Zolacyd

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Zolacyd (ZOLACID)

SkÅ ad:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

5 ml roztworu koncentratu (1 buteleczka) zawiera 4 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego monohydratu;

1 ml koncentratu zawiera 0,8 mg bezwodnego kwasu zoledronowego;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), cytrynian sodu (E 331), woda do wstrzykiwań.

PostaÄ leku. Koncentrat do sporzÄ dzenia roztworu do infuzji.

GÅ ówne cechy fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpÅ‚ywajÄ ce na strukturÄ i mineralizacjÄ koÅ›ci. Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosforanów. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Zolacyd należy do nowej klasy bisfosfonianów działających specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najskuteczniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej pochodzenia osteoklastycznego.

Działanie selektywne bisfosfonianów na kość opiera się na ich wysokiej powinowactwie do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednakże mechanizm molekularny prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie jest obecnie w pełni poznany. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania resorpcji kostnej pochodzenia osteoklastycznego, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki szpiczaka mnogiego i raka piersi człowieka poprzez hamowanie proliferacji komórek oraz indukcję apoptozy. Wskazuje to na możliwość posiadania właściwości przeciwprzerzutowych przez kwas zoledronowy.

In vivo – hamowanie resorpcji kostnej pochodzenia osteoblastycznego działającej na strukturę mikrokryształowego macierzy kostnej, co prowadzi do zmniejszenia wzrostu guza; działanie antyangiogenne (działanie na naczynia prowadzące do zmniejszenia ukrwienia guza) oraz działanie przeciwbólowe.

In vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotostatyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, działanie cytotostatyczne synergiczne z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i antyinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne w przypadku przerzutów do kości uzyskano po pojedynczej oraz powtarzanych 5- i 15-minutowych infuzjach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego u 64 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenie leku we krwi szybko wzrasta, osiągając szczyt na końcu infuzji. Następnie następuje szybkie obniżenie stężenia – poniżej 10 % wartości szczytowej po 4 godzinach i poniżej 1 % wartości szczytowej po 24 godzinach, po czym następuje długotrwała faza niskich stężeń, nieprzekraczających 0,1 % wartości szczytowej, aż do drugiej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie jest wydalany przez nerki w trzech etapach: szybkie dwufazowe wydalanie z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α = 0,24 godziny i t½β = 1,87 godziny oraz długotrwała faza końcowa z okresem półtrwania t½γ = 146 godzin. Nie stwierdzono kumulacji leku w osoczu krwi przy powtarzanych dawkach co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i jest wydalany przez nerki w niezmienionej formie. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykryto 39±16 % podanej dawki. Reszta leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli następuje odwracalne uwolnienie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04±2,5 l/h i nie zależy od dawki, płci, wieku, pochodzenia rasowego ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30 % na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu w osoczu krwi (AUC).

Zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego, podobnie jak innych bisfosfonianów, była duża u różnych pacjentów.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3 % podanej dawki wydala się kałem, co pozwala przypuszczać, że stan funkcji wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z klirensen kreatyniny, klirens nerkowy wynosi 75±33 % klirensu kreatyniny, który osiągnął średnio 84±29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania. Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z klirensen kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosi odpowiednio 37 % i 72 %. Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niskie powinowactwo kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie, frakcja niezwiązana wynosi od 60 % przy stężeniu 2 ng/ml do 77 % przy stężeniu 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Osobliwe populacje

Dzieci

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest analogiczna do tej występującej u dorosłych przy zastosowaniu dawek ekwiwalentnych (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć pacjenta oraz klirens kreatyniny nie wpływają na ekspozycję systemową kwasu zoledronowego.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej (złamaniami patologicznymi, uciskiem rdzenia kręgowego, powikłaniami po zabiegach chirurgicznych i radioterapii lub hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze zawarte w leku.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W trakcie badań klinicznych kwas zoledronowy był często stosowany równocześnie z innymi lekami – lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami, lekami przeciwbólowymi. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji.

