Зокардис® 7,5 мг

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ЗОКАРДИС® 7,5 МГ (ZOCARDIS® 7,5 MG)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит зофеноприла кальция 7,5 мг, что эквивалентно 7,2 мг зофеноприла;

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 6000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), монокомпонентные.

Код АТХ C09A A15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия лекарственного средства Зокардис® при гипертензии и остром инфаркте миокарда обусловлен в основном подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в плазме крови. Подавление АПФ (Ki 0,4 нМ в лёгких кроликов для соли зофеноприлата с аргинином) приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, в результате чего уменьшается сосудосуживающая активность и секреция альдостерона. При этом при незначительном снижении последнего возможно некоторое повышение концентрации калия в сыворотке крови, что сопровождается потерей натрия и жидкости. Вследствие ингибирования влияния ангиотензина II на секрецию ренина повышается активность ренина в плазме крови. Активность АПФ в плазме крови снижается на 53,4 % через 24 часа после однократного перорального приёма дозы 30 мг зофеноприла кальция.

Подавление АПФ приводит к повышению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы, что влияет на периферическую вазодилатацию через активацию системы простагландинов. Возможно, этот механизм участвует в реализации гипотензивного эффекта зофеноприла кальция и отвечает за некоторые побочные эффекты. У пациентов с артериальной гипертензией применение Зокардиса® в равной степени приводит к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. После применения Зокардиса® среднее периферическое сосудистое сопротивление имеет тенденцию к снижению. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительной терапии. При резкой отмене терапии не возникает быстрого повышения артериального давления. На сегодняшний день отсутствуют данные о влиянии препарата Зокардис® на заболеваемость и летальность пациентов с артериальной гипертензией. Хотя в исследовании антигипертензивный эффект был установлен у пациентов всех рас, средний ответ на монотерапию ингибитором АПФ у представителей негроидной расы (обычно в гипертензивной популяции со сниженным уровнем ренина) является меньшим, чем у других пациентов. Эта разница исчезает при добавлении диуретика. Клинический эффект раннего применения Зокардиса® после инфаркта миокарда может быть связан с множеством факторов, таких как снижение в плазме уровня ангиотензина II (тем самым ограничивается процесс ремоделирования желудочков, который может негативно влиять на прогноз выживания пациента с инфарктом) и повышение концентрации сосудорасширяющего вещества в плазме/тканях (система простагландин-кинин).

Проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование зофеноприла с участием 1556 пациентов с предыдущим инфарктом миокарда, которые не получали тромболитическую терапию. Лечение начиналось в течение 24 часов и продолжалось 6 недель. В группе пациентов, получавших зофеноприл, снижались показатели основных комбинированных конечных точек (тяжёлая сердечная недостаточность и/или летальный исход в течение 6 недель): зофеноприл — 7,1 %, плацебо — 10,6 %. Через год уровень выживаемости был выше в группе применения препарата Зокардис®.

Другая информация

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (текущий телмисартан как монотерапия и в комбинации с рамиприлом, глобальное исследование конечных точек) и VA NEPHRON-D (нефропатия при сахарном диабете)) изучалось применение комбинации ингибиторов АПФ вместе с ингибиторами рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом II типа, сопровождавшимися признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного положительного влияния на функции почек и/или сердечно-сосудистые исходы и летальность, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или развития гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также относятся и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование применения алискирена при сахарном диабете II типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) — исследование пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Количество летальных случаев, обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями и инсультами, было выше в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, а также чаще сообщалось о серьёзных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Зофеноприл кальция является пролекарством, поскольку активным ингибитором является сульфгидрильная часть зофеноприлата, образующаяся при гидролизе тиоэфирами.

Всасывание

Зофеноприл кальция быстро и полностью всасывается при пероральном приёме и практически полностью превращается в зофеноприлат, пиковая концентрация которого в крови достигается через 1,5 часа после перорального применения Зокардиса®. Кинетика однократной дозы является линейной в диапазоне доз 10–80 мг зофеноприла кальция, и при введении 15–60 мг зофеноприла кальция в течение 3 недель не происходит кумуляции. Пища в желудочно-кишечном тракте замедляет скорость всасывания препарата, но не его уровень, и показатели AUC зофеноприлата практически одинаковы после приёма во время еды или натощак.

