Зерцепак

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗЕРЦЕПАК (ZERCEPAC)

Состав:

действующее вещество: трастузумаб;

1 флакон содержит трастузумаба 150 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид моногидрат, L-гистидин, α,α-треогалозы дигидрат, полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2-го эпидермального фактора роста человека).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1 к рецепторам 2-го типа эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20–30 % всех случаев первичного рака молочной железы. Исследования положительного уровня HER2 при раке желудка (РЖ) с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) показали, что существует широкая вариабельность положительного HER2 от 6,8 % до 34,0 % для ИГХ и от 7,1 % до 42,6 % для FISH. Исследования показывают, что пациентки с раком молочной железы, опухоли которых гиперэкспрессируют HER2, имеют более короткую безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентками, опухоли которых не гиперэкспрессируют HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать в кровь и определяться в образцах сыворотки.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, юкстамембранной областью внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лиганднезависимую сигнализацию HER2 и предотвращает протеолитическое расщепление его внеклеточного домена — механизм активации HER2. В результате показано, что трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, которые гиперэкспрессируют HER2, как в исследованиях in vitro, так и на животных. Кроме того, трастузумаб является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Показано, что in vitro АЗКЦ, опосредованная трастузумабом, преимущественно влияет на раковые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с раковыми клетками, не имеющими гиперэкспрессии HER2.

Выявление гиперэкспрессии или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Зерцелак следует применять только пациенткам, у опухолей которых выявлена гиперэкспрессия или амплификация гена HER2, подтверждённая точным и валидированным анализом. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимической оценки фиксированных блоков опухоли (см. раздел «Способ применения и дозы»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) фиксированных блоков опухоли. Пациенты имеют право на лечение лекарственным средством Зерцелак, если у них наблюдается сильная гиперэкспрессия HER2, описываемая 3+ баллами по результатам ИГХ или положительным результатом FISH или CISH.

Для обеспечения точных и воспроизводимых результатов тестирования оно должно проводиться в специализированной лаборатории, способной обеспечить валидацию процедур тестирования.

Рекомендуемая система оценки вариантов окрашивания ИГХ приведена в таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемая система оценки вариантов окрашивания ИГХ при раке молочной железы

В целом тест FISH считается положительным, если отношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2, либо если присутствует более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если не проводится проверка хромосомы 17. Результат теста CISH считается положительным, если присутствует более 5 копий гена HER2 в ядре более чем у 50 % опухолевых клеток. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утверждённых методик FISH и CISH. Также могут использоваться официальные рекомендации по тестированию HER2.

Любой другой метод, который может быть использован для оценки экспрессии белка или гена HER2, должен проводиться только в лабораториях, обеспечивающих валидированные методы исследований в соответствии с наиболее современными технологиями. Такие методы должны быть достаточно точными и достоверными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, и должны быть способны различать умеренную (соответствующую 2+) и сильную (соответствующую 3+) гиперэкспрессию HER2.

Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке желудка

Для определения гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 должны использоваться только достоверные и валидированные методики. В качестве первого метода тестирования рекомендуется ИГХ, а в случаях, когда также необходимо определить статус амплификации гена HER2, следует применять также усиленную серебром гибридизацию in situ SISH или метод FISH. Однако метод SISH рекомендуется для параллельной оценки гистологии и морфологии. Для обеспечения валидации методов исследований и получения точных и воспроизводимых результатов следует проводить исследование HER2 в лаборатории с обученным персоналом. Полные инструкции по проведению и интерпретации результатов приведены в информационном листке, прилагаемом к применяемым методикам исследования HER2.

В случае необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2 должна быть использована усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) или технология FISH. Для достижения точных результатов тестирования следует проводить исследование в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утверждённых методик FISH и CISH.

В исследовании ToGA (ВО18255) включались пациенты с HER2-позитивным статусом, определённым как ИГХ 3+ или FISH-позитивный. По результатам клинических исследований положительный эффект применения препарата был отмечен только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оценённой как ИГХ 3+ или как ИГХ 2+ и положительный результат FISH.

В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) наблюдался высокий уровень соответствия (> 95 %) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.

Гиперэкспрессия гена HER2 должна быть определена методом иммуногистохимии оценки фиксированных опухолевых блоков; амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизации оценки фиксированных опухолевых блоков, например FISH или SISH, фиксированных опухолевых блоков.

Рекомендуемая система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ приведена в таблице 2.

Таблица 2: Рекомендуемая система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ

В целом результаты методик FISH или SISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Фармакокинетика

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе популяционного фармакокинетического анализа объединённых данных по 1582 пациентам с положительной экспрессией HER2 метастатического рака молочной железы (МРМЖ), раннего рака молочной железы (РРМЖ), метастатического рака желудка (МРЖ) или других типов опухолей, а также по здоровым добровольцам, получавшим трастузумаб внутривенно (в 18 исследованиях фазы I, II и III). Профиль «концентрация — время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации.

