Zokardis® 7,5 mg

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale ZOKARDIS® 7,5 MG (ZOCARDIS® 7,5 MG)

Composizione:

principio attivo: 1 compressa rivestita con film contiene 7,5 mg di zofenoprilato di calcio, corrispondenti a 7,2 mg di zofenopril;

eccipienti:

nucleo: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosio, magnesio stearato, silice colloidale anidra;

film rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 400, polietilenglicole 6000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), a base di singolo componente.

Codice ATC C09A A15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione del medicinale Zokardis® nell'ipertensione e nell'infarto miocardico acuto è principalmente dovuto all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone nel plasma. L'inibizione dell'ACE (Ki 0,4 nM nei polmoni dei conigli per il sale di zofenoprilato con arginina) determina una riduzione dei livelli di angiotensina II nel plasma, con conseguente diminuzione dell'attività vasocostrittiva e della secrezione di aldosterone. Nel contempo, anche un lieve calo di quest'ultimo può determinare un certo aumento della concentrazione di potassio nel siero, accompagnato da perdita di sodio e di liquidi. A seguito dell'inibizione dell'effetto dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, aumenta l'attività della renina nel plasma. L'attività dell'ACE nel plasma si riduce del 53,4% a 24 ore dall'assunzione di una dose orale singola di 30 mg di zofenopril calcico.

L'inibizione dell'ACE determina un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale, che influenza la vasodilatazione periferica attraverso l'attivazione del sistema delle prostaglandine. Questo meccanismo potrebbe contribuire all'effetto ipotensivo dello zofenopril calcico e spiega alcuni effetti collaterali. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'uso di Zokardis® determina una riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica in misura uguale, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo l'assunzione di Zokardis®, la resistenza vascolare sistemica media tende a diminuire. In alcuni pazienti, il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere alcune settimane di terapia. L'effetto antipertensivo è mantenuto durante un trattamento prolungato. L'interruzione improvvisa della terapia non determina un rapido aumento della pressione arteriosa. Attualmente non sono disponibili dati sull'impatto del medicinale Zokardis® sulla morbilità e mortalità nei pazienti con ipertensione arteriosa. Sebbene negli studi l'effetto antipertensivo sia stato osservato in pazienti di tutte le razze, la risposta media alla monoterapia con inibitori dell'ACE nei pazienti di razza nera (solitamente appartenenti a una popolazione ipertensiva con livelli ridotti di renina) è inferiore rispetto ad altri pazienti. Tale differenza scompare aggiungendo un diuretico. L'effetto clinico dell'uso precoce di Zokardis® dopo infarto miocardico può essere legato a diversi fattori, come la riduzione nel plasma dei livelli di angiotensina II (limitando così il rimodellamento ventricolare, che può influire negativamente sulla prognosi del paziente con infarto) e l'aumento della concentrazione nel plasma/tessuti di sostanze vasodilatatorie (sistema prostaglandine-chinine).

Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo su zofenopril è stato condotto su 1556 pazienti con pregresso infarto miocardico, che non avevano ricevuto terapia trombolitica. Il trattamento è stato avviato entro 24 ore e proseguito per 6 settimane. Nel gruppo trattato con zofenopril si è osservata una riduzione degli endpoint combinati principali (scompenso cardiaco grave e/o esito letale entro 6 settimane): zofenopril – 7,1%, placebo – 10,6%. Dopo un anno, il tasso di sopravvivenza risultava migliore nel gruppo trattato con Zokardis®.

Altre informazioni

In due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (studio globale sugli endpoint con telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (nefropatia diabetica)) è stato valutato l'uso combinato di inibitori dell'ACE con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno evidenziato un effetto positivo significativo sulla funzione renale e/o sugli esiti cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati si applicano anche agli altri inibitori dell'ACE e ai bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (studio sull'uso di aliskiren nel diabete mellito di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali) è uno studio sulla convenienza di aggiungere aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. Il numero di decessi dovuti a malattie cardiovascolari e ictus è risultato maggiore nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e reazioni avverse serie (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) sono state riportate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Lo zofenopril calcico è un profarmaco, poiché la molecola attiva inibitrice è la frazione sulfidrilica zofenoprilato, formata dall'idrolisi dei tiolati.