Dane uzyskane w badaniach in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań klinicznych oceniających interakcje lekowe.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wywołać działanie addytywne, wskutek czego poziom wapnia w surowicy krwi może pozostawać obniżony dłużej niż to konieczne. Zaleca się również zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i diuretyków pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, co może prowadzić do rozwoju hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu Zolacydu i innych potencjalnie nefrotoksycznych leków.

Należy również brać pod uwagę możliwość rozwoju hipomagnezemii w trakcie leczenia.

U pacjentów z szpicem wielorakiem po wstrzymaniu wewnętrznieżylnym bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji.

Zgłaszano przypadki martwicy żuchwy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie kwasem zoledronowym i lekami antyangiogennymi (zmniejszającymi ukrwienie guza).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Ogólne

Przed podaniem Zolacydu należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Należy unikać hiperhydratacji u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca.

Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenia wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu terapii Zolacydem. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezji może być konieczna tymczasowa terapia korygująca.

Nieleczonych pacjentów z hiperkalcemią charakteryzuje zazwyczaj pewne zaburzenie funkcji nerek, dlatego konieczna jest staranna kontrola wskaźników czynności nerek.

Pacjenci otrzymujący terapię Zolacydem nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających kwas zoledronowy.

Pacjenci otrzymujący terapię Zolacydem nie powinni również stosować żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku decydowania o stosowaniu Zolacydu u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym na tle zaburzeń czynności nerek należy ocenić stan pacjenta i ustalić, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa należy wziąć pod uwagę, że efekt działania leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach.

Zgłaszano przypadki zaburzeń czynności nerek związanych ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują: odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle stosowania kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów, stosowanie środków nefrotoksycznych oraz przeprowadzanie infuzji w czasie krótszym niż zalecany. Choć ryzyko to zmniejsza się przy podawaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, możliwe jest pogorszenie czynności nerek.

Zgłoszono przypadki pogorszenia czynności nerek, postępującej do niewydolności nerek i konieczności dializy u pacjentów po podaniu dawki wstępnej lub pojedynczej dawki kwasu zoledronowego 4 mg.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano również u niektórych pacjentów przyjmujących lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko.

Przed podaniem każdej dawki Zolacydu należy ocenić stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie menopauzy leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom kości przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek zaleca się niższe dawki Zolacydu (patrz tabela w sekcji „Sposób podania i dawki”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności nerek, stosowanie leku może być wznowione dopiero po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości początkowej. Po wznowieniu terapii lek Zolacyd należy stosować w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem.

Z uwagi na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym Zolacydu, na czynność nerek oraz brak rozbudowanych danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (kreatynina surowicy > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem oraz kreatynina surowicy > 265 µmol/l lub > 3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości i u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie menopauzy leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom kości) oraz ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), stosowanie Zolacydu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby

Brak ustalonych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na ograniczone dane kliniczne.

Nekroza kości żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości żuchwy, głównie u pacjentów onkologicznych otrzymujących terapie zawierające bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy.

Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość zgłoszonych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wiele pacjentów wykazywało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć, jeśli pacjent ma niegojące się otwarte zmiany miękkich tkanek w jamie ustnej, z wyjątkiem sytuacji medycznych nagłego charakteru. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego, odpowiedniego leczenia profilaktycznego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę poniższe czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości żuchwy:

• aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko przy bardziej aktywnych związkach), sposób podania (wyższe ryzyko przy podaniu parenteralnym) oraz dawka kumulacyjna,
• nowotwór, współistniejące choroby (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu,
• choroby stomatologiczne w wywiadzie, niewystarczająca higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie jamy ustnej i odpowiednią profilaktykę stomatologiczną. Podczas terapii pacjentom tym należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Zabiegi stomatologiczne mogą pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się martwica kości żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, które pozwoliłyby stwierdzić, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju martwicy kości żuchwy.