Распределение

После введения зофеноприла кальция с радиоактивной меткой приблизительно 88 % циркулирующей радиоактивности ex vivo связывается с белками плазмы, а объём распределения в равновесном состоянии составляет 96 л.

Биотрансформация

После введения зофеноприла кальция с радиоактивной меткой в моче человека идентифицировано 8 метаболитов, составляющих 76 % радиоактивности мочи. Основным метаболитом является зофеноприлат (22 %), который затем метаболизируется несколькими путями, включая глюкуронидную конъюгацию
(17 %), циклизацию и глюкуронидную конъюгацию (13 %), конъюгацию с цистеином (9 %) и
S-метилирование тиоловой группы (8 %). После перорального приёма зофеноприла кальция период полувыведения зофеноприлата составляет 5,5 часа, а общий клиренс в организме —

1300 мл/мин.

Выведение

Радиоактивно меченный зофеноприлат после внутривенного введения выводится с мочой
(76 %) и калом (16 %), тогда как после перорального приёма радиоактивно меченного зофеноприла кальция 69 % и 26 % радиоактивности выводятся с мочой и калом соответственно, что указывает на двойной путь выведения (почки и печень).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы, если функция почек в норме.

Нарушения функции почек

На основании сравнения основных фармакокинетических параметров зофеноприла после перорального приёма радиоактивно меченного зофеноприла кальция установлено, что у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 45 и < 90 мл/мин) выведение зофеноприла происходит с такой же скоростью, как и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 90 мл/мин).

У пациентов с умеренными до тяжёлых нарушениями функции почек (7–44 мл/мин) скорость выведения снижена на 50 % по сравнению с нормой. Это указывает на то, что таким пациентам следует применять половину обычной начальной дозы Зокардиса®.

У пациентов с нарушениями функции почек в терминальной стадии, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, скорость выведения снижена до 25 % по сравнению с нормой. Это указывает на то, что таким пациентам следует применять четверть обычной начальной дозы Зокардиса®.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести, получавших однократные дозы радиоактивно меченного зофеноприла кальция, показатели Cmax и Tmax зофеноприлата были аналогичны таковым у пациентов без нарушений функции печени. Однако значения AUC у пациентов с циррозом почти вдвое превышали таковые у пациентов с нормальной функцией печени. Это указывает на то, что пациентам с нарушениями функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести следует назначать половину обычной начальной дозы Зокардиса®, применяемой пациентам с нормальной функцией печени.

Отсутствуют данные о фармакокинетике зофеноприла и зофеноприлата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, поэтому таким пациентам зофеноприл противопоказан.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия

Лечение эссенциальной гипертензии легкой и средней степени тяжести.

Острый инфаркт миокарда

Лечение острого инфаркта миокарда (первые 24 часа) с признаками и симптомами (или без них) сердечной недостаточности при стабильной гемодинамике, если тромболитическая терапия не проводилась.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к зофеноприлу кальция или к другому ингибитору АПФ, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущей терапией ингибитором АПФ.

Одновременное применение сакубитрила/валсартаном. Лечение препаратом Зокардис® следует начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Тяжелые нарушения функции печени.

Билатеральный стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.

Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию.

Одновременное применение лекарственного средства Зокардис® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение со следующими лекарственными средствами.

Калийсберегающие диуретики, добавки, содержащие калий, солевые заменители, содержащие калий, и другие лекарственные средства, повышающие уровень калия

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих зофеноприл, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки, содержащие калий, или солевые заменители, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении зофеноприла с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, аналогично амилориду. Поэтому комбинация зофеноприла с перечисленными выше лекарственными средствами не рекомендуется. Если такая комбинация необходима, ее следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с увеличением риска возникновения таких побочных реакций, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного РААС-активного препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Одновременное применение со следующими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики). Предварительное применение высоких доз диуретиков может привести к обезвоживанию и риску развития артериальной гипотензии в начале лечения зофеноприлом. Вероятность гипотензивного эффекта можно уменьшить, если отменить диуретик, увеличить потребление пациентом жидкости и соли или начать терапию с низких доз зофеноприла.

Литий. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков с препаратами лития может повышать риск литиевой интоксикации, который усиливается при одновременном применении ингибиторов АПФ. Поэтому зофеноприл не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития, а в случае такой необходимости следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Золото. Сообщалось, что у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ и получавших внутривенно препараты золота (например, натрия ауротиомалат), чаще развивались реакции, напоминающие нитраты (симптомы вазодилатации, включая приливы, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию), которые могут быть достаточно тяжелыми.