T1/2 уменьшается с уменьшением концентрации в пределах интервала дозирования (см. таблицу 6). Пациенты с МРМЖ и РРМЖ имели схожие фармакокинетические параметры (например, клиренс (CL), объём центрального компартмента (Vc)) и прогнозируемые популяционные стационарные показатели экспозиции (Cmin, Cmax и AUC). Линейный клиренс составлял 0,136 л/сут при МРМЖ, 0,112 л/сут при РРМЖ и 0,176 л/сут при МРЖ. Значения параметров нелинейной элиминации составляли 8,81 мг/сут для максимальной скорости элиминации (Vmax) и 8,92 мкг/мл для константы Михаэлиса — Ментен (Km) при МРМЖ, РРМЖ и МРЖ. Объём центрального компартмента составлял 2,62 л у пациентов с МРМЖ и РРМЖ и 3,63 л у пациентов с МРЖ. В финальной популяционной модели фармакокинетики, дополнительно к типу первичной опухоли, масса тела пациента, уровень аспартатаминотрансферазы и альбумина в сыворотке крови были определены как статистически значимые ковариаты, влияющие на экспозицию трастузумаба. Однако величина влияния этих ковариат свидетельствует о том, что они вряд ли оказывают клинически значимое влияние на концентрацию трастузумаба.

Популяционно прогнозируемые значения экспозиции трастузумаба (с медианами от 5-го до 95-го перцентилей) и значения параметров фармакокинетики при клинически значимых концентрациях (Cmax и Cmin) у пациентов с МРМЖ, РРМЖ и МРЖ, получавших лечение по утверждённым режимам дозирования по схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели, приведены в таблице 4 (цикл 1), таблице 5 (стационарное состояние) и таблице 6 (параметры фармакокинетики).

Таблица 4: Популяционно прогнозируемые значения фармакокинетики в цикле 1 (с медианами от 5-го до 95-го перцентилей) при внутривенных схемах лечения пациентов с МРМЖ, РРМЖ и МРЖ

Таблица 5: Прогнозируемые популяционные значения фармакокинетики экспозиции в равновесном состоянии (с медианами от 5-го до 95-го перцентилей) при внутривенных схемах лечения трастузумабом у пациентов с МРЗМ, РРМЗ и МРШ

* Cmin,ss = Cmin в равновесном состоянии

** Cmax,ss = Cmax в равновесном состоянии

*** Время достижения 90 % от равновесного состояния

Таблица 6: Популяционно прогнозируемые параметры фармакокинетики в равновесном состоянии при внутривенных схемах лечения трастузумабом у пациентов с МРЗР, РРЗР и МРШ

Выведение трастузумаба

Период выведения трастузумаба из организма оценивали после внутривенного введения по схеме 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели с использованием соответствующих популяционных фармакокинетических моделей. Результаты этих исследований показывают, что по меньшей мере у 95 % пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация препарата в сыворотке крови составляла < 1 мкг/мл (приблизительно 3 % от прогнозируемой в популяции Cmin,ss или приблизительно 97 % выведения).

Циркулирующий внеклеточный домен рецептора HER2

Ковариационный анализ данных, полученных только в подгруппе пациентов, показал, что у лиц с более высоким уровнем циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER2 наблюдался более быстрый нелинейный клиренс (ниже Km) (p < 0,001). Обнаружена корреляция между антигеном культуральной жидкости и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ); некоторая часть влияния антигена культуральной жидкости на клиренс может быть связана с уровнем АСТ.

Базовые уровни циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER2, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка, были сопоставимы с таковыми у больных метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы, и значительного влияния на клиренс трастузумаба не зафиксировано.

Клинические характеристики

Показания

Рак молочной железы

Лекарственное средство Зерцепак следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы, у опухолей которых наблюдается гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2, определяемая с помощью точного и валидированного метода (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство Зерцепак показано для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (МРМЖ):

• в качестве монотерапии у пациентов, которые получили по меньшей мере два режима химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Предыдущая химиотерапия должна включать по меньшей мере антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда такое лечение не может быть применено этим пациентам. У пациентов с гормон-рецептор-позитивным статусом также должна быть неудачная предыдущая гормональная терапия, за исключением случаев, когда такое лечение не может быть применено этим пациентам;
• в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания и которым не подходит антрациклин;
• в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с гормон-рецептор-позитивным МРМЖ, которые ранее не получали лечение трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лекарственное средство Зерцепак показано для лечения взрослых пациентов с ранним раком молочной железы (РРМЖ):

• после операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применяется) (см. раздел «Фармакодинамика»);
• после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, включающей доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующей адъювантной терапией лекарственным средством Зерцепак при местнораспространённом (включая воспалительный) заболевании или опухоли размером > 2 см в диаметре (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Метастатический рак желудка

Лекарственное средство Зерцепак в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показано для лечения пациентов с HER2-позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Лекарственное средство Зерцепак следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией HER2 в опухоли, определяемой как результат 2+ иммуногистохимического исследования (ИГХ) и подтверждённой результатом методом гибридизации in situ с серебром (SISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), либо как результат 3+ ИГХ. Следует применять точные и валидированные методы исследования (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или любым другим компонентам лекарственного средства.

Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями распространённого злокачественного новообразования или требующая дополнительной кислородной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применяемыми одновременно с лекарственным средством Зерцепак в клинических условиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других антинеопластических средств

Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях ВО15935 и М77004 с участием женщин с HER2-позитивным МРМЖ, свидетельствовали, что экспозиции паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-α-гидроксилпаклитаксела (РОН) и доксорубицинола (DOL)) не изменялись при наличии трастузумаба (при внутривенном инфузионном введении нагрузочной дозы 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим применением 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю соответственно).

Однако трастузумаб может повысить общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинола (D7D)). Биологическая активность D7D и клиническое значение повышения уровня этого метаболита не установлены.

Данные исследования JP16003 — нерандомизированного исследования трастузумаба (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно инфузионно и 2 мг/кг внутривенно инфузионно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м² внутривенно инфузионно) с участием японских женщин с HER2-позитивным МРМЖ — свидетельствуют, что одновременное применение трастузумаба не влияет на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. Исследование JP19959 было дополнительным к исследованию ВО18255 (ToGA), проведённым с участием японских пациентов мужского и женского пола с распространённым раком желудка (ПРЖ) для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого дополнительного исследования свидетельствуют, что экспозиция биоактивного метаболита (например, 5-фторурацила) капецитабина не изменялась при одновременном применении с цисплатином, или одновременном применении с капецитабином, или одновременном применении с капецитабином и трастузумабом. Однако сам капецитабин демонстрировал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения при применении в сочетании с трастузумабом. Эти данные также свидетельствуют, что одновременное применение капецитабина или капецитабина и трастузумаба не влияет на фармакокинетику цисплатина.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305 у пациентов с метастатическим или местнораспространённым неоперабельным HER2-позитивным раком свидетельствуют, что трастузумаб не влияет на ФК карбоплатина.

Влияние антинеопластических агентов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении моделирования концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (нагрузочная доза 4 мг/кг с последующим применением 2 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) и концентраций в сыворотке крови, наблюдавшихся у женщин из Японии с HER2-позитивным МРМЖ (исследование JP16003), не было выявлено доказательств влияния сопутствующего применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение фармакокинетических результатов, полученных в двух исследованиях фазы II (BO15935 и M77044) и одном исследовании фазы III (H0648g), в которых пациенты получали лечение одновременно трастузумабом и паклитакселом, а также в двух исследованиях фазы II, в которых трастузумаб применяли как монотерапию (WO16229 и MO16982), с участием женщин с HER2-позитивным МРМЖ, указывает на то, что отдельные и средние значения концентраций трастузумаба в сыворотке крови варьировали в пределах одного и того же исследования и в разных исследованиях, однако явного влияния сопутствующего применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не было. Сравнение информации о фармакокинетике трастузумаба в исследовании M77044 с участием HER2-позитивных пациентов женского пола с МРМЖ, которых лечили одновременно трастузумабом, паклитакселом и доксорубицином, и информации о фармакокинетике трастузумаба как монотерапии (H0649g) или применяемого в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g) показало, что доксорубицин или паклитаксел не влияют на фармакокинетику трастузумаба.

Информация о фармакокинетике в исследовании H4613g/GO01305 показала, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Применение анастрозола вместе с трастузумабом не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения

С целью улучшения отслеживания биологических препаратов торговое название и серия лекарственного средства Зерцепак должны быть четко записаны в карте пациента. Исследование HER2 должно проводиться в специализированной лаборатории, которая должна обеспечить надлежащую валидацию процедуры исследования (см. раздел «Фармакодинамика»). На сегодняшний день отсутствуют данные клинических исследований относительно повторного лечения пациентов, ранее получавших лекарственное средство Зерцепак в качестве адъювантной терапии.

Нарушения функции сердца

В период применения лекарственного средства Зерцепак наблюдается повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении лекарственного средства Зерцепак как монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности после химиотерапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой степени и приводить к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55 %, пожилых пациентов).

Все пациенты перед началом лечения лекарственным средством Зерцепак, особенно те, кто ранее получал антрациклины и циклофосфамид, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию. Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения лекарственного средства Зерцепак. Перед применением лекарственного средства Зерцепак необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Анализ популяционной фармакокинетической модели указывает на то, что трастузумаб может оставаться в кровотоке в течение 7 месяцев после прекращения лечения лекарственным средством Зерцепак (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения лекарственным средством Зерцепак, вероятно, повышается риск нарушения функции сердца. По возможности следует избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения применения лекарственного средства Зерцепак. Если антрациклины всё же применялись, показатели сердечно-сосудистой системы пациента должны тщательно контролироваться.

