Золадекс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛАДЕКС (ZOLADEX®)

Состав:

действующее вещество: 1 капсула для подкожного введения пролонгированного действия содержит гозерелина ацетат, эквивалентный 3,6 мг гозерелина-основы;

вспомогательные вещества: сополимер лактида и гликолида.

Лекарственная форма. Капсула для подкожного введения пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: кусочки твердого полимера цилиндрической формы от белого до кремового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона.

Код АТХ L02A E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золадекс (D-Ser(But)6 Azgly10 ЛГ-РГ) является синтетическим аналогом природного лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона (ЛГ-РГ). При постоянном применении Золадекс подавляет выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Этот эффект обратим после отмены терапии. На начальном этапе Золадекс, как и другие агонисты ЛГ-РГ, может вызывать временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин.

У мужчин примерно к 21-му дню после введения первой капсулы концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и остаётся сниженной при постоянном введении препарата каждые 28 дней. Такое снижение концентрации тестостерона у большинства пациентов приводит к регрессу опухоли предстательной железы и симптоматическому улучшению.

В сравнительных клинических исследованиях при лечении метастатического рака предстательной железы лекарственное средство Золадекс показало выживаемость, сопоставимую с эффектом хирургической кастрации.

В комбинированном анализе 2 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших монотерапию бикалутамидом 150 мг и кастрацию (в основном препаратом Золадекс), не было выявлено значимой разницы в общей выживаемости пациентов с раком предстательной железы, получавших бикалутамид, и пациентов, проходивших лечение в виде кастрации (относительный риск = 1,05 [доверительный интервал (ДИ) от 0,81 до 1,36]). Однако статистически эквивалентность двух методов лечения оценить невозможно.

В сравнительных исследованиях препарат Золадекс улучшал показатели безрецидивной и общей выживаемости при адъювантной терапии перед лучевой терапией у пациентов с локализованным высокорисковым раком предстательной железы (T1–T2 и ПСА (простат-специфический антиген) не менее 10 нг/мл или оценка 7 баллов по шкале Глисона) или местнораспространённым (T3–T4) раком предстательной железы. Оптимальная продолжительность адъювантной терапии не установлена; сравнительное исследование показало, что адъювантная терапия препаратом Золадекс в течение 3 лет значительно увеличивала выживаемость по сравнению только с лучевой терапией. Применение лекарственного средства Золадекс в качестве неоадъювантной терапии улучшало показатели безрецидивной выживаемости у пациентов с локализованным высокорисковым раком предстательной железы или местнораспространённым раком предстательной железы по сравнению с лучевой терапией.

После простатэктомии у пациентов, у которых наблюдалось распространение опухоли предстательной железы, адъювантная терапия препаратом Золадекс может улучшить показатели безрецидивной выживаемости, хотя значительного улучшения выживаемости не наблюдается, если у пациентов не было поражения лимфатических узлов во время хирургического вмешательства. Пациенты с местнораспространённым заболеванием с подтверждённой гистопатологической стадией, имеющие дополнительные факторы риска, такие как уровень ПСА не менее 10 нг/мл или оценка 7 баллов по шкале Глисона до начала адъювантной терапии препаратом Золадекс, должны пройти тщательное обследование. Нет доказательств улучшения клинических результатов в результате неоадъювантной терапии препаратом Золадекс после радикальной простатэктомии.

У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке крови также снижается примерно к 21-му дню после введения первой капсулы и при постоянном лечении, то есть при введении препарата каждые 28 дней, остаётся сниженной до уровня, сопоставимого с уровнем у женщин в постменопаузальный период. Это снижение оказывает положительное действие при гормонально зависимых формах рака молочной железы, миомах матки, эндометриозе и подавлении развития фолликулов яичника. Оно также приводит к истончению эндометрия и возникновению аменореи у большинства пациенток.

Во время лечения аналогами ЛГ-РГ у пациенток может наступить менопауза. В редких случаях у некоторых женщин после окончания лечения менструации не восстанавливаются.

Показано, что Золадекс в комбинации с препаратами железа вызывает аменорею, что приводит к повышению уровня гемоглобина и улучшению соответствующих гематологических параметров у женщин с миомами матки и сопутствующей анемией. Такая комбинация обеспечивает дополнительное увеличение концентрации гемоглобина на 10 г/л по сравнению с терапией только препаратами железа.