Анестезирующие препараты. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие анестезирующих препаратов.

Наркотические/трициклические антидепрессанты/антипсихотики/барбитураты. Может развиваться ортостатическая артериальная гипотензия.

Другие антигипертензивные средства (бета-блокаторы, альфа-блокаторы, антагонисты кальция). Возможен аддитивный гипотензивный эффект или усиление действия препаратов. Нитроглицерин и другие нитраты, а также вазодилататоры следует применять с осторожностью.

Циметидин. Повышается риск развития артериальной гипотензии.

Циклоспорин. Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется наблюдение за уровнем калия в сыворотке крови.

Гепарин. Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется наблюдение за уровнем калия в сыворотке крови.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, системные кортикостероиды и прокаинамид. При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития лейкопении.

Противодиабетические средства. Редко ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемизирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических средств, например препаратов сульфонилмочевины, у пациентов с сахарным диабетом. Поэтому при совместном назначении с ингибиторами АПФ, возможно, потребуется уменьшить дозу противодиабетических средств.

Гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью. При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития анафилактоидных реакций.

Следует учитывать при одновременном применении.

Нестероидные противовоспалительные средства (включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥ 3 г/сутки). Может снизиться антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВС и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, тогда как функция почек может ухудшиться. Эти эффекты являются обратимыми и чаще возникают у пациентов со сниженной функцией почек. Редко может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в частности у пожилых или обезвоженных пациентов.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Необходимо тщательно наблюдать за такими пациентами, чтобы убедиться в достижении желаемого эффекта.

Продукты питания. Может снижаться скорость, но не степень всасывания зофеноприла кальция.

Дополнительная информация. Отсутствуют прямые клинические данные о взаимодействии зофеноприла с другими препаратами, метаболизирующимися ферментами CYP. Однако исследования метаболизма зофеноприла in vitro демонстрируют отсутствие потенциальной взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися ферментами CYP.

Особенности применения.

Гипотензия

Как и другие ингибиторы АПФ, Зокардис® может вызвать значительное снижение артериального давления, особенно после применения первой дозы, хотя симптоматическая гипотензия у пациентов с артериальной гипертензией без осложнений наблюдается редко. Она более вероятна у пациентов с нарушением водно-солевого баланса вследствие терапии диуретиками, ограничения соли в диете, диареи или рвоты, а также у пациентов с тяжелой ренинзависимой гипертензией.

У пациентов с сердечной недостаточностью, связанной или не связанной с почечной недостаточностью, может наблюдаться симптоматическая гипотензия. Она более вероятна у пациентов с более тяжелой сердечной недостаточностью, особенно при применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или нарушениях функции почек. Лечение пациентов с повышенным риском симптоматической гипотензии следует начинать под строгим медицинским наблюдением, желательно — в стационаре, с использованием низких доз и тщательным титрованием дозировки.

По возможности, в начале терапии Зокардисом® лечение диуретиками следует временно прекратить.

Такой же подход применяется и к пациентам со стенокардией или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или цереброваскулярному приступу.

В случае развития гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение на спину. Может потребоваться восполнение объема электролитов внутривенным введением физиологического раствора. Появление гипотензии после первой дозы не является противопоказанием к последующему осторожному титрованию дозы препарата после эффективного контроля.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением при применении Зокардиса® может возникать дополнительное снижение системного артериального давления. Это ожидаемый эффект, который обычно не является причиной прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии Зокардисом®.

Гипотензия при остром инфаркте миокарда

Лечение Зокардисом® не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, если существует риск дополнительной серьезной гемодинамической депрессии после лечения вазодилататорами. Это касается пациентов с систолическим артериальным давлением < 100 мм рт. ст. или при наличии кардиогенного шока. Лечение Зокардисом® у пациентов с острым инфарктом миокарда может привести к тяжелой гипотензии. При длительной гипотензии (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст. более 1 часа) применение Зокардиса® следует прекратить. Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда Зокардис® следует применять только в случае стабильного гемодинамического состояния.