Schemat leczenia dla pacjentów, u których wystąpiła martwica kości żuchwy, powinien być opracowywany we współpracy lekarza leczącego oraz stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z martwicą kości żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Martwica kości zewnętrznego kanału słuchowego

Martwica kości zewnętrznego kanału słuchowego była obserwowana przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości zewnętrznego kanału słuchowego obejmują długotrwałe stosowanie steroidów i chemioterapię oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość martwicy kości zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, którzy skarżą się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Ból mięśniowo-szkieletowy

W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki silnego, czasem inwalidzującego bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Jednakże takie doniesienia były pojedyncze. Do tej grupy leków należy również Zolacyd (kwas zoledronowy). Czas wystąpienia objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów po odstawieniu leku stężenie objawów malało. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po ponownym włączeniu terapii tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamania kości udowej

Zarejestrowano atypowe podwątrobowe i diafizaryczne złamania kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, przede wszystkim u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od miejsca nieco poniżej małego kłyka do miejsca nieco powyżej nadkłykci. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub w pachwinie, często z objawami radiologicznymi złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed wystąpieniem pełnego złamania kości udowej. Złamania są często dwustronne, dlatego drugą kość udową należy przebadać u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami, którzy doznali złamania kości udowej. Zgłaszano również przypadki długotrwałego gojenia takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć możliwość odstawienia terapii bisfosfonianami u pacjentów podejrzanych o atypowe złamania kości udowej. Podczas leczenia bisfosfonianami pacjentom należy zalecić powiadomienie lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie, a każdego pacjenta z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

Zgłaszano przypadki hipokalcemii u pacjentów stosujących Zolacyd. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca i reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tetanii), wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkich hipokalcemii wymagających hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad funkcją rozrodczą przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Efekty uboczne leków, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami w okresie stosowania Zolacydu.

Sposób stosowania i dawki

Zolacyd może podawać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w podawaniu doustno bisfosfonianów.

Przed podaniem 5 ml stężonego roztworu Zolacyd, zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Gotowy roztwór Zolacyd do wlewu należy podawać w postaci jednorazowej infuzji dożylnej przez co najmniej 15 minut.

Stężonego roztworu Zolacyd nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takie jak roztwór Ringera z laktałem, należy go podawać w postaci jednorazowej infuzji dożylnej przy użyciu oddzielnego systemu infuzyjnego.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium z przerzutami do kości

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka Zolacyd wynosi 4 mg w postaci infuzji co 3–4 tygodnie.

Pacjenci powinni również otrzymywać doustnie codziennie preparaty wapnia w dawce 500 mg oraz 400 MI witaminy D na dobę.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej należy wziąć pod uwagę, że początek działania leczenia występuje po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku stosowania leku w powiązaniu z hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy krwi skorygowane o albuminę ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) zalecane jest jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek może być stosowane po dokładnej ocenie ryzyka i oczekiwanej korzyści z leczenia. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i stężeniem kreatyniny w surowicy krwi < 400 µmol/l lub < 4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z szylakiem mnogim lub przerzutami do kości spowodowanymi nowotworem stałym należy określić stężenie kreatyniny w surowicy krwi oraz klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcroft–Gaulta. Zolacyd nie jest zalecany pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Badania kliniczne dotyczące stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi > 265 µmol/l lub > 3 mg/dl nie były prowadzone.

Pacjentom z przerzutami do kości i zaburzeniami funkcji nerek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

Po rozpoczęciu terapii poziom kreatyniny w surowicy krwi należy oznaczać przed podaniem każdej dawki Zolacydu. W przypadku zaburzeń funkcji nerek leczenie należy przerwać. W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek definiowano jako:

dla pacjentów z normalnym początkowym poziomem kreatyniny w surowicy krwi (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l) – wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;

dla pacjentów z nieprawidłowym początkowym poziomem kreatyniny w surowicy krwi (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l) – wzrost o 1 mg/dl lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych terapię kwasem zoledronowym wznawiano po powrocie poziomu kreatyniny do wartości początkowej w granicach 10% od wartości wyjściowej. Terapię Zolacydem należy wznawiać w tej samej dawce, co przed przerwaniem leczenia.

Populacje pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 roku życia nie zostały ustalone. Brak rekomendacji dotyczących sposobu stosowania u dzieci.

Sposób przygotowania roztworu do infuzji

Do wstrzykiwania dożylnej.

5 ml stężonego roztworu Zolacyd, zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji dożylnej.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim lub średnim nasileniu zaleca się obniżone dawki leku Zolacyd.