Assorbimento

Lo zofenopril calcico viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale ed è quasi completamente convertito in zofenoprilato, il cui livello plasmatico massimo si raggiunge 1,5 ore dopo l'assunzione orale di Zokardis®. La cinetica di una dose singola è lineare nell'intervallo di dosi da 10 a 80 mg di zofenopril calcico, e non si verifica accumulo dopo somministrazione di 15–60 mg di zofenopril calcico per 3 settimane. Il cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità di assorbimento del farmaco, ma non la quantità assorbita, e i valori di AUC dello zofenoprilato sono praticamente uguali dopo assunzione a digiuno o durante i pasti.

Distribuzione

Dopo somministrazione di zofenopril calcico marcato radioattivamente, circa l'88% della radioattività circolante ex vivo si lega alle proteine plasmatiche, e il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 96 l.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione di zofenopril calcico marcato radioattivamente, nell'urina umana sono stati identificati 8 metaboliti, che rappresentano il 76% della radioattività urinaria. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22%), che viene successivamente metabolizzato attraverso diversi percorsi, inclusa la coniugazione glucuronica (17%), ciclizzazione e coniugazione glucuronica (13%), coniugazione con cisteina (9%) e S-metilazione del gruppo tiolico (8%). Dopo somministrazione orale di zofenopril calcico, il tempo di dimezzamento dello zofenoprilato è di 5,5 ore, e la clearance totale nell'organismo è di 1300 ml/min.

Eliminazione

Lo zofenoprilato marcato radioattivamente, somministrato per via endovenosa, viene eliminato con le urine (76%) e con le feci (16%), mentre dopo somministrazione orale di zofenopril calcico marcato radioattivamente, il 69% e il 26% della radioattività vengono eliminati rispettivamente con le urine e con le feci, indicando un doppio percorso di eliminazione (renale ed epatico).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose se la funzionalità renale è normale.

Alterazioni della funzionalità renale

Sulla base del confronto dei principali parametri farmacocinetici dello zofenopril dopo somministrazione orale di zofenopril calcico marcato radioattivamente, si è osservato che nei pazienti con alterazioni renali (clearance della creatinina > 45 e < 90 ml/min) l'eliminazione dello zofenopril avviene alla stessa velocità rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 90 ml/min).

Nei pazienti con alterazioni renali da moderate a gravi (7–44 ml/min), la velocità di eliminazione è ridotta del 50% rispetto alla norma. Ciò indica che a questi pazienti deve essere somministrata metà della dose iniziale abituale di Zokardis®.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione è ridotta al 25% rispetto alla norma. Ciò indica che a questi pazienti deve essere somministrata un quarto della dose iniziale abituale di Zokardis®.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata che hanno ricevuto dosi singole di zofenopril calcico marcato radioattivamente, i valori di Cmax e Tmax dello zofenoprilato sono risultati simili a quelli dei pazienti senza alterazioni epatiche. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti con cirrosi erano quasi il doppio rispetto a quelli dei pazienti con normale funzionalità epatica. Ciò indica che ai pazienti con alterazioni epatiche da lievi a moderate deve essere somministrata metà della dose iniziale abituale di Zokardis® utilizzata nei pazienti con normale funzionalità epatica.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dello zofenopril e dello zofenoprilato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica; pertanto, lo zofenopril è controindicato in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa

Trattamento dell'ipertensione essenziale di grado lieve e moderato.

Infarto miocardico acuto

Trattamento dell'infarto miocardico acuto (prime 24 ore) con segni e sintomi (o senza) di insufficienza cardiaca, con emodinamica stabile, a condizione che non sia stata effettuata terapia trombolitica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al zofenopril calcio o ad un altro inibitore dell'ACE o a una qualsiasi delle sostanze eccipienti contenute nel medicinale.

Angioedema anamnestico correlato a precedente trattamento con un inibitore dell'ACE.

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan. Il trattamento con Zokardis® deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima assunzione di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Angioedema ereditario o idiopatico.

Compromissione epatica grave.

Stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.