Фармакокинетика.

Золадекс обладает почти полной биологической доступностью. Введение капсулы каждые четыре недели обеспечивает поддержание эффективных концентраций, при этом кумуляции в тканях не происходит. Золадекс плохо связывается с белками, а период полувыведения из сыворотки крови составляет от двух до четырёх часов у лиц с нормальной функцией почек. Период полувыведения увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. При ежемесячном введении препарата в виде капсулы указанное изменение не будет иметь значительных последствий. Поэтому необходимости в изменении дозы для таких пациентов нет. У пациентов с печеночной недостаточностью значительных изменений фармакокинетических параметров не наблюдается.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак предстательной железы.

Лечение рака предстательной железы в следующих случаях:

• лечение метастатического рака предстательной железы – применение Золадекса благоприятно влияло на выживаемость, подобно эффекту хирургической кастрации;
• лечение местнораспространенного рака простаты в качестве альтернативы хирургической кастрации – применение Золадекса благоприятно влияло на выживаемость, аналогично эффекту применения антиандрогена;
• в качестве адъювантной терапии к лучевой терапии у пациентов с локализованным раком предстательной железы высокого риска или местнораспространенным раком предстательной железы – применение Золадекса улучшало выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость;
• в качестве неоадъювантной терапии, предшествующей лучевой терапии, у пациентов с локализованным раком предстательной железы высокого риска или местнораспространенным раком предстательной железы – применение Золадекса улучшало выживаемость без признаков заболевания;
• в качестве адъювантной терапии после радикальной простатэктомии у пациентов с местнораспространенным раком простаты и высоким риском прогрессирования заболевания – применение Золадекса улучшало выживаемость без признаков заболевания.

Рак молочной железы. Лечение распространенного рака молочной железы, чувствительного к гормональному воздействию, у женщин в пременопаузальном и перименопаузальном периоде.

В качестве альтернативы химиотерапии в рамках стандартного лечения женщин в пременопаузальном/перименопаузальном периоде с эстроген-рецептор (ER) позитивным ранним раком молочной железы.

Эндометриоз. Облегчает симптомы, включая боль, уменьшает размер и количество эндометриальных поражений.

Утончение эндометрия. Для предварительного утончения эндометрия перед его абляцией или резекцией.

Миома матки. В комбинации с препаратами железа для улучшения гематологического статуса пациентов с анемией, обусловленной миомой, перед хирургической операцией.

При экстракорпоральном оплодотворении. Десенсибилизация гипофиза при подготовке к стимуляции суперовуляции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Период беременности или лактации.

Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать одновременное применение Золадекса с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Существует высокий риск развития депрессии (в том числе тяжелой) у пациентов, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, такими как гозерелин. Пациентов следует информировать об этом и обеспечить надлежащее лечение в случае появления симптомов.

Андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT.

Перед назначением Золадекса пациентам с анамнезом удлинения интервала QT или с факторами риска его удлинения, а также пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, способные вызывать удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачам необходимо оценить соотношение пользы и риска, включая возможность развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».

При применении лекарственного средства Золадекс зарегистрированы случаи поражений в месте инъекции, включая боль, гематомы, кровотечение и повреждение сосудов. За пациентами с такими поражениями необходимо наблюдать на предмет появления признаков или симптомов абдоминального кровотечения. В крайне редких случаях ошибки применения приводили к повреждению сосудов и геморрагическому шоку, требовавшему переливание крови и хирургического вмешательства. Особой осторожности необходимо придерживаться при применении препарата Золадекс у пациентов с низким индексом массы тела (ИМТ) и/или у пациентов, получающих препараты для полной антикоагуляции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мужчины

Следует с осторожностью применять Золадекс мужчинам, у которых существует угроза развития непроходимости мочевых путей или компрессии спинного мозга, а также тщательно наблюдать за такими пациентами в течение первого месяца терапии. При наличии или развитии компрессии спинного мозга или почечной недостаточности вследствие непроходимости мочевых путей следует прибегнуть к стандартному лечению таких осложнений.