Официальное кардиологическое обследование следует проводить пациентам, у которых при базовом скрининге выявлены проблемы с сердечно-сосудистой системой. У всех пациентов следует контролировать сердечную функцию во время лечения (например, каждые 12 недель). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Пациентам, у которых развивается бессимптомная сердечная дисфункция, может быть полезен более частый мониторинг (например, каждые 6–8 недель). Если у пациентов продолжает снижаться функция левого желудочка, но остается бессимптомной, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если не наблюдается клинической пользы от терапии лекарственным средством Зерцепак.

Безопасность продолжения или возобновления применения лекарственного средства Зерцепак у пациентов с сердечной дисфункцией проспективно не изучалась. Если процент ФВЛЖ снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня до уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если ФВЛЖ не улучшается или снижается ещё больше, или развивается симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН), следует серьёзно рассмотреть вопрос о прекращении лечения лекарственным средством Зерцепак, за исключением случаев, когда польза для конкретного пациента превышает риск. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и наблюдать за ними.

Если во время лечения лекарственным средством Зерцепак развивается симптоматическая сердечная недостаточность, её следует лечить стандартными лекарственными средствами для лечения ХСН. У большинства пациентов, у которых развилась ХСН или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых клинических исследованиях, состояние улучшилось при стандартном лечении ХСН, включающем ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-блокатор. Большинство пациентов с сердечными симптомами и доказательствами клинической пользы от лечения трастузумабом продолжали терапию без дополнительных клинических сердечных событий.

Метастатический рак молочной железы

Нельзя одновременно применять лекарственное средство Зерцепак и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы. Пациенты с МРМЖ, ранее получавшие антрациклины, также подвергаются риску сердечной дисфункции при лечении лекарственным средством Зерцепак, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении последнего и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

Для пациентов с РРМЖ оценку состояния сердца, как и в начале лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после прекращения лечения до 24 месяцев после последнего приёма лекарственного средства Зерцепак. Пациентам, получающим химиотерапию, содержащую антрациклины, рекомендуется дальнейший мониторинг, который должен проводиться ежегодно в течение 5 лет с момента последнего приёма препарата Зерцепак или дольше, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, наличной или в анамнезе ХСН (II–IV класс по NYHA), ФВЛЖ < 55 %, другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимым заболеванием сердечного клапана в анамнезе, плохо контролируемой артериальной гипертензией (гипертензия, контролируемая стандартными схемами лечения, считается приемлемой) и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом были исключены из адъювантных и неоадъювантных ключевых исследований РРМЖ с трастузумабом, и поэтому таким пациентам лечение не может быть рекомендовано.

Адъювантное лечение

Лекарственное средство Зерцепак нельзя применять как адъювантное лечение одновременно с антрациклинами.

У пациентов с РРМЖ наблюдалось увеличение частоты симптомных и бессимптомных сердечных событий при применении трастузумаба после химиотерапии, содержащей антрациклины, по сравнению со схемой без антрациклинов — доцетаксел и карбоплатин. Сердечные события были более выраженными при одновременном применении трастузумаба с таксанами, чем при применении после таксанов. Независимо от применяемой схемы, большинство симптомных сердечных событий возникали в течение первых 18 месяцев. В одном из 3 основных исследований со средним периодом наблюдения 5,5 лет (BCIRG006) у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном после терапии антрациклином, наблюдалось постоянное увеличение кумулятивной частоты возникновения симптомных сердечных событий или нарушений ФВЛЖ до 2,37 % по сравнению с приблизительно 1 % в двух группах сравнения (антрациклин плюс циклофосфамид, с последующим применением таксана и таксана, карбоплатина и трастузумаба).

Факторы риска сердечных событий, выявленные в четырёх крупных адъювантных исследованиях, включали пожилой возраст (> 50 лет), низкую ФВЛЖ (< 55 %) относительно исходного уровня до или после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10–15 пунктов, а также предыдущее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, риск развития сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, полученной до начала лечения трастузумабом, и индексом массы тела (ИМТ) > 25 кг/м².

Неоадъювантное лечение

Пациентам с РРМЖ, которым показано неоадъювантное лечение, лекарственное средство Зерцепак следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если они ранее не получали химиотерапию, и только с низкими дозами антрациклинов, то есть с максимальными кумулятивными дозами доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 360 мг/м².

Пациентам, которые получали одновременно полный курс низкодозовых антрациклинов и Зерцепак во время неоадъювантной терапии, после операции не следует проводить дополнительную цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается с учётом индивидуальных особенностей.

Опыт одновременного применения трастузумаба с низкими дозами антрациклинов на сегодня ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227).

В ключевом исследовании MO16432 трастузумаб вводили одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (кумулятивная доза 180 мг/м²).

Частота возникновения симптоматической сердечной дисфункции составляла 1,7 % в группе трастузумаба.