La somministrazione concomitante del medicinale Zokardis® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali che aumentano il rischio di sviluppare angioedema

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante con i seguenti medicinali.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che aumentano il livello di potassio

Sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con zofenopril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori contenenti potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero. Si deve prestare cautela anche nella somministrazione concomitante di zofenopril con altri agenti che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. Pertanto, la combinazione di zofenopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se tale combinazione è necessaria, deve essere utilizzata con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema RAAS mediante somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento del rischio di effetti indesiderati come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Farmacodinamica»).

La somministrazione concomitante con i seguenti medicinali richiede particolare cautela.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa). L'uso precedente di alte dosi di diuretici può causare disidratazione e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con zofenopril. La probabilità di effetto ipotensivo può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di liquidi e sale o iniziando la terapia con basse dosi di zofenopril.

Litio. Sono stati riportati casi di aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e di tossicità con somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con medicinali a base di litio può aumentare il rischio di intossicazione da litio, rischio che aumenta ulteriormente con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE. Pertanto, lo zofenopril non è raccomandato in associazione con medicinali a base di litio e, in caso di necessità, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero.

Oro. Sono stati riportati casi di reazioni simili a quelle da nitriti (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, nausea, vertigini, ipotensione arteriosa), più frequenti nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE a cui venivano somministrati per via endovenosa medicinali a base di oro (ad es. tiomalato sodico di oro), che possono assumere un carattere anche grave.

Anestetici. Gli inibitori dell'ACE possono potenziare l'effetto ipotensivo degli anestetici.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/barbiturici. Può verificarsi ipotensione ortostatica.

Altri agenti antipertensivi (beta-bloccanti, alfa-bloccanti, antagonisti del calcio). È possibile un effetto ipotensivo additivo o un potenziamento dell'effetto. Nitroglicerina e altri nitrati e vasodilatatori devono essere somministrati con cautela.

Cimetidina. Aumenta il rischio di ipotensione arteriosa.

Ciclosporina. L'iperkaliemia può verificarsi con la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina. L'iperkaliemia può verificarsi con la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Allopurinolo, agenti citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici e procainamide. Con la somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità. La somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE può aumentare il rischio di leucopenia.

Farmaci antidiabetici. Raramente, gli inibitori dell'ACE possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina e dei farmaci antidiabetici orali, come i sulfonilureici, nei pazienti con diabete mellito. Pertanto, quando somministrati concomitantemente con inibitori dell'ACE, potrebbe essere necessario ridurre la dose dei farmaci antidiabetici.

Emodialisi con membrane dialitiche ad alta permeabilità. Con la somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di reazioni anafilattoidi.

Da considerare in caso di somministrazione concomitante.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (compresa l'acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE può essere ridotto. Inoltre, i FANS e gli inibitori dell'ACE aumentano ulteriormente il livello di potassio nel siero, mentre la funzionalità renale può peggiorare. Questi effetti sono reversibili e si verificano più frequentemente nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con compromissione renale, in particolare negli anziani o nei pazienti disidratati.

Antiacidi riducono la biodisponibilità degli inibitori dell'ACE.

Simpatomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE. È necessario un attento monitoraggio di tali pazienti per assicurare il raggiungimento dell'effetto desiderato.

Alimenti. Può ridursi la velocità, ma non il grado, di assorbimento del zofenopril calcio.

Informazioni aggiuntive. Non sono disponibili dati clinici diretti riguardo alle interazioni tra zofenopril e altri farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttavia, studi in vitro sul metabolismo dello zofenopril dimostrano l'assenza di potenziali interazioni con farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotesi

Come altri inibitori dell’ACE, Zokardis® può causare una significativa riduzione della pressione arteriosa, specialmente dopo la prima dose, sebbene l’ipotensione sintomatica nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata sia rara. È più probabile nei pazienti con alterazioni dell’equilibrio idro-salino dovute a terapia con diuretici, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito, o nei pazienti con ipertensione renino-dipendente grave.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale, può verificarsi ipotensione sintomatica. È più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, specialmente se trattati con alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento di pazienti con rischio elevato di ipotensione sintomatica deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, preferibilmente in ambiente ospedaliero, con dosi basse e titolazione accurata.

