Зиклара

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗИКЛАРА (ZYCLARA)

Состав:

действующее вещество: имиквимод;

1 г крема содержит 37,5 мг имиквимода;

вспомогательные вещества: кислота изостеариновая, спирт цетиловый, спирт стеариловый, парафин белый мягкий, полисорбат 60, сорбитанстеарат, спирт бензиловый, метилпарагидроксибензоат (E 218), пропилпарагидроксибензоат (E 216), глицерин, камедь ксантановая, вода очищенная.

Лекарственная форма. Крем.

Основные физико-химические свойства: однородный крем от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Дерматологические средства. Антибиотики и химиотерапевтические препараты для применения в дерматологии. Химиотерапевтические средства для местного применения. Противовирусные средства. Имиквимод. Код АТХ D06B B10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Имиквимод является модификатором иммунного ответа. Он представляет собой основное соединение группы имидазолина.

Исследования насыщения связывания позволяют предположить наличие на мембранах иммунных клеток белковых рецепторов, реагирующих на имиквимод; это так называемые рецепторы 7 и 8 типа. Имиквимод индуцирует высвобождение интерферона альфа (IFN-α) и других цитокинов из различных клеток человека и животных (например, из моноцитов/макрофагов и кератиноцитов человека). Нанесение крема с имиквимодом местно in vivo на кожу животных приводило к повышению концентрации IFN и фактора некроза опухоли (TNF) по сравнению с кожей интактных животных. Спектр индуцированных цитокинов варьирует в зависимости от тканевого источника клеток. Кроме того, высвобождение цитокинов наблюдалось после нанесения на кожу или перорального введения имиквимода различным лабораторным животным, а также в исследованиях с участием людей. В моделях на животных имиквимод эффективен против вирусных инфекций и действует как противоопухолевое средство в основном за счёт инициирования высвобождения альфа-интерферона и других цитокинов. Также согласно данным, полученным в клинических исследованиях с участием людей, после местного нанесения имиквимода наблюдалось увеличение системного уровня альфа-интерферона и других цитокинов.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность лекарственного средства Зиклара была изучена в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях с контролем кремовой основой. У пациентов было от 5 до 20 типичных видимых или пальпируемых проявлений актинического кератоза (АК) на поверхности площадью более 25 см² на лице или облысевшей части головы. 319 пациентов с АК получали лечение 3,75 % кремом имиквимода по 2 саше один раз в сутки или соответствующей кремовой основой двумя курсами лечения по 2 недели каждый с двухнедельным перерывом между ними. В объединённых исследованиях степень полного очищения всего лица или облысевшей части головы при лечении 3,75 % кремом имиквимода составила 35,6 % (57/160 пациентов, ДИ 28,2 %, 43,6 %), при лечении кремовой основой — 6,3 % (10/159 пациентов, ДИ 3,1 %, 11,3 %) на осмотре на 8-й неделе после лечения. Общих различий в плане безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось. Плоскоклеточный рак наблюдался у 1,3 % (2/160) пациентов, получавших лечение имиквимодом 3,75 %, и у 0,6 % (1/159) пациентов, которым наносили кремовую основу. Эта разница не была статистически значимой.

В следующем исследовании пациенты с исчезнувшими проявлениями АК после терапии имиквимодом 3,75 % не нуждались в лечении от АК в течение как минимум 14 месяцев, и у 40,5 % этих пациентов не было проявлений АК на всей поверхности лечения (либо на лице, либо на облысевшей части головы). Других данных о долгосрочном очищении поверхности лечения после применения 3,75 % крема имиквимода нет.

В двух открытых рандомизированных контролируемых исследованиях изучали долгосрочные эффекты имиквимода 5 % (но не 3,75 %) по сравнению с местным применением диклофенака (3 % гель). В этих исследованиях лечение АК проводили на участках лица или части головы, облысевшей, общей площадью около 40 см². На начальном уровне медиана количества клинически типичных поражений АК составляла 7. Исследуемое лечение применяли в соответствии с официальными рекомендациями. Эти исследования показали, что имиквимод был более эффективным, чем диклофенак при местном применении, в профилактике прогрессирования поражений АК до плоскоклеточного рака in situ или инвазивного ПКР. Кроме того, данные этих исследований подтверждают возможность применения одного-двух дополнительных курсов лечения имиквимодом, когда поражения АК полностью не очищаются или рецидивируют после успешного начального лечения имиквимодом.

