Зоиццеф

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗОИЦЕФ (ZOICEF)

Состав:

действующее вещество: цефтриаксон (ceftriaxone);

1 флакон содержит цефтриаксон натрия эквивалентно цефтриаксону 1000 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желтовато-оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон. Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам, в результате чего прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:

• Гидролиза бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стойко подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Сниженной аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.
• Непроницаемости внешней мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериального эффлюксного насоса.

Пороговые значения при определении чувствительности

Таблица 1

Пороговые значения для минимальной подавляющей концентрации, определённые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST)

Патоген	Метод разведений (минимальная ингибирующая концентрация, мг/л)
	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (группы A, B, C и G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococci группы Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Не связанные с видом	≤ 1d	> 2

a Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к цефоксину.

b Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к пенициллину.

c Редко встречаются изоляты с минимальной ингибирующей концентрацией, превышающей пороговые значения чувствительности. Если такое наблюдается, следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения — направить в референтную лабораторию.

d Пороговые значения относятся к суточной внутривенной дозе 1 г × 1 и высокой дозе — не менее 2 г × 1.

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенов

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического региона, а также со временем для отдельных видов, поэтому желательно наличие местной информации о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. Если местная распространённость резистентности такова, что эффективность цефтриаксона, по крайней мере для некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистами.

В целом чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)£, коагулазонегативные стафилококки (метициллинчувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, способные приобретать резистентность

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробы

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы

Clostridium difficile.

Другие

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.*, Ureaplasma urealyticum.

£ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

• Частота резистентности > 50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Всасывание

Внутримышечное введение

После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно половину от уровня, наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация–время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенное введение

После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозах 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксона в дозах 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение

Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. При повторном введении наблюдалось увеличение средней Cmax в плазме крови на 8–15 %, равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Проникновение более выражено при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от таковой в плазме по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Cmax цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, его присутствие ожидается в небольших концентрациях в грудном молоке (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85 % при концентрации в плазме крови 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде почками, преимущественно путём клубочковой фильтрации, 40–50 % — в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет приблизительно 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется в незначительной степени, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата с увеличением объёма распределения параллельно таковому общего клиренса.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у молодых взрослых.

Дети

Период полувыведения цефтриаксона удлинён у новорождённых в возрасте до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может дополнительно повышаться в результате таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорождённых или взрослых.

Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона выше у новорождённых, младенцев и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксона является нелинейной, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы, что обусловлено общей концентрацией препарата, и уменьшаются в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Нелинейность наблюдается в результате насыщения связывания с белками плазмы крови, поэтому она проявляется для общего цефтриаксона в плазме крови, а для свободного (несвязанного) — нет.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

Как и у других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, — это процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной ингибирующей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. %T > минимальной ингибирующей концентрации).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Зоицеф применяют для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (с момента рождения):

• бактериальный менингит;
• внесосудистая пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Лекарственное средство Зоицеф можно применять для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма (ранней (II стадия) и поздней (III стадия)) у взрослых и детей, включая новорождённых в возрасте от 15 дней;
• профилактики инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией;
• ведения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей в связи с любой из вышеуказанных инфекций, или при подозрении на любую из вышеуказанных инфекций.

Лекарственное средство Зоицеф следует назначать в комбинации с другими антибактериальными препаратами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки его действия (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или к любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любым другим типам β-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, моноцикламам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

• недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;
• доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):
  • с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при этих состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
  • которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение препаратов кальция или инфузии кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

* In vitro исследования показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что может привести к риску развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить противопоказания к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. также инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно раздел «Противопоказания».

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, нельзя использовать для восстановления препарата Зоицеф в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако другим пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями. In vitro исследования с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорождённых показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Несовместимость»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать действие антагониста витамина К и повышать риск кровотечений. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и соответствующим образом корректировать дозу антагониста витамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Имеются противоречивые данные о потенциальном усилении нефротоксического действия аминогликозидов при их применении вместе с цефалоспоринами. В таких случаях следует строго соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

In vitro исследования показали антагонистические эффекты при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Случаи взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения, а также между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения) не зарегистрированы.

У пациентов, принимающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Аналогичным образом, при определении глюкозы в моче с использованием неферментных методов результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов.

Нарушений функции почек не наблюдалось после одновременного применения высоких доз цефтриаксона и сильных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Кавенси, серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При тяжелых реакциях гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Перед началом лечения необходимо выяснить, были ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим типам бета-лактамных препаратов. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с анамнезом легкой гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам.

