Zercapac
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZERCEPAC (ZERCEPAC)
Composizione:
Principio attivo: trastuzumab;
1 flaconcino contiene trastuzumab 150 mg;
1 ml di soluzione ricostituita contiene trastuzumab 21 mg;
Eccipienti: cloridrato monoidrato di L-istidina, L-istidina, diidrato di α,α-trehalosio, polisorbato 20.
Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Principali proprietà fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a giallo pallido.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori di HER2 (recettori umani del fattore di crescita epidermico di tipo 2).
Codice ATC L01F D01.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1 diretto contro il recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2 (HER2). L'anticorpo si lega in modo specifico al dominio extracellulare del recettore HER2. L'iperespressione di HER2 si osserva nel 20-30% di tutti i casi di carcinoma mammario primario. Studi sull'espressione positiva di HER2 nel carcinoma gastrico (CG), effettuati mediante immunohistochimica (IHC) e ibridazione fluorescente in situ (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH), hanno mostrato una variabilità dell'espressione positiva di HER2 compresa tra il 6,8% e il 34,0% per IHC e tra il 7,1% e il 42,6% per FISH. Gli studi indicano che le pazienti con carcinoma mammario le cui neoplasie iperesprimono HER2 presentano una sopravvivenza libera da recidive più breve rispetto alle pazienti con tumori che non iperesprimono HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel sangue ed essere rilevato nei campioni di siero.
Meccanismo d'azione
Trastuzumab si lega con elevata affinità e specificità al sottodominio IV, regione giunstamembrana del dominio extracellulare di HER2. Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando-indipendente di HER2 e previene il clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Di conseguenza, è stato dimostrato che trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2, sia negli studi in vitro che negli studi sugli animali. Inoltre, trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC). È stato dimostrato che in vitro l'ADCC mediata da trastuzumab agisce principalmente sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2 rispetto alle cellule tumorali che non presentano iperespressione di HER2.
Rilevamento dell'iperespressione o amplificazione del gene HER2
Rilevamento dell'iperespressione o amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario
Zercapac deve essere utilizzato esclusivamente in pazienti in cui è stata rilevata un'iperespressione o amplificazione del gene HER2, confermata mediante un'analisi accurata e validata. L'iperespressione di HER2 deve essere rilevata mediante valutazione immunohistochimica (IHC) di blocchi tumorali fissati (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). L'amplificazione del gene HER2 deve essere rilevata mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH) di blocchi tumorali fissati. I pazienti sono idonei al trattamento con il medicinale Zercapac se presentano un'iperespressione marcata di HER2, definita come punteggio 3+ nell'analisi IHC o risultato positivo al test FISH o CISH.
Per garantire risultati di test precisi e riproducibili, i test devono essere eseguiti in laboratori specializzati in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.
Il sistema raccomandato per la valutazione dei risultati IHC è riportato nella Tabella 1.
Tabella 1: Sistema raccomandato per la valutazione dei risultati IHC nel carcinoma mammario
| Punteggio |
Modalità di colorazione |
Valutazione dell'iperespressione di HER2 |
| 0 |
Assenza di colorazione o colorazione della membrana osservata in < 10 % delle cellule tumorali |
Negativa |
| 1+ |
Colorazione debole/appena percettibile della membrana in > 10 % delle cellule tumorali. Le membrane cellulari sono colorate solo parzialmente |
Negativa |
| 2+ |
Colorazione completa debole o moderata della membrana in > 10 % delle cellule tumorali |
Dubbio |
| 3+ |
Intensa colorazione completa della membrana in > 10 % delle cellule tumorali |
Positiva |
In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 nella cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, oppure se sono presenti più di 4 copie del gene HER2 nella cellula tumorale, qualora non venga effettuato il controllo del cromosoma 17. Il risultato del test CISH è considerato positivo se sono presenti più di 5 copie del gene HER2 nel nucleo in più del 50% delle cellule tumorali. Per informazioni complete sulla realizzazione dell'analisi e sulla valutazione dei risultati, fare riferimento al foglio illustrativo delle metodiche FISH e CISH approvate. Possono essere utilizzate anche raccomandazioni ufficiali per il test HER2.