Следует рассмотреть возможность назначения антиандрогенов на начальных этапах терапии аналогами ЛГ-РГ (например, ацетата ципротерона 300 мг ежедневно в течение трёх дней до и трёх недель после терапии препаратом Золадекс), поскольку сообщалось, что это предотвращает возможные последствия начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови.

Применение агонистов ЛГ-РГ может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные свидетельствуют, что применение у мужчин бисфосфонатов в дополнение к агонистам ЛГ-РГ может уменьшать потерю минералов костной ткани. Особого внимания требуют пациенты с дополнительными факторами риска развития остеопороза (хроническое злоупотребление алкоголем, курение, длительная терапия противосудорожными средствами или кортикостероидами, наличие остеопороза в семейном анамнезе).

Пациентам с установленной депрессией и пациентам с гипертензией необходим тщательный контроль.

Снижение толерантности к глюкозе отмечалось у мужчин, принимавших агонисты ЛГ-РГ. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с уже существующим сахарным диабетом. Поэтому необходим контроль уровня глюкозы в крови.

В фармакоэпидемиологическом исследовании агонистов ЛГ-РГ, применявшихся для лечения рака предстательной железы, наблюдались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Риск возрастает при применении препарата в комбинации с антиандрогенными средствами.

Женщины

Рак молочной железы как показание

Снижение минеральной плотности костей

Применение агонистов ЛГ-РГ может приводить к снижению минеральной плотности костей. Через два года лечения ранних стадий рака молочной железы среднее снижение минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у женщин составило 6,2 % и 11,5 % соответственно. Было показано, что эти потери являются частично обратимыми: через год после прекращения лечения потеря минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника была на 3,4 % и 6,4 % меньше, чем до применения препарата, хотя данные о восстановлении костной массы весьма ограничены. Согласно имеющимся данным, у большинства женщин костная масса восстанавливается после прекращения лечения.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что применение Золадекса в комбинации с тамоксифеном у пациенток с раком молочной железы может уменьшать потерю костных минералов.

Доброкачественные состояния как показание

Потеря минеральной плотности костей

Агонисты ЛГ-РГ могут вызывать снижение минеральной плотности костей в среднем на 1 % в месяц в течение шестимесячного периода лечения. Снижение минеральной плотности костей на каждые 10 % увеличивает риск переломов примерно в 2–3 раза. Согласно имеющимся на данный момент данным, у большинства женщин после отмены лечения костная масса восстанавливается.

Было показано, что у пациенток, принимающих Золадекс для лечения эндометриоза, дополнительная заместительная гормональная терапия уменьшала потерю минеральной плотности костей и выраженность вазомоторных симптомов.

Нет специфических данных о применении препарата пациентам с установленным остеопорозом или факторами риска его развития (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, длительная терапия препаратами, снижающими минеральную плотность костей, например, противосудорожными средствами или кортикостероидами, наличие остеопороза в семейном анамнезе, нарушения питания, например, нервная анорексия). Поскольку снижение минеральной плотности костей у таких пациентов может быть более опасным, применение препарата Золадекс следует тщательно обдумывать в каждом отдельном случае и начинать терапию только после тщательной оценки, подтверждающей, что польза превышает риск. Следует прибегнуть к дополнительным мерам профилактики потери минеральной плотности костей.

Кровотечение отмены

На начальных этапах применения Золадекса у некоторых пациенток возможны вагинальные кровотечения различной продолжительности и интенсивности. Обычно такое кровотечение возникает в первый месяц после начала лечения, вероятно, является реакцией на эстрогеновую депривацию и проходит самостоятельно. Если кровотечение не прекращается, необходимо установить его причину.

Нет клинических данных о действии применения Золадекса для лечения доброкачественных гинекологических состояний более шести месяцев.

Применение Золадекса может приводить к увеличению сопротивления шейки матки, поэтому при расширении шейки матки следует соблюдать осторожность.

Применять Золадекс в рамках вспомогательной репродукции следует только под наблюдением специалиста с опытом работы в этой области.

Как и при применении других агонистов ЛГ-РГ, сообщалось о случаях синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), вызванного применением Золадекса 3,6 мг в комбинации с гонадотропином. Цикл стимуляции следует тщательно контролировать, чтобы определить, каким пациенткам может угрожать развитие СГЯ. При наличии риска развития СГЯ применение хорионического гонадотропина человека (хГЧ) при возможности следует отменить.