Применение у детей

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство представить результаты исследований препарата Зиклар во всех подгруппах детей с актиническим кератозом (информацию по применению у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Менее 0,9 % местно нанесённой однократной дозы радиоактивно меченного имиквимода абсорбировалось через кожу у людей.

Системная нагрузка (трансдермальная пенетрация) рассчитывалась по показателю восстановления углерода-14 из [14C] имиквимода в моче и кале.

В исследовании фармакокинетики 3,75 % крема имиквимода, который наносили по 2 саше один раз в сутки (18,75 мг имиквимода в сутки) в течение трёх недель на всё лицо и/или волосистую часть головы (приблизительно 200 см²), у пациентов с АК наблюдалась низкая системная абсорбция имиквимода. Устойчивое состояние достигалось за 2 недели, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло от 6 до 9 часов после последнего нанесения.

Распределение

Средняя пиковая концентрация имиквимода в плазме крови в конце фармакокинетического исследования составляла 0,323 нг/мл.

Биотрансформация

При приёме внутрь имиквимод быстро и значительно трансформируется с образованием двух основных метаболитов.

Элиминация

Небольшое количество препарата, абсорбированного в системный кровоток, быстро выводилось с мочой и калом в соотношении приблизительно 3 к 1.

После местного нанесения 3,75 % крема имиквимода период полувыведения, наблюдавшийся в ходе фармакокинетического исследования, составлял около 29 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Местное лечение типичного, негиперкератотического, негипертрофического актинического кератоза (АК), заметного или пальпируемого, на всей поверхности лица или облысевшем участке головы у иммунокомпетентных взрослых, если другие местные варианты лечения противопоказаны или менее приемлемы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились, включая исследования с иммуносупрессивными средствами. Поскольку трансдермальная абсорбция крема имиквимода минимальна, взаимодействие с системными средствами ограничено.

В связи с иммунностимулирующими свойствами крем имиквимода следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих иммуносупрессивные лекарственные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Зиклар и других кремов, содержащих имиквимод, на один и тот же участок, поскольку они содержат одно и то же действующее вещество (имиквимод), в результате чего может возрастать риск и тяжесть местных кожных реакций.

Особенности применения.

Общие указания при лечении.

При клинически атипичных для актинического кератоза (АК) поражениях или подозрении на малигнизацию необходимо провести биопсию для определения соответствующего лечения.

Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз, губ, носа, поскольку исследования действия имиквимода при актиническом кератозе век, внутренней поверхности носа или ушей, а также за красной каймой губ не проводились.

Не рекомендуется начинать терапию кремом имиквимода до тех пор, пока кожа не восстановится после лечения любым другим лекарственным средством или после хирургического вмешательства. Нанесение на поврежденную кожу может привести к повышенной системной абсорбции имиквимода, что увеличивает риск побочных явлений (см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Из-за повышенной чувствительности к солнечным ожогам рекомендуется использовать солнцезащитный крем, а пациентам во время лечения кремом Зиклара следует максимально ограничить пребывание под воздействием естественного или искусственного света (солярий или УФ-терапия) или избегать его. Обрабатываемый участок кожи следует защищать от солнечных лучей.

Имиквимод не рекомендуется для лечения поражений АК с выраженным гиперкератозом или гипертрофией, которые наблюдаются при роговых кератомах.

Местные реакции кожи.

Во время лечения и до регенерации пораженная кожа заметно отличается от нормальной. Часто наблюдаются местные реакции кожи, однако их интенсивность обычно снижается в ходе лечения или они исчезают после прекращения терапии кремом имиквимода. Редко могут возникать сильные местные воспалительные реакции, включая мокнущую кожу или эрозию, уже после нескольких нанесений крема имиквимода.