Se possibile, la terapia con diuretici deve essere temporaneamente sospesa all’inizio del trattamento con Zokardis®.

Lo stesso approccio si applica anche ai pazienti con angina pectoris o malattia cerebrovascolare, nei quali un’ipotensione eccessiva potrebbe causare infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Potrebbe essere necessario il ripristino del volume elettrolitico mediante somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. L’insorgenza di ipotensione dopo la prima dose non esclude un successivo accurato aggiustamento della dose dopo un controllo efficace.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, l’uso di Zokardis® può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo è un effetto atteso e di solito non rappresenta una ragione per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Zokardis®.

Ipotesi nell’infarto miocardico acuto

Il trattamento con Zokardis® non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto se esiste il rischio di ulteriore depressione emodinamica dopo terapia con vasodilatatori. Ciò riguarda pazienti con pressione arteriosa sistolica < 100 mm Hg o in caso di shock cardiogeno. Il trattamento con Zokardis® in pazienti con infarto miocardico acuto può causare ipotensione grave. In caso di ipotensione prolungata (pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg per più di 1 ora), l’uso di Zokardis® deve essere interrotto. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave dopo infarto miocardico acuto, Zokardis® deve essere utilizzato solo se il paziente ha una stabilità emodinamica.

Pazienti con infarto miocardico acuto e insufficienza epatica

L’efficacia e la sicurezza di Zokardis® nei pazienti con insufficienza epatica che sviluppano un infarto miocardico non sono state stabilite. Pertanto, Zokardis® non deve essere utilizzato in questi gruppi di pazienti.

Pazienti anziani

Zokardis® deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 75 anni) con infarto miocardico.

Pazienti con ipertensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione grave e insufficienza renale nei pazienti con ipertensione renovascolare e stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante trattati con inibitori dell’ACE. Un ulteriore fattore di rischio può essere la terapia con diuretici. Nei pazienti con stenosi monolaterale dell’arteria renale, è possibile una perdita della funzionalità renale anche con lievi variazioni dei livelli sierici di creatinina. Se il trattamento con Zokardis® è considerato assolutamente necessario, deve essere iniziato in ambiente ospedaliero sotto stretta supervisione medica, con dosi basse e accurata titolazione. All’inizio della terapia con Zokardis®, la terapia con diuretici deve essere temporaneamente sospesa e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento.

Pazienti con insufficienza renale

Zokardis® deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale, poiché richiedono dosi inferiori. Durante il trattamento è fondamentale un attento monitoraggio della funzionalità renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale con inibitori dell’ACE, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o preesistente malattia renale, inclusa stenosi dell’arteria renale. In alcuni pazienti con lieve malattia renale preesistente, si può osservare un aumento dell’azotemia e della creatininemia, specialmente in associazione con diuretici. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dell’inibitore dell’ACE e/o l’interruzione del diuretico. È raccomandato il monitoraggio della funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza di Zokardis® nei pazienti con alterazioni renali che sviluppano un infarto miocardico non sono state stabilite. Pertanto, in caso di insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2,1 mg/dl e proteinuria ≥ 500 mg/giorno) e infarto miocardico, Zokardis® non deve essere utilizzato.

Pazienti in dialisi

Nei pazienti in dialisi trattati con inibitori dell’ACE e membrane altamente permeabili in poliacrilonitrile (ad esempio AN 69), possono verificarsi reazioni anafilattiche come edema facciale, vampate, ipotensione e dispnea nei primi minuti dell’emodialisi. Si raccomanda l’uso di una membrana alternativa o di un altro farmaco antipertensivo.