В ключевом исследовании BO22227 трастузумаб вводили одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей четыре цикла эпирубицина (кумулятивная доза 300 мг/м²); при средней продолжительности наблюдения более 70 месяцев частота возникновения застойной сердечной недостаточности составляла 0,3 % в группе внутривенного введения трастузумаба.

Клинический опыт применения препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и гиперчувствительность

Сообщалось о серьёзных инфузионных побочных реакциях, таких как одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, артериальная гипертензия, бронхоспазм, наджелудочковая тахикардия, снижение насыщения кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс, крапивница и ангионевротический отёк (см. раздел «Побочные реакции»). С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию. Большинство этих явлений возникали во время или в течение 2,5 часов от начала первой инфузии. При возникновении реакций, связанных с инфузией (РПИ), инфузию следует прекратить или уменьшить скорость вливания, а состояние здоровья пациента следует контролировать до исчезновения всех наблюдаемых симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для лечения этих симптомов можно применять анальгезирующие/жаропонижающие средства, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин. У большинства пациентов симптомы исчезали, и им применяли последующие инфузии трастузумаба. Серьёзные реакции успешно лечили с помощью поддерживающей терапии, например, кислородом, бета-агонистами и кортикостероидами (см. раздел «Побочные реакции»). Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам противопоказано применять лекарственное средство Зерцепак (см. раздел «Противопоказания»).

Также были сообщения о начальном улучшении с последующим клиническим ухудшением и о запоздалых реакциях с быстрым клиническим ухудшением. Летальные случаи происходили в течение нескольких часов и до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов возникали симптомы, связанные с инфузией, и симптомы со стороны лёгких более чем через 6 часов после начала инфузии трастузумаба. Пациентов следует предупредить о возможности такой поздней появления симптомов и необходимости обратиться к врачу при появлении таких симптомов.

Реакции со стороны лёгких

Побочные реакции тяжёлой степени со стороны лёгких наблюдались при применении трастузумаба в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Иногда эти явления имели летальные последствия. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания лёгких, включая лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициального заболевания лёгких включают предыдущее или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициального заболевания лёгких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Эти явления могут возникать как часть реакции, связанной с инфузией, или реакции с отсроченным началом. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, существует риск лёгочных реакций, поэтому таким пациентам не следует получать лечение лекарственным средством Зерцепак. Следует соблюдать осторожность относительно пневмонита, особенно у пациентов, получающих сопутствующее лечение таксанами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения лекарственным средством Зерцепак и в течение 7 месяцев после окончания лечения этим препаратом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования репродуктивной функции проводились на обезьянах Cynomolgus при применении доз, превышавших еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг трастузумаба для внутривенного введения, в 25 раз, и не выявили признаков ухудшения фертильности или вреда для плода. Наблюдалось плацентарное перенесение трастузумаба на ранних (20–50-й день беременности) и поздних (120–150-й день беременности) сроках внутриутробного развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродуктивной функции животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

В период после регистрации применения лекарственного средства Зерцепак были зарегистрированы случаи нарушения развития почек у плода (например, гипоплазия почек) и/или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнионом и иногда ассоциировавшиеся с летальной гипоплазией лёгких плода, если женщина получала Зерцепак в период беременности.

Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможном вредном воздействии на плод. Если беременная получает лечение лекарственным средством Зерцепак или если пациентка забеременела во время лечения лекарственным средством Зерцепак или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Кормление грудью

В исследовании на кормящих японских макаках при применении лекарственного средства Зерцепак с 120 до 150 дня беременности в дозах, превышавших еженедельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела) до 25 раз, было продемонстрировано, что трастузумаб выделяется в молоко. Влияние трастузумаба внутриутробно и наличие трастузумаба в сыворотке крови младенцев макак не связывали с каким-либо неблагоприятным воздействием на их рост или развитие от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческий IgG1 выделяется в грудное молоко, а потенциальный вредный эффект на младенца неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии Зерцепаком и в течение 7 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Информация о влиянии трастузумаба на фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Зерцепак оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении лекарственным средством Зерцепак возможны головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с реакциями, связанными с инфузией лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»), следует проинформировать, что им нельзя управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, пока симптомы полностью не пройдут.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения обязательна проверка опухолевой экспрессии HER2 (см. разделы «Показания» и «Фармакодинамика»). Лечение препаратом Зерцепак должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных.

Препарат Зерцепак следует вводить только внутривенно капельно. Запрещено вводить препарат подкожно!

Во избежание ошибок при применении препарата важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится именно Зерцепак (трастузумаб), а не лекарственные средства, содержащие трастузумаб (трастузумаб эмтанзин или трастузумаб дерукстекан).

Метастатический рак молочной железы

Применение один раз в 3 недели

Рекомендуемая начальная доза — 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза — 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели, которую начинают применять через 3 недели после начальной дозы.

