urea, hipocalcemia;

ocasionales ̶ hipomagnesemia, hipokalemia;

raras ̶ hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal

Con el uso de ácido zoledrónico se han notificado deterioro de la función renal. Según el análisis de datos de seguridad obtenidos en estudios clínicos de registro del ácido zoledrónico para prevenir eventos adversos relacionados con afectación ósea en pacientes con enfermedades malignas avanzadas, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con el ácido zoledrónico fue la siguiente: mieloma múltiple – 3,2 %, cáncer de próstata – 3,1 %, cáncer de mama – 4,3 %, cáncer de pulmón y otros tumores sólidos – 3,2 %. Los factores que pueden aumentar el riesgo de alteración renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, múltiples ciclos de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos o reducción del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de deterioro de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico en dosis de 4 mg.

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea (principalmente de la mandíbula), principalmente en pacientes con enfermedades oncológicas que recibían ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaban signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracción dental. La necrosis ósea de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, incluyendo diagnóstico de cáncer, terapia concomitante (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, trastornos de la coagulación, infecciones, enfermedades bucales).

Aunque no se ha demostrado un vínculo causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos dentales invasivos.

Fibrilación auricular

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la frecuencia total de aparición de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocida.

Reacciones de fase aguda

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, así como artritis asociada a hinchazón articular, que pueden presentarse durante los primeros 3 días tras la infusión de Zoladex. Estas reacciones se denominan síndrome "similar a la gripe" o síndrome "post-dosis".

Fracturas atípicas del fémur

Durante el período posterior a la autorización, rara vez se han notificado reacciones como fracturas subtrocanteras y diafisarias agudas del fémur (reacción adversa asociada a bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso de Zoladex según las indicaciones aprobadas. Los datos de estudios clínicos y poscomercialización indican una relación entre el tratamiento con Zoladex, los informes de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que indican una relación entre hipocalcemia y reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, entumecimiento y tetania.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en lugar inaccesible para los niños.

Después de la dilución en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, el medicamento es estable durante 24 horas a una temperatura de almacenamiento de 2-8 °C.

Tras la dilución aséptica, el medicamento preparado debe utilizarse inmediatamente.

Incompatibilidades.

El concentrado de Zoladex debe diluirse en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. El concentrado de Zoladex no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como infusión única utilizando un sistema de infusión independiente.

Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con policloruro de vinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenos con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %), mostraron ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase.

5 ml de concentrado para preparar solución para infusión en vial de plástico incoloro con tapón de goma gris y tapa de aluminio desprendible con componente tipo flip-off.

1, 4 ó 10 viales por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Farmideya», Letonia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Calle Rupnīcu, 4, Olaine, distrito de Olaine, LV-2114, Letonia.

Solicitante

Sociedad con responsabilidad limitada «ROKET-FARM», Ucrania.

Domicilio del solicitante.

Ucrania, 01103, Kiev, calle Mijaíla Boichuka, 6, oficina 103.