L’efficacia e la sicurezza di Zokardis® nei pazienti con infarto miocardico in emodialisi non sono state stabilite. Pertanto, non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Pazienti sottoposti ad aferesi LDL

Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE e sottoposti ad aferesi LDL con dextrano solfato, possono verificarsi reazioni anafilattiche simili a quelle osservate durante la dialisi con membrane altamente permeabili in poliacrilonitrile (vedi sopra). Per questi pazienti si raccomanda l’uso di farmaci antipertensivi di altra classe.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione o dopo punture di insetti

Raramente, nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE, si possono verificare reazioni anafilattiche potenzialmente letali durante terapie desensibilizzanti (ad esempio con veleno di imenotteri) o dopo punture di insetti. Si è tentato di evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente gli inibitori dell’ACE, ma le reazioni si sono ripresentate alla ripresa del farmaco. Pertanto, particolare cautela è richiesta nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante tali procedure di desensibilizzazione.

Trapianto renale

L’esperienza con l’uso di Zokardis® nei pazienti con trapianto renale recente è assente.

Aldesteronismo primario

I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l’uso di questo farmaco non è raccomandato.

Ipersensibilità / edema angioneurotico

Nei pazienti può svilupparsi edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, che si manifesta più spesso nelle prime settimane di trattamento con inibitori dell’ACE. Tuttavia, raramente un edema angioneurotico grave può svilupparsi anche dopo un trattamento prolungato con inibitori dell’ACE. In tali casi, l’uso degli inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e sostituito con farmaci di altra classe.

L’edema angioneurotico della lingua, della glottide o della laringe può essere fatale. È necessaria una terapia immediata, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) o somministrazione endovenosa lenta di adrenalina 1 mg/ml (diluita secondo istruzioni), con rigoroso monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ricoverato e monitorato per almeno 12-24 ore e non dimesso fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Anche nei casi in cui si verifica solo edema della lingua senza distress respiratorio, può essere necessario il monitoraggio del paziente, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Gli inibitori dell’ACE causano un’incidenza maggiore di edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali.

L’uso di inibitori dell’ACE in pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non legato al trattamento con inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di edema angioneurotico (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di Zokardis®. Il trattamento con Zokardis® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Particolare cautela è richiesta all’inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Tosse

Durante il trattamento con Zokardis® può insorgere tosse secca e non produttiva, che scompare alla sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Insufficienza epatica

Raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi fulminante del fegato, talvolta fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione degli inibitori dell’ACE e ricevere un’adeguata assistenza medica.

Potassio sierico

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Negli pazienti con normale funzionalità renale, l’effetto è generalmente lieve. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, eparina, trimetoprim o co-trimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE, e il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale devono essere monitorati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se il blocco doppio è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato solo sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Intervento chirurgico/anestesia

Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione arteriosa e persino stato di shock in pazienti sottoposti a interventi chirurgici cavitari o durante anestesia, poiché possono bloccare la formazione di angiotensina II, che porta al rilascio compensatorio di renina. Se non è possibile sospendere l’inibitore dell’ACE, è necessario un rigoroso controllo del volume intravascolare e plasmatico.

Stenosi aortica, mitralica o cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nel trattamento di pazienti con stenosi mitralica e ostruzioni al flusso ematico dal ventricolo sinistro.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Si ritiene che il rischio di neutropenia dipenda dalla dose e dal tipo di inibitore dell’ACE, nonché dallo stato clinico del paziente. La neutropenia raramente si sviluppa in pazienti con quadro clinico semplice. Può svilupparsi in pazienti con lieve insufficienza renale e specialmente in presenza di malattia vascolare come manifestazione di collagenopatie, ad esempio lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, durante trattamento con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide, o in combinazione di questi fattori di rischio. In alcuni di questi pazienti si sviluppano infezioni gravi, che in alcuni casi non rispondono alla terapia antibiotica intensiva.

Nell’uso di zofenopril in tali pazienti si raccomanda di determinare il numero dei globuli bianchi e di effettuare un’analisi differenziale prima del trattamento, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia con zofenopril e periodicamente dopo la sua conclusione. Durante il trattamento, si deve raccomandare ai pazienti di segnalare qualsiasi segno di infezione (ad esempio faringite, febbre) e di effettuare un conteggio differenziale dei globuli bianchi. In caso di diagnosi o sospetto di neutropenia (numero di neutrofili < 1000/mm³), zofenopril e altri farmaci concomitanti devono essere sospesi.

Questo quadro è reversibile alla sospensione dell’inibitore dell’ACE.

Psoriasi

Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con psoriasi.