Instrukcja przygotowania obniżonych dawek Zolacydu:

Należy odmierzyć odpowiednią objętość stężonego roztworu, jak podano poniżej:

4,4 ml odpowiada 3,5 mg;

4,1 ml odpowiada 3,3 mg;

3,8 ml odpowiada 3 mg.

Przed podaniem Zolacydu i po nim należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kwasu zoledronowego u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne w zakresie ostrego przedawkowania kwasem zoledronowym jest ograniczone. Zgłaszano przypadki przypadkowego podania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg. Pacjentom, którym podano dawkę przekraczającą zalecaną, należy zapewnić stałą opiekę medyczną, ponieważ może dojść do zaburzeń funkcji nerek (w tym niewydolności nerek) oraz zmian w elektrolitach surowicy krwi (w tym stężenia wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przetaczanie glukozyranu wapnia zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Leczenie jest objawowe.

Niepożądane reakcje.

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego zwykle obserwowano reakcje fazowe ostre, których objawy obejmowały ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgię, mialgię, dreszcze oraz artretyzm z obrzękami stawów. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni.

W przypadku stosowania Zolacydu zaobserwowano następujące istotne niepożądane reakcje:

upolśnienie funkcji nerek, martwica żuchwy, reakcje fazowe ostre, hipokalcemia, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc.

Informacja dotycząca częstości występowania niepożądanych reakcji przy stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg opiera się głównie na danych uzyskanych podczas długotrwałej terapii. Niepożądane reakcje związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego są podobne do tych, o których informowano przy stosowaniu innych bisfosfonatów, i mogą występować u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Informacja dotycząca niżej wymienionych niepożądanych reakcji została zebrana podczas badań klinicznych, głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości ich występowania: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), nieznacznie (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układy krwi i chłonnego:

często ̶ anemia;

rzadko ̶ trombocytopenia, leukopenia;

nieznacznie ̶ pancytopenia.

Z układy nerwowego:

często ̶ ból głowy;

rzadko ̶ parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipostezja, hiperstezja, drżenie, senność; bardzo rzadko ̶ napady padaczkowe, odrętwienie i tetania (wtórne do hipokalcemii).

Z układy psychicznego:

rzadko ̶ niepokój, zaburzenia snu;

nieznacznie ̶ dezorientacja.

Z układy narządów wzroku:

często ̶ zapalenie spojówek;

rzadko ̶ zamazanie widzenia, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu;

nieznacznie ̶ zapalenie tuniczki naczyniowej oka;

bardzo rzadko ̶ zapalenie naczyniówki.

Z układy pokarmowego:

często ̶ nudności, wymioty, brak apetytu;

rzadko ̶ biegunka, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w ustach.

Z układy oddechowego:

rzadko ̶ duszność, kaszel, skurcz oskrzeli;

nieznacznie ̶ choroba śródmiąższowa płuc.

Z układy skóry i tkanek podskórnych:

często ̶ nadmierna potliwość;

rzadko ̶ swędzenie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamista), zwiększona potliwość.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często ̶ ból kości, mialgia, artalgia, ból ogólny;

rzadko ̶ skurcze mięśni, martwica kości żuchwy.

bardzo rzadko – martwica zewnętrznego kanału słuchowego (niepożądane reakcje typowe dla bisfosfonatów).

Z układy sercowo-naczyniowego:

rzadko ̶ nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków; niedociśnienie tętnicze powodujące omdlenia i kolaps cyrkulacyjny;

nieznacznie ̶ bradykardia;

bardzo rzadko ̶ zaburzenia rytmu serca (wtórne do hipokalcemii).

Z układy nerek i układu moczowo-płciowego:

często ̶ zaburzenia nerek;

rzadko ̶ ostre niewydolność nerek, hematuria, białkomocz;

nieznacznie ̶ nabyte zespół Fanconiego.

nieznane – zapalenie kanalików i śródmiąższu nerek.

Z układy odpornościowego:

rzadko ̶ reakcje nadwrażliwości;

nieznacznie ̶ obrzęk naczynioruchowy.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku:

często ̶ gorączka, stan grypopodobny (w tym zmęczenie, dreszcze, niedobytu i zaczerwienienie); rzadko ̶ reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zacieśnienie), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/szok, pokrzywka;

nieznacznie ̶ zapalenie stawów i obrzęki stawów jako objawy reakcji fazowej ostrej.