Рекомендуется с осторожностью применять Золадекс при методах оплодотворения у пациенток с синдромом поликистозных яичников, поскольку возможна стимуляция большого количества фолликулов.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять негормональные методы контрацепции во время терапии препаратом Золадекс и до восстановления менструаций после завершения лечения.

Необходим тщательный контроль за пациентками с установленной депрессией и пациентками с гипертензией.

Применение Золадекса может привести к положительному результату при антидопинговом тестировании.

Указание по использованию упаковки

Применять только в случае, если упаковка с шприц-апликатором не повреждена. Применять сразу после вскрытия упаковки.

Применение в период беременности или лактации.

Золадекс не следует применять в период беременности или лактации, поскольку существует теоретический риск выкидыша или возникновения врождённых аномалий при применении агонистов ЛГ-РГ во время беременности. Необходимо тщательно обследовать женщин, которые могут забеременеть, чтобы исключить беременность.

Во время лечения следует применять негормональные методы контрацепции до восстановления менструаций (см. также предупреждение о времени, необходимом для восстановления менструаций, в разделе «Особенности применения»).

Перед применением Золадекса с целью лечения бесплодия необходимо исключить беременность. Нет клинических данных, указывающих на наличие причинно-следственной связи между применением Золадекса и какой-либо последующей патологией развития яйцеклетки, беременности или её исхода.

Применение Золадекса в период лактации не рекомендуется.

Во время лечения аналогами ГнРГ может естественным образом наступить менопауза. У редких женщин после прекращения лечения менструации не восстанавливаются.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Золадекс не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Следует с осторожностью вводить Золадекс в переднюю брюшную стенку из-за близости нижней надчревной артерии и её ветвей.

Особой осторожности необходимо придерживаться при применении лекарственного средства Золадекс пациентам с низким ИМТ или тем, кто получает антикоагулянты (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо следить за тем, чтобы инъекция была выполнена подкожно по методике, описанной в инструкции по введению. Не вводить препарат в кровеносные сосуды, мышцу или брюшную полость.

При необходимости удаления капсулы Золадекс хирургическим путём её местоположение можно определить с помощью ультразвукового исследования.

Взрослые

Одну капсулу препарата Золадекс 3,6 мг вводить подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней.

Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также для пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Экстракорпоральное оплодотворение

Золадекс 3,6 мг назначают для десенсибилизационной терапии гипофиза, которая определяется по уровням эстрадиола в сыворотке крови и должна соответствовать таковой в ранней фолликулярной фазе (примерно 150 пмоль/л). Обычно это происходит между 7-ми и 21-ми сутками менструального цикла.

Суперовуляцию (контролируемую стимуляцию яичников) с помощью гонадотропина начинают после достижения десенсибилизации. Десенсибилизация, вызванная введением капсулы агониста, является более стойкой, вследствие чего в некоторых случаях может возникнуть необходимость увеличения дозы гонадотропина. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращают, а затем вводят хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) для индукции овуляции. Контроль лечения, процедуры забора яйцеклеток и оплодотворения проводят в соответствии с обычной практикой каждой лечебной учреждения.

Эндометриоз следует лечить только в течение шести месяцев, поскольку на данный момент клинические данные о более длительных периодах применения отсутствуют. Повторные курсы лечения проводить не следует из-за опасности снижения минеральной плотности костной ткани. Было показано, что у пациенток, получавших Золадекс для лечения эндометриоза, дополнительная заместительная гормональная терапия (ежедневный приём эстрогенового и прогестагенного препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов.

Для истончения эндометрия препарат назначают на четыре или восемь недель лечения. При больших размерах матки или неопределённости срока хирургического вмешательства может потребоваться введение второй капсулы.

Фибромы матки

Женщинам с анемией, вызванной фибромой матки, Золадекс 3,6 мг в комбинации с препаратами железа можно вводить за три месяца до проведения хирургического вмешательства.

Инструкция по введению

Применять в соответствии с рекомендациями врача, назначившего препарат. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении лекарственного средства Золадекс пациентам с низким ИМТ и/или тем, кто получает препараты для полной антикоагуляции (см. раздел «Особенности применения»).