Существует связь между скоростью полного очищения кожи и интенсивностью местных кожных реакций (например, эритемы). Такие местные реакции кожи, вероятно, связаны со стимуляцией местного иммунного ответа. Более того, имиквимод может обострять воспалительные состояния кожи. При необходимости, в связи с дискомфортом, который испытывает пациент, или интенсивностью местной кожной реакции, можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Лечение кремом имиквимода можно возобновить после ослабления кожной реакции. Интенсивность кожных реакций имеет тенденцию к снижению во втором цикле по сравнению с первым циклом лечения кремом Зиклара.

Системные реакции.

Гриппоподобные системные признаки и симптомы могут сопровождать выраженные местные кожные реакции или даже предшествовать им и могут включать повышенную утомляемость, тошноту, лихорадку, миалгию, артралгию и озноб. В таком случае следует прекратить лечение или снизить дозу (см. раздел «Побочные реакции»).

Имиквимод следует применять с осторожностью и под наблюдением опытного врача пациентам со сниженным гематологическим резервом (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение отдельным группам пациентов.

Пациенты с нарушением функции сердца, печени или почек не участвовали в клинических исследованиях. Таким пациентам препарат следует применять с осторожностью и под наблюдением опытного врача.

Применение пациентам со сниженным иммунитетом и/или пациентам с аутоиммунными состояниями.

Безопасность и эффективность применения крема Зиклара пациентам со сниженным иммунитетом (например, пациенты с трансплантацией органов) и/или пациентам с аутоиммунными состояниями не установлены. Поэтому таким пациентам имиквимод в виде крема следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует учитывать соотношение между пользой от применения имиквимода для таких пациентов и риском, связанным с возможным отторжением трансплантированного органа или реакцией «трансплантат против хозяина», а также возможным ухудшением аутоиммунного состояния пациента.

Повторное лечение.

Данных о повторном лечении актинического кератоза, проявления которого исчезли после двух циклов лечения кремом Зиклара в течение 2 недель, а затем вновь появились, не существует (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества.

Стеариловый спирт и цетиловый спирт могут вызывать местные реакции кожи (например, контактный дерматит). Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции и слабое локальное раздражение.

Метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216) могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Клинических данных об использовании имиквимода у беременных женщин не существует. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Препарат Зиклара следует с осторожностью назначать беременным женщинам. Препарат Зиклара можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск для плода.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли имиквимод/его метаболиты с грудным молоком человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя. Учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от терапии препаратом Зиклара.

Репродуктивная функция. Клинических данных не существует, информация о возможном риске для человека отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зиклара обычно не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение назначает и контролирует врач.

1 пакетик содержит 9,375 мг имиквимода в 250 мг крема (3,75 %).

Дозировка

Крем (до 2 пакетиков на одно применение, 250 мг крема имиквимода в каждом пакетике) следует наносить один раз в сутки перед сном на кожу поражённого участка. Лечение проводят двумя циклами по 2 недели с двухнедельным перерывом между ними или в соответствии с указаниями врача.

Крем наносят на кожу лица или облысевших участков головы.

Местные реакции кожи на участке нанесения в некоторой степени ожидаемы и наблюдаются достаточно часто; они обусловлены механизмом действия препарата (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости, если пациент испытывает дискомфорт или имеется выраженная реакция кожи, можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Однако двухнедельный цикл лечения не следует продлевать в соответствии с количеством пропущенных доз или пропущенным периодом.

Во время лечения возможно преходящее увеличение очагов актинического кератоза, вероятно, вследствие того, что имиквимод выявляет и лечит субклинические поражения. Оценить ответ на лечение нельзя, пока не исчезнут местные кожные реакции. Пациент должен продолжать лечение, как предписано. Лечение следует продолжать в течение полного курса, даже если все проявления актинического кератоза исчезли.