Применение один раз в неделю

Рекомендуемая начальная доза — 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза — 2 мг/кг массы тела в неделю, которую начинают применять через неделю после начальной дозы.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В ключевом исследовании (Н0648g, M77001) паклитаксел или доцетаксел применяли на следующий день после первой дозы трастузумаба (см. инструкцию по медицинскому применению паклитаксела или доцетаксела) и немедленно после последующих доз трастузумаба, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

В ключевом исследовании (ВО16216) трастузумаб и анастрозол применяли с первого дня. Ограничений по интервалам между введением этих препаратов не установлено (для дозировки см. инструкцию по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).

Ранний рак молочной железы

Применение один раз в неделю или один раз в 3 недели

При 3-недельной схеме лечения рекомендуемая начальная доза препарата Зерцепак составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Зерцепак с интервалом в 3 недели — 6 мг/кг массы тела, которую начинают применять через 3 недели после введения начальной дозы.

При еженедельной схеме лечения (начальная доза составляет 4 мг/кг массы тела с последующим еженедельным введением доз 2 мг/кг массы тела) одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом следует соблюдать инструкции соответствующих лекарственных средств по дозировке комбинированной химиотерапии.

Метастатический рак желудка

Применение один раз в 3 недели

Начальная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза, вводимая через 3 недели после начальной дозы, составляет 6 мг/кг массы тела.

Рак молочной железы и рак желудка

Длительность лечения

Пациентов с МРМЗ или МРШ следует лечить препаратом Зерцепак до прогрессирования заболевания. Пациенты с РРМЗ должны получать лечение в течение 1 года или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Продолжение лечения раннего рака молочной железы более 1 года не рекомендуется.

Снижение дозы

В ходе клинических исследований снижение дозы не проводилось. Лечение препаратом Зерцепак может быть продолжено на фоне обратимой, индуцированной химиотерапией миелосупрессии, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в этот период для предотвращения осложнений, связанных с нейтропенией. По вопросам снижения дозы или увеличения интервалов при проведении химиотерапии следует обращаться к соответствующим инструкциям.

Если процент фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня до уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ примерно через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшается или снижается ещё больше, или если развивается симптоматическая сердечная недостаточность (СН), следует серьёзно рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Зерцепак, за исключением случаев, когда польза для конкретного пациента превышает риск. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и наблюдать за их состоянием.

Пропущенные дозы

Если пропуск запланированного введения препарата Зерцепак составляет 1 неделю и менее (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела), следует как можно скорее ввести стандартную поддерживающую дозу, не дожидаясь следующего запланированного цикла. Последующие поддерживающие дозы должны вводиться через 7 или 21 день в зависимости от 1- или 3-недельного режима соответственно.

Если пациент пропускает введение препарата Зерцепак на срок более 1 недели, начальная доза должна быть введена повторно в течение примерно 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 8 мг/кг массы тела). Последующие поддерживающие дозы (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует вводить через 7 или 21 день в зависимости от 1- или 3-недельного режима соответственно.

Особые группы пациентов

Специальные фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и лиц с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе не было показано, что возраст пациента или наличие у него почечной недостаточности влияют на действие трастузумаба.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность применения препарата Зерцепак у детей не изучались.

Способ применения

Препарат Зерцепак предназначен только для внутривенного применения. Начальную дозу следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Не вводить в виде внутривенной струйной или болюсной инъекции. Внутривенную инфузию препарата Зерцепак должен проводить медицинский работник, подготовленный к оказанию помощи при анафилаксии, а также должен быть доступен комплект для оказания неотложной помощи. Пациенты должны находиться под наблюдением не менее шести часов после начала первой инфузии и в течение двух часов после начала последующих инфузий для выявления таких симптомов, как лихорадка и озноб, или других симптомов, связанных с инфузией (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Прерывание инфузии или замедление её скорости может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно возобновить, когда симптомы уменьшатся.

Если начальная нагрузочная доза переносилась хорошо, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Зерцепак выпускается в стерильных, без консервантов, непирогенных, одноразовых флаконах.

Поскольку препарат не содержит антимикробных консервантов или бактериостатиков, при восстановлении и разведении следует соблюдать соответствующие асептические меры. Необходимо обеспечить стерильность приготовленных растворов.

Асептическое приготовление, обращение и хранение

Приготовление инфузий проводится:

• обученным персоналом в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептического приготовления парентеральных препаратов;
• с использованием вытяжного шкафа с ламинарным потоком или бокса биологической безопасности и с соблюдением стандартных мер предосторожности при безопасном обращении с внутривенными препаратами.

Приготовленный раствор хранится в соответствующих асептических условиях.

Инструкции по асептическому восстановлению

1. С помощью стерильного шприца медленно ввести соответствующий объём (указан ниже) стерильной воды для инъекций (не поставляется) во флакон с препаратом Зерцепак, направляя струю на лиофилизованную массу. Следует избегать использования других растворителей для восстановления.
2. Аккуратно взбалтывать флакон, чтобы облегчить восстановление. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ!