Зарегистрированы случаи тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи (синдром Стивенса–Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)), которые могут быть опасными для жизни или летальными, о которых сообщалось при лечении цефтриаксоном, однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций

У недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до одного месяца описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках с летальным исходом. По крайней мере, одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, не зарегистрировано подтвержденных случаев образования внутрисосудистых преципитатов у пациентов других возрастных групп, кроме новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или любые другие кальцийсодержащие препараты. В исследованиях in vitro было показано, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании различных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены или тщательного промывания инфузионной системы между введением этих лекарственных средств физиологическим раствором, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуется постоянное введение кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, нуждающимся в постоянном питании, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, хотя и через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).

Дети

Безопасность и эффективность применения цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей были установлены для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». В исследованиях было показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Лекарственное средство Зоіцеф противопоказано недоношенным и доношенным новорождённым, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия

Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов, в том числе лекарственное средство Зоіцеф (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии, в том числе с летальным исходом, были зарегистрированы во время лечения цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей.

Если у пациента во время применения цефтриаксона развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов

Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированные с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы на фоне применения почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Тяжесть этих заболеваний может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии цефтриаксоном и назначения соответствующих лекарственных средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, подавляющие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований

При применении препарата Зоіцеф тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также цефтриаксон может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию (см. раздел «Побочные реакции»).

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. В течение периода применения лекарственного средства Зоіцеф уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Наличие цефтриаксона может ложно снижать оцененные значения глюкозы в крови, полученные с помощью некоторых систем мониторинга глюкозы в крови. Необходимо ознакомиться с инструкциями по использованию каждой системы. При необходимости следует использовать альтернативные методы тестирования.

Натрий

Препарат Зоіцеф содержит соединения натрия, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении его пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

Спектр антибактериальной активности

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для применения в качестве монотерапии при лечении определенных типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтвержден (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть возможность применения дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина

Если в качестве растворителя используется раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предупреждения и другую соответствующую информацию, указанную в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь

При наличии на сонограмме теней следует рассмотреть возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Затемнения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, наблюдались на сонограммах желчного пузыря, и частота их возникновения возрастала при применении цефтриаксона в дозе 1 г в сутки и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата детям. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение; врач должен принять решение о прекращении применения препарата, учитывая результаты оценки пользы-риска конкретного случая (см. раздел «Побочные реакции»).

Желчный стаз

Случаи панкреатита, возможно вызванные непроходимостью желчных путей, были зарегистрированы у пациентов, получавших лекарственное средство Зоіцеф (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предшествующая длительная терапия, тяжелое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключать, что инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения может быть образование в желчных путях преципитатов в результате применения лекарственного средства Зоіцеф.

Мочекаменная болезнь

Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом почечных камней или гиперкальциурии принимает врач, учитывая результаты оценки пользы–риска конкретного случая.

Реакция Яриша–Герксгеймера

У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, такими как болезнь Лайма, может развиться вскоре после начала лечения цефтриаксоном реакция Яриша–Герксгеймера (лихорадка, озноб, головная боль, боль в мышцах и сыпь на коже). Реакция Яриша–Герксгеймера обычно проходит самостоятельно, но иногда может требовать симптоматического лечения. Если развилась такая реакция, лечение антибиотиком прекращать не следует.

Энцефалопатия

Сообщалось об энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы. Если есть подозрение на энцефалопатию, связанную с применением цефтриаксона (например, спутанность сознания, изменение психического состояния, миоклонус, судороги), следует рассмотреть вопрос о прекращении применения цефтриаксона.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Необходимо предотвращать попадание лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы. Любой неиспользованный лекарственный препарат после окончания лечения или с истекшим сроком годности следует вернуть в оригинальной упаковке поставщику (врачу или фармацевту) для правильной утилизации.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Существуют ограниченные данные о применении цефтриаксона у беременных женщин. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном воздействии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. Во время беременности, особенно в первом триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если польза превышает риск.

Период кормления грудью

Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключать риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении препарата могут возникать побочные реакции (например, головокружение), которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупреждать о необходимости осторожности при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Доза препарата зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также от возраста и функции печени и почек пациента.