Пациенты с острым инфарктом миокарда и печеночной недостаточностью

Эффективность и безопасность применения Зокардиса® у пациентов с печеночной недостаточностью, у которых развился инфаркт миокарда, не установлены. Поэтому Зокардис® не следует применять данной группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Зокардис® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет) с инфарктом миокарда.

Пациенты с реноваскулярной гипертензией

Существует повышенный риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с реноваскулярной гипертензией и ранее существующим двухсторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении ингибиторов АПФ. Дополнительным фактором может быть терапия диуретиками. У пациентов с односторонним стенозом почечной артерии возможна потеря функции почек даже при незначительных изменениях уровня креатинина сыворотки. Если лечение Зокардисом® считается абсолютно необходимым, его следует начинать в стационаре под строгим медицинским наблюдением, с низких доз и тщательным титрованием дозы. В начале терапии Зокардисом® лечение диуретиками следует временно прекратить и проводить мониторинг функции почек в течение нескольких первых недель терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Зокардис® следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку им требуется более низкая дозировка. Во время терапии важен тщательный мониторинг функции почек. При применении ингибиторов АПФ отмечались случаи почечной недостаточности, которые возникали преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или существующим заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. У некоторых пациентов с существующим незначительным заболеванием почек повышается концентрация мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении с диуретиком. Может потребоваться снижение дозы ингибитора АПФ и/или прекращение применения диуретика. В течение нескольких первых недель терапии рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Эффективность и безопасность применения Зокардиса® у пациентов с нарушениями функции почек, у которых развился инфаркт миокарда, не установлены. Поэтому при почечной недостаточности (креатинин сыворотки ≥ 2,1 мг/дл и протеинурия ≥ 500 мг/сут) и инфаркте миокарда Зокардис® применять не следует.

Пациенты, находящиеся на диализе

У пациентов, находящихся на диализе, с использованием высокопоточных полиакрилонитрильных мембран (например, AN 69), получающих ингибиторы АПФ, возможны анафилактические реакции, такие как отек лица, приливы, гипотензия и одышка, в первые минуты процедуры гемодиализа. Рекомендуется применять альтернативную мембрану или другой антигипертензивный препарат.

Эффективность и безопасность применения Зокардиса® у пациентов с инфарктом миокарда, находящихся на гемодиализе, не установлены. Поэтому таким пациентам препарат не следует применять.

Пациенты, которым проводят аферез ЛПНП

У пациентов, применяющих ингибиторы АПФ и проходящих аферез ЛПНП с декстран сульфатом, возможны анафилактические реакции, аналогичные реакциям, наблюдаемым при диализе с высокопоточными полиакрилонитрильными мембранами (см. выше). Для таких пациентов рекомендуется применение антигипертензивных препаратов другого класса.

Анафилактические реакции при десенсибилизации или после укусов насекомых

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при десенсибилизирующем лечении (например, от яда перепончатокрылых) или после укусов насекомых могут возникать угрожающие жизни анафилактические реакции. Попытки избежать таких реакций путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ предпринимались, однако они возобновлялись при повторном применении препарата у таких пациентов. Поэтому при указанных процедурах десенсибилизации у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, требуется особая осторожность.

Трансплантация почки

Отсутствует опыт применения препарата Зокардис® у пациентов с недавно проведенной трансплантацией почки.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие через подавление ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение этого препарата не рекомендуется.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек

У пациентов могут возникать ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани, чаще всего проявляющийся в первые недели лечения ингибиторами АПФ. Однако редко тяжелый ангионевротический отек может развиться после длительного лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. В таких случаях применение ингибиторов АПФ следует немедленно прекратить и заменить препаратами другого класса для продолжения терапии.

Ангионевротический отек языка, голосовой щели или гортани может быть летальным. Необходимо применить неотложную терапию, которая может включать подкожное струйное введение раствора адреналина 1:1000 (от 0,3 до 0,5 мл) или медленное внутривенное введение адреналина в дозе 1 мг/мл (разведенный согласно инструкции) с жестким контролем ЭКГ и артериального давления. Пациент должен быть госпитализирован и наблюдаться не менее 12–24 часов и не выписан до полного исчезновения симптомов.