Чтобы предотвратить образование осадка и последующее снижение количества растворённого препарата Зерцепак, необходимо избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Зерцепак и приготовлении разведённого раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыскивания из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с порошком препарата Зерцепак для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Аккуратно покачать флакон из стороны в сторону. Не встряхивать!

При восстановлении препарата часто образуется небольшое количество пены. Чтобы избежать этого, необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-жёлтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.

150 мг препарата Зерцепак восстанавливают 7,2 мл стерильной воды для инъекций, в результате образуется 7,5 мл раствора для однократного применения, содержащего приблизительно 21 мг/мл трастузумаба при pH около 6,0. Пятипроцентный избыток объёма гарантирует, что из каждого флакона можно получить дозу 150 мг.

Восстановленный раствор нельзя замораживать.

Инструкция по асептическому разведению восстановленного раствора

Объём восстановленного раствора, необходимый для лечения конкретного пациента, рассчитывают следующим образом:

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела

масса тела (кг) × необходимая доза (4 мг/кг начальная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объём (мл) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равных 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели:

масса тела (кг) × необходимая доза (8 мг/кг начальная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объём (мл) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

Необходимый объём восстановленного раствора отбирают из флакона с помощью стерильной иглы и шприца и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Не следует использовать растворы, содержащие глюкозу (см. раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет слегка переворачивают, чтобы перемешать раствор без образования пены. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить стерильность растворов при приготовлении концентрата и готового к применению раствора для инфузии. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменения окраски.

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в течение 24 часов.

Срок годности восстановленного раствора и раствора для инфузии

Условия хранения и срок годности восстановленного раствора см. в разделе «Срок годности». Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зерцепак у детей не изучались.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Однократные дозы более 10 мг/кг массы тела не изучались; поддерживающая доза 10 мг/кг 3 раза в неделю после начальной дозы 8 мг/кг изучалась в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком желудка. Дозы до этого уровня хорошо переносились.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные и/или часто отмечаемые побочные реакции в период лечения лекарственным средством Зерцепак — это нарушения функции сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологией MedDRA: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже указаны нежелательные эффекты и побочные реакции, которые были зарегистрированы в опорных клинических исследованиях (N = 8386) и в период постмаркетингового наблюдения при внутривенном применении трастузумаба отдельно или в комбинации с химиотерапией.

Все побочные реакции указаны по наивысшему проценту их возникновения, наблюдавшемуся в опорных клинических исследованиях. Кроме того, включены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции, назофарингит; часто — цистит, грипп, фарингит, инфекции кожи, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, нейтропенический сепсис, ринит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; частота неизвестна — гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; редко — анафилактические реакции+, анафилактический шок+.

Расстройства со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение массы тела/потеря массы тела, анорексия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень часто — бессонница; часто — тревожность, депрессия.

Расстройства со стороны нервной системы: очень часто — тремор¹, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия; часто — периферическая нейропатия, гипертония, сонливость.

Расстройства со стороны органов зрения: очень часто — конъюнктивит, усиленное слезотечение; часто — сухость глаз; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Расстройства со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — глухота.

Расстройства со стороны сердца: очень часто — повышение артериального давления¹, снижение артериального давления¹, снижение фракции выброса*, трепетание предсердий¹, нерегулярное сердцебиение²; часто — наджелудочковая тахиаритмия+¹, застойная сердечная недостаточность+, кардиомиопатия, сердцебиение¹; нечасто — перикардиальный выпот; частота неизвестна — кардиогенный шок, ритм галопа.

Расстройства со стороны сосудистой системы: очень часто — приливы; часто — гипотензия, вазодилатация+¹.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка+, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — пневмония+, астма, заболевания легких, плевральный выпот+; нечасто — дыхание со свистом, пневмония; частота неизвестна — легочный фиброз*, респираторный дистресс+, дыхательная недостаточность+, инфильтрация легких+, острый отек легких+, острый респираторный дистресс-синдром+, бронхоспазм+, гипоксия+, снижение насыщения кислородом+, ларингеальный отек, ортопноэ, отек легких, интерстициальное заболевание легких.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, отек губ, боль в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто — геморрой, сухость во рту.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, болезненность печени при пальпации; редко — желтуха.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема, сыпь, отек лица¹, алопеция, поражение ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто — крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, ригидность мышц¹, миалгия; часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы: часто — нарушения со стороны почек; частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовой период и перинатальные условия: частота неизвестна — олигогидрамнион, почечная гипоплазия, легочная гипоплазия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — воспаление молочных желез/мастит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астения, боль в грудной клетке, озноб, слабость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боль, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки; часто — недомогание, отек.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — ушиб.

• Указанные побочные реакции были сообщены как летальные.

¹ Указанные побочные реакции чаще всего сообщались в сочетании с инфузионными реакциями. Точные проценты для этих реакций неизвестны.

* Наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в сочетании с таксанами.

Описание отдельных нежелательных эффектов

Нарушения функции сердца

Застойная сердечная недостаточность (классы II–IV по классификации NYHA) является распространенной побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, которая ассоциировалась со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Признаки и симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм галопа S3 или снижение фракции выброса желудочков, наблюдались у пациентов, получавших лечение трастузумабом (см. раздел «Особенности применения»).

В 3 основных клинических исследованиях адъювантного трастузумаба, применяемого в комбинации с химиотерапией, частота развития сердечной дисфункции 3/4 степени (в частности симптоматической застойной сердечной недостаточности) была схожей у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. не получавших трастузумаб), и у пациентов, получавших трастузумаб последовательно после таксана (0,3–0,4 %). Наибольшей этот показатель была у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном (2,0 %). Опыт одновременного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов при неоадъювантной терапии ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

При применении трастузумаба после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III–IV классов по NYHA наблюдалась у 0,6 % пациентов в одногодичной группе при медиане наблюдения 12 месяцев. В исследовании BO16348 после медианы наблюдения 8 лет частота развития тяжелой ХСН (III и IV классы по NYHA) в группе лечения трастузумабом в течение 1 года составила 0,8 %, а частота развития легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка — 4,6 %.

Обратимость тяжелой ХСН (определенной как последовательность не менее двух последовательных значений ФВЛЖ ≥ 50 % после события) была очевидной у 71,4 % пациентов, получавших лечение трастузумабом. Обратимость легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована у 79,5 % пациентов. Около 17 % событий, связанных с сердечной дисфункцией, возникли после завершения лечения трастузумабом.

В ключевых метастатических исследованиях внутривенного введения трастузумаба частота развития сердечной дисфункции варьировала от 9 % до 12 % при его комбинации с паклитакселом по сравнению с 1–4 % при применении только паклитаксела. Для монотерапии этот показатель составил 6–9 %. Наибольший показатель сердечной дисфункции наблюдался у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и был значительно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10 %). В последующем исследовании с проспективным мониторингом сердечной функции частота развития симптоматической ХСН составляла 2,2 % у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксель, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших только доцетаксель.

Большинство пациентов (79 %), у которых развилась сердечная дисфункция в этих исследованиях, почувствовали улучшение после получения стандартного лечения ХСН.

Инфузионные реакции, аллергические реакции и гиперчувствительность

По оценкам, примерно у 40 % пациентов, получающих лечение трастузумабом, возникают те или иные реакции, связанные с инфузией. Однако большинство реакций, связанных с инфузией, являются легкими или умеренными по интенсивности (по шкале NCI-CTC) и, как правило, возникают в начале лечения, т.е. во время первой, второй и третьей инфузий, и уменьшаются по частоте при последующих инфузиях. Реакции включают озноб, жар, одышку, гипотензию, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошноту, рвоту и головную боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с инфузией, всех степеней варьировала между исследованиями в зависимости от показаний, методологии сбора данных и того, как вводили трастузумаб: одновременно с химиотерапией или как монотерапию.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, обычно возникали во время первой или второй инфузии трастузумаба (см. раздел «Особенности применения») и были связаны со смертельным исходом.

В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения возникали очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может несколько повышаться при применении трастузумаба с доцетакселем после терапии антрациклином.

Поражения легких

Тяжелые легочные побочные реакции возникали в связи с применением трастузумаба и были связаны со смертельным исходом. К ним относятся, в частности, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Подробная информация о мерах по минимизации рисков приведена в разделе «Особенности применения».

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии РРМЗ (BO22227) антитела к трастузумабу (антитела, индуцированные лечением, а также антитела, возникающие в более высоких титрах в результате лечения) были выявлены у 10,1 % (30/296) пациентов, для которых средний период наблюдения составлял более 70 месяцев. Нейтрализующие антитела были выявлены в образцах, взятых после исходного уровня, у 2 из 30 пациентов, получавших трастузумаб. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител к трастузумабу на фармакокинетику, эффективность (определенную полным патологическим ответом [pCR]) и безопасность применения (определенную по частоте инфузионных реакций) трастузумаба не выявлено.

Данных об иммуногенности трастузумаба при раке желудка недостаточно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

4 года.

После асептического растворения стерильной водой для инъекций была продемонстрирована химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в течение 48 часов при температуре 2–8 °C.

После асептического разведения в полиэтиленовых или полипропиленовых пакетах, содержащих 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инъекций, была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение до 84 дней при 2–8 °C, 7 дней при 23–27 °C и 24 часов при 30 °C.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор и раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, продолжительность и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев, когда восстановление проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Лекарственное средство Зерцепак нельзя смешивать или разводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Лекарственное средство Зерцепак несовместимо с растворами глюкозы из-за возможной агрегации белка.

Упаковка. По 150 мг во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель

Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, по вопросам безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected]

Местонахождение заявителя

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.