Odstępstwa wyników badań laboratoryjnych:

bardzo często ̶ hipofosfatemia;

często ̶ podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia;

rzadko ̶ hipomagnezemia, hipokaliemia;

nieznacznie ̶ hiperkaliemia, hipernatremia.

Zaburzenia funkcji nerek

Przy stosowaniu kwasu zoledronowego zgłaszano pogorszenie funkcji nerek. Na podstawie analizy danych bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań rejestracyjnych kwasu zoledronowego w celu zapobiegania niepożądanym zjawiskom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z rozsianymi chorobami nowotworowymi, częstość zaburzeń funkcji nerek uznawanych za związane z kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi – 3,2 %, rak prostaty – 3,1 %, rak piersi – 4,3 %, rak płuc i inne guzy lity – 3,2 %. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, obejmują odwodnienie, wcześniejsze zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonatami, a także jednoczesne stosowanie innych środków nefrotoksycznych lub skrócenie zalecanego czasu infuzji. Zgłaszano przypadki pogorszenia funkcji nerek, postępującej niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia hemodializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Martwica żuchwy

O przypadkach martwicy (głównie żuchwy) zgłaszano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów miało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomielit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica żuchwy ma wiele ustalonych czynników ryzyka, w tym rozpoznaną chorobę nowotworową, towarzyszącą terapię (np. chemioterapię, radioterapię, kortykosteroidy) oraz współistniejące choroby (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje, choroby jamy ustnej).

Chociaż związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania klinicznego, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego u pacjentek z osteoporozą popomenopauzalną, ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5 % w grupie pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg i 1,9 % w grupie placebo. Przyczyna zwiększenia częstości występowania migotania przedsionków jest nieznana.

Reakcje fazowe ostre

Te niepożądane reakcje obejmują gorączkę, mialgię, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę i artalgię, a także zapalenie stawów związane z obrzękiem stawów, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji Zolacydu. Wymienione reakcje określa się jako zespół „grypopodobny” lub zespół „po podaniu leku”.

Atypowe złamania kości udowej

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano takie reakcje, jak ostre złamania podprzyśrodkowe i dystalne kości udowej (niepożądane reakcje na bisfosfonaty).

Niepożądane reakcje spowodowane hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem przy stosowaniu Zolacydu w zarejestrowanych wskazaniach. Dane badań klinicznych i badań po wprowadzeniu na rynek wskazują na związek między terapią Zolacydem, doniesieniami o hipokalcemii a rozwojem wtórnych zaburzeń rytmu serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a doniesieniami o wtórnych reakcjach neurologicznych, w tym napadach padaczkowych, odrętwieniem i tetanią.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozcieńczeniu w sterylnym 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy lek jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze przechowywania 2-8 °C.

Po aseptycznym rozcieńczeniu gotowy lek należy użyć natychmiast.

Niezgodność.

Koncentrat leku Zolacyd należy rozcieńczyć w sterylnym 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy. Koncentratu Zolacyd nie można mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takie jak roztwór Ringera z laktałem, i należy podawać w postaci jednorazowej infuzji przy użyciu oddzielnej systemu do infuzji.

Badania z butelkami szklanymi, a także z kilkoma typami worków do infuzji i systemów do infuzji wykonanych z poli(chlorku winylu), polietylenu i polipropylenu (wstępnie wypełnionych 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowaniowymi.

Opakowanie.

Po 5 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji w bezbarwnym plastikowym butelkowcu z szarym korkiem gumowym i aluminiową pokrywką z możliwością odkręcenia; z elementem typu flip-off.

Po 1, 4 lub 10 butelek w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Farmidea”, Łotwa.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

ul. Rupnīcu, 4, Olaine, rejon Olaine, LV-2114, Łotwa.

Wnioskodawca

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „ROKET-FARM”, Ukraina.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01103, miasto Kijów, ul. Michaiła Bojczuka, budynek 6, lokal 103.