Даже в случаях, когда возникает только отек языка без респираторного дистресс-синдрома, может потребоваться наблюдение за состоянием пациента, поскольку лечение антигистаминами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Ингибиторы АПФ вызывают более высокий уровень ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

При применении ингибитора АПФ у пациентов с анамнезом ангионевротического отека, не связанного с терапией ингибиторами АПФ, риск ангионевротического отека может возрастать (см. раздел «Протипоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема препарата Зокардис®. Лечение препаратом Зокардис® следует начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может повысить риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ, следует проявлять особую осторожность на начальном этапе терапии ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином.

Кашель

При лечении Зокардисом® может возникнуть сухой и непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения применения Зокардиса®. Кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ, следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Печеночная недостаточность

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, начинающимся с холестатической желтухи и прогрессирующим до фульминантного некроза печени, иногда летального. Механизм такого синдрома не установлен. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, у которых развилась желтуха или значительное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и получить соответствующую медицинскую помощь.

Калий сыворотки

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек эффект обычно незначителен. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (включая солевые заменители), калийсберегающие диуретики, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), а особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, а также следует контролировать содержание калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалистов и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Хирургическая операция / анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызвать артериальную гипотензию и даже шоковое состояние у пациентов, которым проводят полостные операции, или во время анестезии, поскольку они могут блокировать образование ангиотензина II, что приводит к компенсаторному высвобождению ренина. Если невозможно отказаться от ингибитора АПФ, следует тщательно контролировать внутрисосудистый и плазменный объем.

Аортальный, митральный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью для лечения пациентов с митральным стенозом и наличием препятствий для оттока крови из левого желудочка.

Нейтропения / агранулоцитоз

Сообщалось о развитии нейтропении / агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Считается, что риск нейтропении зависит от дозы и типа ингибитора АПФ, а также клинического статуса пациента. Нейтропения редко развивается у пациентов с неосложненным клиническим течением. Нейтропения может развиться у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности и особенно при наличии патологии сосудов как проявлении коллагеноза, например, при системной красной волчанке, склеродермии, во время лечения иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом, а также при сочетании этих осложняющих факторов. У некоторых из этих пациентов развиваются серьезные инфекции, которые в отдельных случаях не поддаются интенсивной антибиотикотерапии.

При применении зофеноприла у таких пациентов рекомендуется определять количество лейкоцитов крови и проводить дифференциальный анализ перед терапией, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии зофеноприлом и периодически после ее завершения. Во время лечения пациентам следует рекомендовать сообщать о любых признаках инфекции (например, воспаление в горле, лихорадка) и проводить дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. При установлении или подозрении на нейтропению (количество нейтрофилов менее 1000/мм³) зофеноприл и другие сопутствующие препараты следует отменить.

Указанный синдром является обратимым после отмены ингибитора АПФ.

Псориаз

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять пациентам с псориазом.

Протеинурия

Протеинурия может возникать, особенно у пациентов, у которых уже имеются нарушения функции почек или которые принимают относительно высокие дозы ингибиторов АПФ. У пациентов с анамнезом заболевания почек необходимо определять содержание белка в моче (тест-полоска в первой утренней порции мочи) до лечения и периодически после его начала.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, которые уже принимают противодиабетические препараты или инсулин, в первый месяц лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий

Комбинация лития и Зокардиса® в целом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этнические различия

Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл может быть менее эффективным для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Риск развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ выше у пациентов негроидной расы.

Беременность

Зокардис® противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения Зокардисом® подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения при беременности.

Другое

Этот лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкой наследственной патологией, сопровождающейся непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или нарушением метаболизма глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ингибиторы АПФ противопоказаны беременным и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Противопоказания»). Эпидемиологические данные о риске тератогенеза при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности не являются однозначными, однако незначительное повышение риска не исключается. При необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, безопасность применения которых доказана. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения при беременности. При применении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности не исключено появление эффектов фетотоксичности (ухудшение функции почек, маловодие, задержка окостенения костей черепа), а у новорожденных — почечной недостаточности, артериальной гипотензии и гиперкалиемии. При появлении эффектов фетотоксичности во время терапии ингибитором АПФ во II и III триместрах беременности пациенткам показано ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. За детьми, матери которых во время беременности применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать в отношении артериальной гипотензии.

Кормление грудью

Поскольку отсутствует информация о применении зофеноприла в период кормления грудью, его применение не рекомендуется женщинам, которые кормят грудью. В период кормления грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей, предпочтительнее применять альтернативные, более безопасные лекарственные средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния зофеноприла на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. При применении препарата могут возникать сонливость, головокружение или утомляемость, поэтому пациенты должны учитывать это и с осторожностью оценивать свою способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы

Артериальная гипертензия

Взрослые

Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от уровня артериального давления перед приемом следующей дозы. Повышение дозы проводят с интервалом 4 недели.