Клинический результат лечения следует оценивать после регенерации обработанной кожи, примерно через 8 недель после окончания лечения и через соответствующий интервал после этого, на основании клинического суждения. Поражения, которые недостаточно отвечают на лечение через 8 недель после второго курса терапии, должны быть переоценены, и можно рассмотреть один дополнительный курс 2-недельного лечения препаратом Зиклара.

Рекомендуется другая терапия в случае недостаточного ответа поражений на применение препарата Зиклара.

Если проявления актинического кератоза исчезли после двух 2-недельных циклов лечения препаратом Зиклара, а затем вновь появились, можно рассмотреть повторное лечение одним или двумя дополнительными 2-недельными циклами терапии препаратом Зиклара после перерыва в лечении не менее 12 недель.

Нарушения функции печени или почек

Пациенты с нарушением функции печени или почек не участвовали в клинических исследованиях. В отношении таких пациентов рекомендуется тщательный контроль опытным врачом.

Способ применения

Препарат предназначен только для наружного применения. Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз, губ и носа.

Участок нанесения не требует наложения повязки или другого покрытия.

Врач, назначающий препарат, должен продемонстрировать пациенту правильную технику нанесения крема для достижения максимального эффекта от его применения.

Крем следует наносить один раз в сутки перед сном на поражённый участок кожи и оставлять на коже примерно на 8 часов. В это время не следует принимать душ или ванну. Перед нанесением крема пациент должен тщательно вымыть поражённый участок кожи водой с мягким мылом и дать коже полностью высохнуть. Крем следует нанести тонким слоем на весь поражённый участок и втирать до полного исчезновения. За один ежедневный приём на поражённый участок можно наносить до 2 пакетиков крема (всё лицо или кожу головы, но не оба участка одновременно). Частично использованные пакетики следует выбросить и не применять повторно. Крем должен оставаться на коже около 8 часов; по истечении этого времени необходимо удалить крем путём мытья обработанного участка и рук водой с мягким мылом.

Перед нанесением крема и после него следует тщательно вымыть руки.

Пропущенное нанесение

Если нанесение крема было пропущено, пациенту следует дождаться следующего вечера, нанести крем, а затем продолжить процедуры, как предписано. Не следует наносить крем более одного раза в сутки. Каждый цикл лечения не должен превышать 2 недели, даже при наличии пропущенных доз и перерывов в лечении.

Дети.

Безопасность и эффективность применения имиквимода при актиническом кератозе у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

При местном применении вследствие минимальной трансдермальной абсорбции системная передозировка кремом имиквимода маловероятна. Исследования на животных показали, что дермальная летальная доза имиквимода составляет более 5 г/кг. Постоянная местная передозировка имиквимода может привести к тяжёлым местным реакциям кожи и может увеличить риск системных реакций.

После случайного проглатывания имиквимода в однократной дозе 200 мг, что соответствует содержанию более чем 21 пакетика крема Зиклара, возможны тошнота, рвота, головная боль, миалгия и лихорадка. Наиболее серьёзная побочная реакция наблюдалась после многократного перорального приёма дозы ≥ 200 мг и проявлялась гипотензией, которая исчезала после внутривенного или перорального введения жидкости.

Лечение передозировки должно включать терапию клинических симптомов.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Ниже приведенные данные описывают действие крема Зиклара или основы крема у 319 пациентов, участвовавших в двух двойных слепых исследованиях. Пациенты наносили до двух саше 3,75 % крема Зиклара или основы крема в день на кожу в области поражения (либо на всё лицо, либо на облысевшую область головы, но не на обе области одновременно) в течение двух двухнедельных циклов с перерывом в 2 недели.

Большинство пациентов (159/160), применявших крем Зиклара для лечения АК, отмечали появление местных реакций кожи (наиболее часто наблюдалась эритема, образование корок и шелушение/сухость в месте нанесения) в месте нанесения. Однако только у 11 % (17/160) пациентов в ходе клинических исследований с кремом Зиклара возникла необходимость в прерывании лечения из-за местных побочных реакций. У пациентов, получавших лечение имиквимодом в ходе клинических исследований, наблюдались некоторые системные побочные реакции, такие как головная боль – 6 % (10/160), повышенная утомляемость – 4 % (7/160).