Proteinuria

La proteinuria può verificarsi, specialmente in pazienti con preesistente alterazione della funzionalità renale o che assumono dosi relativamente elevate di inibitori dell’ACE. Nei pazienti con anamnesi di malattia renale, è necessario determinare il contenuto di proteine nelle urine (test con strisce reattive nel primo campione mattutino) prima del trattamento e periodicamente dopo l’inizio.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito che assumono già farmaci antidiabetici o insulina, durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE è necessario un rigoroso monitoraggio della glicemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

La combinazione di litio e Zokardis® generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Differenze etniche

Come altri inibitori dell’ACE, lo zofenopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali.

Il rischio di sviluppare edema angioneurotico con inibitori dell’ACE è maggiore nei pazienti di razza nera.

Gravidanza

Zokardis® è controindicato in gravidanza e nelle donne che intendono rimanere incinte. Se durante il trattamento con Zokardis® viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

Altro

Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Gli inibitori dell’ACE sono controindicati in gravidanza e nelle donne che intendono rimanere incinte (vedi sezione «Controindicazioni»). I dati epidemiologici sul rischio di teratogenesi con inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Se necessario, nelle donne che pianificano una gravidanza e che richiedono un trattamento cronico con inibitori dell’ACE, si raccomanda un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è dimostrata. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza. L’uso di inibitori dell’ACE nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può causare effetti fetotossici (peggioramento della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e nei neonati insufficienza renale, ipotensione arteriosa e iperkaliemia. In caso di effetti fetotossici durante il trattamento con inibitori dell’ACE nel secondo e terzo trimestre, alle pazienti deve essere offerto un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa.

Allattamento

Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di zofenopril durante l’allattamento, il suo uso non è raccomandato nelle donne che allattano. Durante l’allattamento, specialmente se si allattano neonati o neonati prematuri, è preferibile usare farmaci alternativi più sicuri.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto dello zofenopril sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Durante il trattamento possono verificarsi sonnolenza, vertigini o affaticamento; pertanto, i pazienti devono tenerne conto e valutare con cautela la propria capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Ipertensione arteriosa

Adulti

La dose del medicinale viene adattata individualmente in base al livello di pressione arteriosa prima dell'assunzione della dose successiva. L'aumento della dose avviene a intervalli di 4 settimane.

Pazienti senza deplezione di acqua o sali

Il trattamento inizia con una dose di 15 mg una volta al giorno, che viene aumentata fino a raggiungere la dose necessaria per ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa. La dose efficace è generalmente di 30 mg al giorno. La dose massima è di 60 mg al giorno, che può essere assunta in un'unica somministrazione o divisa in due assunzioni. Se necessario, possono essere aggiunti altri farmaci antipertensivi, ad esempio diuretici (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).

Pazienti con sospetta deplezione di acqua o sali

Nei pazienti con alto rischio di tale condizione, può insorgere ipotensione arteriosa dopo la prima dose (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La dose iniziale è di 15 mg al giorno, a condizione che il deficit di sali e/o acqua sia stato corretto e che la terapia prolungata con diuretici sia stata sospesa 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE. Se ciò non è possibile, la dose iniziale deve essere di 7,5 mg al giorno.

I pazienti con alto rischio di ipotensione arteriosa acuta grave devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio, preferibilmente in regime ospedaliero, fino al raggiungimento dell'effetto massimo dopo la prima dose e ad ogni aumento della dose di un inibitore dell'ACE e/o di un diuretico. Ciò vale anche per i pazienti con angina pectoris o malattia cerebrovascolare, nei quali un'eccessiva ipotensione potrebbe causare infarto miocardico o evento cerebrovascolare.

Insufficienza renale e dialisi

Ai pazienti con ipertensione arteriosa e lieve compromissione renale (clearance della creatinina > 45 ml/min) va somministrata la stessa dose di Zokardis® prevista per i pazienti con funzione renale normale. Ai pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 45 ml/min) va somministrata metà della dose terapeutica raccomandata, una volta al giorno. La dose iniziale e il regime posologico di Zokardis® per i pazienti con ipertensione arteriosa sottoposti a dialisi devono essere pari a un quarto della dose prevista per i pazienti con normale funzione renale.