Пациенты без водно-солевого истощения

Лечение начинают с дозы 15 мг 1 раз в сутки, которую повышают до той, которая обеспечивает достижение оптимального артериального давления. Обычно эффективная доза составляет 30 мг в сутки. Максимальная доза составляет 60 мг в сутки, которую можно принимать однократно или разделить на 2 приема. При необходимости могут быть дополнительно назначены другие антигипертензивные препараты, например диуретики (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»).

Пациенты с подозрением на водно-солевое истощение

У пациентов с высоким риском такого состояния может развиваться артериальная гипотензия после применения первой дозы (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза составляет

15 мг в сутки при условии устранения дефицита солей и/или воды, а также прекращения длительной терапии диуретиками за 2–3 дня до начала приема ингибиторов АПФ. Если это невозможно, начальная доза должна составлять 7,5 мг в сутки.

Пациенты с высоким риском тяжелой острой артериальной гипотензии требуют тщательного мониторинга, желательно — в стационарных условиях, до достижения максимального эффекта после применения первой дозы и при каждом повышении дозы ингибитора АПФ и/или диуретика. Это также касается пациентов со стенокардией или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или цереброваскулярному инсульту.

Почечная недостаточность и диализ

Пациентам с артериальной гипертензией и легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина > 45 мл/мин) назначают такие же дозы Зокардиса®, как и пациентам с нормальной функцией почек. Пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 45 мл/мин) Зокардис® назначают в половинной терапевтической дозе 1 раз в сутки. Начальная доза и режим дозирования Зокардиса® для пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на диализе, должны составлять ¼ дозы, установленной для пациентов с нормальной функцией почек.

Последние клинические исследования выявили высокую выраженность анафилактоидоподобных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ при гемодиализе с использованием высокопроницаемых мембран или при аферезе ЛПНП.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста с нормальным клиренсом креатинина нет необходимости корректировать дозу.

Для пациентов пожилого возраста со сниженным клиренсом креатинина (< 45 мл/мин) рекомендуется половина суточной дозы.

Клиренс креатинина можно рассчитать по следующей формуле:

Приведенная формула позволяет рассчитать клиренс креатинина для мужчин. Для женщин полученное значение следует умножить на 0,85.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с незначительными или умеренными нарушениями функции печени начальная доза Зокардиса™ составляет половину дозы, которую назначают пациентам с нормальной функцией печени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени Зокардис™ противопоказан.

Острый инфаркт миокарда

Взрослым

Лечение Зокардисом™ следует начинать в течение 24 часов после появления первых симптомов инфаркта миокарда и продолжать в течение 6 недель. Рекомендуется применять следующую схему дозирования:

1 и 2 сутки: 7,5 мг каждые 12 часов;

3 и 4 сутки: 15 мг каждые 12 часов;

с 5-х суток и далее: 30 мг каждые 12 часов.

При низком систолическом артериальном давлении (≤ 120 мм рт. ст.) в начале лечения и в течение последующих трех дней после развития инфаркта миокарда суточную дозу повышать не следует. При артериальной гипотензии (≤ 100 мм рт. ст.) лечение следует продолжать, применяя ранее назначенную дозу. При тяжелой гипотензии (≤ 90 мм рт. ст. при двух последовательных измерениях давления с интервалом не менее 1 часа) прием Зокардиса™ следует прекратить. Через 6 недель лечения после оценки состояния пациента терапию следует прекратить у пациентов без признаков левожелудочковой дисфункции или сердечной недостаточности. Если эти признаки сохраняются, лечение можно продолжать длительное время. Также следует применять соответствующее стандартное лечение, например, нитратами, ацетилсалициловой кислотой или β-адреноблокаторами.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Зокардис™ следует с осторожностью применять у пациентов с инфарктом миокарда в возрасте от 75 лет.

Почечная недостаточность и диализ

Эффективность и безопасность применения Зокардиса™ при лечении пациентов с инфарктом миокарда и нарушениями функции почек или находящихся на гемодиализе не установлены, поэтому назначать Зокардис™ таким пациентам не следует.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность применения Зокардиса™ при лечении пациентов с инфарктом миокарда и нарушениями функции печени не установлены, поэтому назначать Зокардис™ таким пациентам не следует.