Побочные эффекты

Ниже приведенные данные отражают:

• применение крема Зиклара или основы крема в вышеуказанных исследованиях (с частотой от «очень часто» до «редко» и более часто после применения основы крема);
• опыт применения 5 % крема имиквимода.

Частоту определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто – простой герпес; нечасто – инфекции, пустулы; частота неизвестна – инфекции кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфаденопатия; частота неизвестна – снижение гемоглобина, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко – обострение аутоиммунных состояний.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – анорексия, повышение уровня глюкозы в крови.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – депрессия, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение.

Со стороны органов зрения: нечасто – раздражение конъюнктивы, отек век.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – заложенность носа, боль в области фаринголарингеальной зоны.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, диарея, рвота; нечасто – сухость во рту, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эритема, образование корок, шелушение кожи, отек кожи, язвы кожи, гипопигментация кожи; часто – дерматит; нечасто – отек лица; редко – дерматологические реакции отдаленных участков кожи; частота неизвестна – алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, кожный красный волчанка, гиперпигментация кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия; нечасто – боль в спине, боли в конечностях.

Общие расстройства и состояния в месте нанесения: очень часто – эритема в месте нанесения, образование корок в месте нанесения, шелушение в месте нанесения, сухость кожи в месте нанесения, отек в месте нанесения, образование язвы в месте нанесения, выделения в месте нанесения; часто – реакции в месте нанесения, зуд в месте нанесения, боль в месте нанесения, припухлость в месте нанесения, ощущение жжения в месте нанесения, раздражение в месте нанесения, сыпь в месте нанесения, повышенная утомляемость, гипертермия, гриппоподобное заболевание, боли, боль в груди; нечасто – дерматит в месте нанесения, кровотечение в месте нанесения, появление папул в месте нанесения, парестезии в месте нанесения, гиперестезия в месте нанесения, воспаление в месте нанесения, образование рубцов в месте нанесения, разрыв кожи в месте нанесения, появление везикул в месте нанесения, ощущение тепла в месте нанесения, астения, озноб, заторможенность, ощущение дискомфорта, воспаление.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны системы крови. При применении 5 % крема имиквимода в клинических исследованиях наблюдалось снижение гемоглобина, количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Такое снижение не считается клинически значимым у пациентов с нормальным гематологическим резервом. Пациенты со сниженным гематологическим резервом не участвовали в клинических исследованиях. Имеются сведения из постмаркетинговых исследований о снижении гематологических параметров, требовавших клинического вмешательства.

Инфекции кожи. При лечении имиквимодом наблюдались инфекции кожи. И хотя серьезных последствий не отмечалось, возможность развития инфекций следует всегда учитывать при наличии поражений кожи.

Гипопигментация и гиперпигментация. Были получены сообщения о локализованной гипопигментации и гиперпигментации после применения 5 % крема имиквимода. Последующая информация свидетельствует о том, что такие изменения цвета кожи могут быть постоянными у некоторых пациентов.

Дерматологические реакции на отдаленных участках кожи. В ходе клинических исследований терапии 5 % кремом имиквимода отмечались редкие случаи дерматологических реакций на отдаленных участках кожи, включая мультиформную эритему.

Алопеция. В ходе клинических исследований применения 5 % крема имиквимода для лечения актинического кератоза было выявлено появление алопеции с частотой 0,4 % (5/1214) в области лечения или на прилегающих участках.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 18 месяцев.

Условия хранения. Только для одноразового использования. Не допускается повторное использование вскрытых саше. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 250 мг крема в саше; по 14 или 28 саше в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Швейцарские капсулы ГмбХ / Swiss Caps GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Грассингер Штрассе 9, Бад Айблинг, Бавария, 83043, Германия /Grassinger Strasse 9, Bad Aibling, Bavaria, 83043, Germany.