Ниже приведены общерекомендованные дозы. В особо тяжелых случаях следует применять самую высокую из рекомендованных доз.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг)

Таблица 2

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
1–2 г	один раз в сутки	Внебольничная пневмония. Острое обострение хронической обструктивной болезни легких. Интраабдоминальные инфекции. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит).
2 г	один раз в сутки	Госпитальная пневмония. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов.
2–4 г	один раз в сутки	Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция. Бактериальный эндокардит. Бактериальный менингит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении самой высокой из рекомендованных доз.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата два раза в сутки (с интервалом 12 часов).

Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥50 кг), нуждающихся в особых схемах дозирования

Острый средний отит

Может применяться однократная внутримышечная доза 1–2 г препарата.

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что при тяжелом состоянии пациента или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

2 г однократно перед операцией.

Гонорея

Однократная доза составляет 500 мг внутримышечно.

Сифилис

Общие рекомендуемые дозы — 500 мг – 1 г один раз в сутки с увеличением дозы до 2 г один раз в сутки в течение 10–14 дней при нейросифилисе. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма (ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия))

По 2 г один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Дети

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг)

Детям с массой тела < 50 кг следует применять обычные дозы для взрослых.

Таблица 3

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
50–80 мг/кг	Один раз в сутки	Внутрибрюшные инфекции. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония. Госпитальная пневмония.
50–100 мг/кг (максимальная – 4 г)	Один раз в сутки	Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов. Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция.
80–100 мг/кг (максимальная – 4 г)	Один раз в сутки	Бактериальный менингит.
100 мг/кг (максимальная – 4 г)	Один раз в сутки	Бактериальный эндокардит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении самой высокой из рекомендованных доз.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата два раза в сутки (с 12-часовым интервалом).

Показания у новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг), нуждающихся в особенных схемах дозирования

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита может применяться однократная внутримышечная инъекция цефтриаксона в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют, что при тяжёлом состоянии ребёнка или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней. Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

50–80 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Общеприменяемые дозы для детей составляют 75–100 мг/кг (максимум – 4 г) один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма (ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия))

50–80 мг/кг один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорождённые в возрасте 0–14 дней

Цефтриаксон противопоказан к применению недоношенным детям в возрасте до 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения).

Таблица 4

Доза цефтриаксона*	Частота введения	Показания
20–50 мг/кг	Один раз в сутки	Внутрибрюшные инфекции. Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония. Госпитальная пневмония. Инфекции костей и суставов. Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция.
50 мг/кг	Один раз в сутки	Бактериальный менингит. Бактериальный эндокардит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной из рекомендованных доз.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующие особых схем дозирования

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита может быть применена однократная внутримышечная инъекция лекарственного средства Зоіцеф в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Общерекомендованная доза — 50 мг/кг один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учетом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48–72 часов после нормализации температуры или подтверждения эрадикации бактериальной инфекции.

Пациенты пожилого возраста

При удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью при условии, что функция почек не нарушена.

Отсутствуют данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушениями функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона, если функция почек не нарушена. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Пациентам, находящимся на диализе, нет необходимости в дополнительном введении препарата после диализа. Цефтриаксон не удаляется из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за безопасностью и эффективностью применения препарата.

Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек

При одновременном тяжёлом нарушении функций почек и печени рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за безопасностью и эффективностью применения препарата.

Способ введения

Внутримышечное введение

Цефтриаксон можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в центр относительно большой мышцы. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область.

Если лидокаин используется в качестве растворителя, полученный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно (см. раздел «Протипоказания»). Для получения подробной информации рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению лидокаина.

Внутривенное введение

Цефтриаксон можно вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут (предпочтительный путь) или медленной внутривенной инъекции продолжительностью более 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует проводить в течение 5 минут, преимущественно в крупные вены. Внутривенные дозы по 50 мг/кг или более следует вводить путём инфузии новорождённым и детям в возрасте до 12 лет. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут с целью снижения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Протипоказания» и «Особенности применения»). Вопрос о внутримышечном введении следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан новорождённым (≤ 28 дней), которым требуется (или, вероятно, потребуется) лечение кальцийсодержащими внутривенными растворами, включая инфузионные растворы, содержащие кальций, такие как парентеральное питание, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Протипоказания»).

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, для растворения цефтриаксона в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также возможно при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому нельзя смешивать или одновременно вводить цефтриаксон с растворами, содержащими кальций (см. разделы «Протипоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

С целью профилактики инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Разведение. С учётом необходимой дозы следует определить требуемое количество флаконов. Для внутривенного или внутримышечного введения добавить рекомендованный объём раствора для разведения, как указано в таблице 5, после чего хорошо встряхнуть флакон до полного растворения содержимого флакона.