Способ применения

Зокардис™ следует применять независимо от приема пищи. Дозировку следует подбирать в зависимости от терапевтического ответа пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Зокардис™ у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Поэтому применение лекарственного средства Зокардис™ у педиатрических пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомами передозировки являются тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения и почечная недостаточность. После передозировки пациент должен находиться под тщательным врачебным наблюдением, желательно в отделении интенсивной терапии. Необходимо часто контролировать уровень электролитов и креатинина сыворотки крови. Терапевтические мероприятия зависят от характера и тяжести симптомов. Если передозировка произошла недавно, необходимо промывание желудка, назначение активированного угля и сульфата натрия. При появлении признаков артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Целесообразно рассмотреть вопрос о назначении средств, увеличивающих объем плазмы крови, и/или применении ангиотензина II. При наличии брадикардии и выраженных вагусных реакций назначают атропин, а при необходимости — электрокардиостимулятор. Ингибиторы АПФ могут быть удалены из кровотока с помощью гемодиализа. Не использовать полиакрилонитрильные мембраны с высокой проницаемостью.

Побочные реакции.

Таблица побочных реакций

Ниже приведены все побочные реакции, о которых сообщалось в клинической практике у пациентов, принимавших Зокардис®. Они представлены по органам и системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (≤ 1/10 000).

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались при терапии ингибиторами АПФ.

Со стороны крови и лимфатической системы

У некоторых пациентов может развиваться агранулоцитоз и панцитопения.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сообщалось о гемолитической анемии.

Нарушения со стороны метаболизма и пищеварения

Очень редко: гипогликемия.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны психики

Редко: депрессия, изменение настроения, нарушения сна, состояние дезориентации.

Со стороны нервной системы

Редко: нарушение вкуса, парестезия, нарушение равновесия.

Со стороны органов зрения

Редко: помутнение зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Редко: шум в ушах.

Со стороны сердца

В отдельных случаях сообщалось о тахикардии, аритмии, стенокардии, инфаркте миокарда после применения ингибиторов АПФ при наличии гипотензии.

Со стороны сосудистой системы

В начале или после повышения терапевтической дозы может возникать тяжелая гипотензия. Это, в частности, касается пациентов отдельных групп риска (см. раздел «Особенности применения»). При наличии гипотензии возникают симптомы, подобные головокружению, ощущению слабости, нарушениям зрения. Иногда возникают приливы.

Со стороны дыхательной системы

Редко сообщалось о затруднении дыхания, синуситах, ринитах, глосситах, бронхитах и бронхоспазме. У небольшой группы пациентов ингибиторы АПФ вызывали появление ангионевротического отека с проявлениями на лице и ротоглоточных тканях. В отдельных случаях ангионевротический отек верхних дыхательных путей приводил к летальной обструкции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Иногда могут возникать боль в животе, диарея, запор и сухость во рту.

В отдельных случаях после применения ингибиторов АПФ описан панкреатит и непроходимость кишечника.

Очень редко: ангионевротический отек тонкой кишки.

Со стороны гепатобилиарной системы

В отдельных случаях после применения ингибиторов АПФ описаны холестатическая желтуха и гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Иногда могут возникать аллергические реакции и реакции повышенной чувствительности в виде полиморфной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона, токсического эпидермального некролиза; проявлений, сходных с псориазом; алопеции.

Это может сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител.

Редко возникает гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Иногда может возникать миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Может возникать или усиливаться почечная недостаточность. Сообщалось об острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Иногда возникают нарушения мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Иногда: нарушение эректильной функции.

Общие нарушения

Очень редко: периферический отек и боль в груди.

Лабораторные исследования

Может возникать повышение уровня мочевины и креатинина в крови, обратимое после прекращения приема препарата, особенно на фоне почечной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и реноваскулярной гипертензии.

Сообщалось о снижении показателей гемоглобина, гематокрита, тромбоцитов и лейкоцитов крови у некоторых пациентов.

Также сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по
14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

A. Менарини Мануфактуринг Логистикс энд Сервисес С.р.Л./Менарини - фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа Кампо ди Пиле, 67100 Л’Акуила (АК), Италия / Лейпцигер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель.

Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.