Recenti studi clinici hanno evidenziato un'elevata incidenza di reazioni di tipo anafilattoide nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane ad alto flusso o durante aferesi delle LDL.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani con clearance della creatinina normale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti anziani con ridotto clearance della creatinina (< 45 ml/min) si raccomanda metà della dose giornaliera.

Il clearance della creatinina può essere calcolato con la seguente formula:

Clearance della creatinina (ml/min) =	[(140 - età) x massa corporea (kg)]
	72 x creatininemia (mg/dl)

La formula riportata consente di calcolare il clearanc della creatinina negli uomini. Per le donne, il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la dose iniziale di Zokardis® è pari alla metà della dose raccomandata nei pazienti con funzionalità epatica normale. Zokardis® è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Infarto miocardico acuto

Adulti

Il trattamento con Zokardis® deve essere iniziato entro 24 ore dall'insorgenza dei primi sintomi di infarto miocardico e deve proseguire per 6 settimane. Deve essere seguita la seguente schema posologica:

1° e 2° giorno: 7,5 mg ogni 12 ore;

3° e 4° giorno: 15 mg ogni 12 ore;

dal 5° giorno in poi: 30 mg ogni 12 ore.

In caso di pressione sistolica bassa (≤ 120 mmHg) all'inizio del trattamento e nei tre giorni successivi allo sviluppo dell'infarto miocardico, la dose giornaliera non deve essere aumentata. In caso di ipotensione arteriosa (≤ 100 mmHg), il trattamento deve essere continuato con la dose precedentemente prescritta. In caso di grave ipotensione (≤ 90 mmHg in due misurazioni consecutive con intervallo di almeno 1 ora), il trattamento con Zokardis® deve essere interrotto. Dopo 6 settimane di terapia, in seguito alla valutazione dello stato del paziente, la terapia deve essere interrotta nei pazienti senza segni di disfunzione del ventricolo sinistro o di insufficienza cardiaca. Se tali segni persistono, il trattamento può essere continuato per un periodo prolungato. Deve essere inoltre applicata una terapia standard appropriata, come il trattamento con nitrati, acido acetilsalicilico o β-bloccanti.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni)

Zokardis® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto miocardico di età superiore ai 75 anni.

Insufficienza renale e dialisi

L'efficacia e la sicurezza di Zokardis® nel trattamento di pazienti con infarto miocardico e compromissione della funzionalità renale o sottoposti a emodialisi non sono state stabilite; pertanto, Zokardis® non deve essere prescritto a tali pazienti.

Insufficienza epatica

L'efficacia e la sicurezza di Zokardis® nel trattamento di pazienti con infarto miocardico e compromissione della funzionalità epatica non sono state stabilite; pertanto, Zokardis® non deve essere prescritto a tali pazienti.

Modalità di somministrazione

Zokardis® deve essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. La posologia deve essere adattata in base alla risposta terapeutica del paziente.

Pediatria

Sicurezza ed efficacia di Zokardis® nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) non sono state stabilite. Pertanto, l'uso di Zokardis® nei pazienti pediatrici non è raccomandato.

Sovradosaggio

I sintomi del sovradosaggio comprendono grave ipotensione arteriosa, shock, stato confusionale, bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale. Dopo un sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato, preferibilmente in un'unità di terapia intensiva. È necessario effettuare frequenti controlli dei livelli ematici degli elettroliti e della creatinina sierica. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Se il sovradosaggio è recente, è necessario praticare il lavaggio gastrico, somministrare carbone attivo e solfato di sodio. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. È opportuno considerare la somministrazione di agenti per aumentare il volume plasmatico e/o l'uso di angiotensina II. In caso di bradicardia e di significative reazioni vagali, deve essere somministrata atropina; se necessario, deve essere utilizzato un pacemaker elettrico. Gli inibitori dell'ACE possono essere rimossi dalla circolazione mediante emodialisi. Non utilizzare membrane in poliacrilonitrile ad alto flusso.

Effetti indesiderati.