Для внутривенной инфузии добавить 15 мл раствора для разведения и хорошо встряхнуть до полного растворения содержимого флакона.

Отобрать 15 мл полученного раствора и добавить к 25 мл жидкости для разведения в инфузионном флаконе, чтобы приготовить дозу для пациента (доведя до общего объёма 40 мл, как указано в таблице 5).

Раствор следует вводить внутривенно, как описано в данном разделе.

Таблица 5

	Порошок	Раствор для разведения	Количество раствора	Объём замещения
Внутримышечная инъекция	1000 мг	1 % лидокаин для инъекций*	3,5 мл	0,63 мл
Внутривенная инъекция	1000 мг	вода для инъекций	10 мл	0,63 мл

* Раствор цефтриаксона в лидокаине не следует применять внутривенно.

В случае применения других жидкостей для разведения следует проверить их совместимость с цефтриаксоном. Полученный раствор должен быть прозрачным, свободным от посторонних включений.

Дети.

Препарат следует применять детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

При передозировке могут наблюдаться тошнота, рвота, диарея.

При передозировке гемодиализ или перитонеальный диализ не снижают повышенную концентрацию препарата в плазме крови. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочные реакции, которые чаще всего наблюдались при применении цефтриаксона: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов.

Частоту возникновения побочных реакций на цефтриаксон определяли по данным клинических исследований.

По частоте побочные реакции классифицированы следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);

редко (≥ 1/10000, < 1/1000);

частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто – грибковые инфекции половых органов; редко – псевдомембранозный колит^b; частота неизвестна^a – суперинфекции^b.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто – гранулоцитопения, анемия, нарушения коагуляции; частота неизвестна^a – гемолитическая анемия^b, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна^a – анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, гиперчувствительность^b, реакция Яриша–Герксгеймера^b.

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, головокружение; редко – энцефалопатия; частота неизвестна^a – судороги.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна^a – вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея^b, жидкий стул; нечасто – тошнота, рвота; частота неизвестна^a – панкреатит^b, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня печеночных ферментов; частота неизвестна^a – преципитаты в желчном пузыре^b, ядерная желтуха, гепатит^c, холестатический гепатит^b,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь; нечасто – зуд; редко – крапивница; частота неизвестна^a – синдром Стивенса–Джонсона^b, токсический эпидермальный некролиз^b, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)^b.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – гематурия, глюкозурия; частота неизвестна^a – олигурия, образование преципитатов в почках (обратимые).

Со стороны сердца: частота неизвестна – синдром Коуниса.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: нечасто – флебит, боль в месте инъекции, лихорадка; редко – отек, озноб.

Данные лабораторных анализов: нечасто – повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестна^a – ложноположительные результаты пробы Кумбса^b, ложноположительные результаты анализа на галактоземию^b, ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозы^b.

^a На основании постмаркетинговых сообщений. Поскольку информация о данных реакциях поступает добровольно, невозможно достоверно оценить их частоту.
^b См. раздел «Особенности применения».
^c Обычно имеет обратимый характер после прекращения приема препарата Зоіцеф.

Применение цефтриаксона, особенно у пожилых пациентов с серьезными проблемами почек или нервной системы, редко может вызывать нарушения сознания, аномальные движения, возбуждение и судороги.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона

Редкие случаи тяжелых побочных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорожденных (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При аутопсии в легких и почках были обнаружены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных обусловлен их малым объемом крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (например, ≥ 80 мг/кг/сут) или общие дозы более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, лишенных подвижности, или у больных в состоянии обезвоживания. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть асимптоматичными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии и исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспективных исследований, частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была различной, в некоторых исследованиях — более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов, очевидно, ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты обычно исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции

Внутримышечная инъекция клинически болезненна. Другие реакции в месте инъекции включают эритему в месте инъекции, экстравазацию в месте инъекции, отек в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, зуд в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции и гематому в месте инъекции. Редко сообщалось о осложнениях, включая инфекцию и абсцесс в месте инъекции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Приготовленный раствор хранить не более 6 часов при температуре не выше 25 °С и не более 24 часов в холодильнике (2–8 °С).

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать или добавлять к другим препаратам, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы». Цефтриаксон нельзя смешивать с кальцийсодержащими растворами, такими как раствор Рингера или раствор Гартмана, поскольку могут образовываться преципитаты.

Цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Упаковка.

По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сенс Лабораторис Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

VI/51B, п/с № 2, Кожуванал, Пала, Коттаям – 686 573, Керала, Индия.