Указания по применению

Применять только в случае, если пакет со шприц-аппликатором не повреждён. Применять сразу после вскрытия пакета.

Утилизировать шприц с помощью специальных контейнеров для острых предметов.

Дополнительная информация предназначена исключительно для медицинских работников или работников сферы здравоохранения:

Золадекс вводят путём подкожной инъекции. Перед применением необходимо ознакомиться с приведённой ниже инструкцией.

Дети.

Золадекс не показан для применения детям, поскольку безопасность и эффективность применения у данной группы пациентов не установлены.

Передозировка.

Данных о передозировке у человека недостаточно. При введении лекарственного средства Золадекс ранее запланированного времени или в дозе, превышающей назначенную, клинически значимых нежелательных эффектов не наблюдалось. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо воздействии, кроме терапевтического, на концентрацию половых гормонов и половые пути при применении более высоких доз Золадекса. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций была рассчитана на основании данных из отчетов о клинических исследованиях препарата Золадекс и постмаркетинговых сообщений. К наиболее распространенным побочным реакциям относятся приливы, повышенное потоотделение и реакции в месте введения.

Для классификации частоты использовалась следующая градация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица. Побочные реакции на Золадекс 3,6 мг по классам систем органов в соответствии с MedDRA.

а У мужчин, принимавших агонисты ЛГ-РГ, отмечалось снижение толерантности к глюкозе. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с уже существующим сахарным диабетом.

b Эти фармакологические эффекты редко требуют прекращения терапии. Повышенное потоотделение и приливы могут сохраняться после прекращения применения препарата Золадекс.

c Гипо- или гипертензия иногда отмечались у пациентов, получавших Золадекс. Изменения обычно носят временный характер и проходят либо при продолжении терапии, либо после прекращения применения препарата Золадекс. В редких случаях такие изменения требовали медицинского вмешательства, включая отмену Золадекса.

d Обычно незначительное, часто уменьшается без необходимости прекращения лечения.

e У пациентов с раком предстательной железы вначале может отмечаться временное усиление боли в костях; в таких случаях может быть назначено симптоматическое лечение.

f Наблюдалось в фармакоэпидемиологических исследованиях агонистов ЛГ-РГ, применявшихся для лечения рака предстательной железы. Риск, по-видимому, возрастает при применении в сочетании с антиандрогенами.

g Выпадение волос на голове отмечалось у женщин, включая молодых, получавших лечение по поводу доброкачественных гинекологических заболеваний. Обычно это явление слабо выражено, но иногда может быть тяжелым.

h Особенно выпадение волос на теле является ожидаемым эффектом снижения уровней андрогенов.

i В большинстве случаев акне наблюдалось в течение месяца после начала применения.

Послемаркетинговый опыт

При применении препарата Золадекс редко отмечались отклонения в результатах анализов крови, случаи печеночной дисфункции, эмболии легочной артерии и интерстициальной пневмонии.

Кроме того, у женщин, получавших препарат по поводу доброкачественных гинекологических состояний, наблюдались следующие побочные реакции:

акне, изменение оволосения тела, сухость кожи, увеличение массы тела, повышение уровня холестерина сыворотки крови, синдром гиперстимуляции яичников (при применении в комбинации с гонадотропинами), вагинит, выделения из влагалища, раздражительность, нарушения сна, утомляемость, периферические отеки, миалгия, спазмы икроножных мышц, тошнота, рвота, диарея, запор, жалобы со стороны органов брюшной полости, изменение голоса.

В начале лечения у пациенток с раком молочной железы может отмечаться временное усиление признаков и симптомов; в таких случаях может быть назначено симптоматическое лечение.

Редко у пациенток с метастатическим раком молочной железы в начале лечения развивалась гиперкальциемия. При наличии симптомов, указывающих на гиперкальциемию (например, жажда), необходимо исключить это нарушение.

Редко в ходе лечения аналогами ЛГ-РГ у женщин может наступить менопауза, и менструации не восстанавливаются после завершения терапии. Неизвестно, является ли это влиянием препарата Золадекс или следствием гинекологических состояний пациенток.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 капсуле в шприц-аппликаторе с защитным механизмом; по 1 шприцу в конверте с прикреплённой аннотацией-вкладышем с влагопоглощающей капсулой; по 1 конверту в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.