Tabella degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati nella pratica clinica nei pazienti trattati con Zokardis®. Sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, ≤ 1/100), rari (≥ 1/10000, ≤ 1/1000) e molto rari (≤ 1/10 000).

Sistemi organi secondo il dizionario MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Apparato nervoso	Capogiri	Comune
	Cefalea	Comune
Apparato cardiaco	Palpitazioni	Raro
Apparato vascolare	Ipotensione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»)	Raro
	Sincopi	Raro
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Comune
Apparato gastrointestinale	Nausea	Comune
	Vomito	Comune
Pelle e tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Non comune
	Edema angioneurotico	Raro
	Prurito	Raro
	Orticaria	Raro
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Crampi muscolari	Non comune
Alterazioni generali	Affaticamento aumentato	Comune
	Astenia	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperkaliemia	Raro

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante la terapia con inibitori dell’ACE.

Apparato emolinfopoietico

In alcuni pazienti può verificarsi agranulocitosi e pancitopenia.

È stato riportato anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: ipoglicemia.

Apparato endocrino

Frequenza non nota: alterazione della secrezione dell’ormone antidiuretico.

Psichiatrici

Raro: depressione, alterazione dell’umore, disturbi del sonno, stato di disorientamento.

Apparato nervoso

Raro: alterazione del gusto, pararestesia, alterazione dell’equilibrio.

Organi della vista

Raro: offuscamento della vista.

Apparato dell’udito e del labirinto

Raro: acufene.

Apparato cardiaco

In singoli casi sono stati riportati tachicardia, aritmia, angina pectoris e infarto miocardico dopo l’assunzione di inibitori dell’ACE in presenza di ipotensione.

Apparato vascolare

All’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose terapeutica può verificarsi ipotensione grave, in particolare in pazienti appartenenti a specifici gruppi a rischio (vedere paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»). In caso di ipotensione possono manifestarsi sintomi come vertigini, sensazione di debolezza, disturbi della vista. Talvolta si verificano vampate di calore.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Raramente sono stati riportati dispnea, sinusiti, riniti, glossiti, bronchiti e broncospasmo. In un piccolo numero di pazienti gli inibitori dell’ACE hanno causato edema angioneurotico con manifestazioni a carico del viso e dei tessuti orofaringei. In singoli casi, l’edema angioneurotico delle vie aeree superiori ha causato ostruzione letale.

Apparato gastrointestinale

Occasionalmente possono verificarsi dolore addominale, diarrea, stitichezza e secchezza della bocca.

In singoli casi, dopo l’assunzione di inibitori dell’ACE, sono stati descritti pancreatite e ostruzione intestinale.

Molto raro: edema angioneurotico dell’intestino tenue.

Apparato epatobiliare

In singoli casi, dopo l’assunzione di inibitori dell’ACE, sono stati riportati ittero colestatico ed epatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Occasionalmente possono verificarsi reazioni allergiche e reazioni di ipersensibilità come eritema polimorfo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; manifestazioni simili alla psoriasi; alopecia.

Queste reazioni possono essere accompagnate da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o aumento del titolo di anticorpi antinucleari.

Raramente si verifica iperidrosi.

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Occasionalmente può verificarsi mialgia.

Apparato renale e delle vie urinarie

Può insorgere o peggiorare insufficienza renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta (vedere paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Raramente si verificano disturbi della minzione.

Apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Raro: disturbi della funzione erettile.

Disturbi generali

Molto raro: edema periferico e dolore toracico.

Esami di laboratorio

Può verificarsi aumento dei livelli ematici di urea e creatinina, reversibile dopo l’interruzione del farmaco, in particolare in caso di insufficienza renale, scompenso cardiaco grave e ipertensione renovascolare.

Sono stati riportati riduzione dei livelli di emoglobina, ematocrito, piastrine e globuli bianchi in alcuni pazienti.

Sono stati inoltre riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina nel siero.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse rivestite con film in un blister, 1 blister in una confezione di cartone; 14 compresse rivestite con film in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l. / Menarini - von Heyden GmbH.

Indirizzo del produttore e del luogo di attività.

Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila (AQ), Italia / Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Germania.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e/o del suo rappresentante.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.