Qualsiasi altro metodo utilizzato per valutare l'espressione della proteina o del gene HER2 deve essere eseguito esclusivamente in laboratori che garantiscono metodi di analisi validati secondo le tecnologie più aggiornate. Tali metodi devono essere sufficientemente precisi e affidabili da dimostrare l'iperespressione di HER2 e devono essere in grado di distinguere tra iperespressione moderata (corrispondente a 2+) e forte (corrispondente a 3+) di HER2.
Definizione dell'iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 nel cancro gastrico
Per determinare l'iperespressione di HER2 o l'amplificazione del gene HER2 devono essere utilizzate esclusivamente metodiche affidabili e validate. Come primo metodo di testaggio si raccomanda l'immunoenzimoistochimica (IHC), e nei casi in cui sia necessario determinare anche lo stato di amplificazione del gene HER2, si dovrebbe applicare in aggiunta o l'ibridazione in situ con amplificazione argentica (SISH) o la metodica FISH. Tuttavia, la metodica SISH è raccomandata per la valutazione parallela della citologia e della morfologia. Per garantire la validazione delle metodiche di analisi e ottenere risultati precisi e riproducibili, i test HER2 devono essere eseguiti in laboratori con personale adeguatamente formato. Istruzioni complete sulla realizzazione e interpretazione dei risultati sono riportate nel foglietto illustrativo fornito insieme ai metodi di analisi HER2 utilizzati.
Qualora sia necessario un ulteriore chiarimento sullo stato di amplificazione del gene HER2, deve essere utilizzata l'ibridazione in situ con amplificazione argentica (SISH) o la tecnologia FISH. Per ottenere risultati precisi, i test devono essere effettuati in laboratori specializzati, in grado di garantire la validazione della procedura di test. Per informazioni complete sulla realizzazione dell'analisi e sulla valutazione dei risultati, fare riferimento al foglio illustrativo delle metodiche FISH e CISH approvate.
Nello studio ToGA (BO18255) sono stati inclusi pazienti con stato HER2 positivo, definito come IHC 3+ o FISH positivo. Dall'analisi degli studi clinici, l'effetto positivo del trattamento con il medicinale è stato osservato esclusivamente nei pazienti con il livello più elevato di iperespressione proteica di HER2, valutato come IHC 3+ o come IHC 2+ con risultato positivo al test FISH.
In uno studio comparativo delle metodiche (studio D008548), è stato osservato un elevato livello di concordanza (> 95%) tra le metodiche SISH e FISH nella determinazione dell'amplificazione del gene HER2 nei pazienti con cancro gastrico.
L'iperespressione del gene HER2 deve essere determinata mediante immunoenzimoistochimica (IHC) su blocchi tumorali fissati; l'amplificazione del gene HER2 deve essere determinata mediante ibridazione in situ su blocchi tumorali fissati, ad esempio FISH o SISH.
Il sistema raccomandato per la valutazione dell'iperespressione di HER2 mediante IHC è riportato nella Tabella 2.
Tabella 2: Sistema raccomandato per la valutazione dell'iperespressione di HER2 mediante IHC
| Punteggio |
Preparato chirurgico – variante di colorazione |
Biopsia – variante di colorazione |
Valutazione dell'iperespressione di HER2 |
| 0 |
Assenza di colorazione o reattività della membrana in < 10 % delle cellule tumorali |
Assenza di reattività o reattività membranosa in qualsiasi cellula tumorale |
Negativa |
| 1+ |
Reattività leggera/appena percettibile della membrana in > 10 % delle cellule tumorali; reazione cellulare solo a livello della membrana |
Cluster di cellule tumorali con debole/reazione appena percettibile a livello della membrana, indipendentemente dalla percentuale di cellule colorate |
Negativa |
| 2+ |
Reattività membranosa completa basolaterale in > 10 % delle cellule tumorali, da debole a moderata |
Cluster di cellule tumorali con reattività membranosa completa basolaterale o laterale, da debole a moderata, indipendentemente dalla percentuale di cellule colorate |
Dubbiosa |
| 3+ |
Intensa reattività membranosa completa basolaterale o laterale in > 10 % delle cellule tumorali |
Cluster di cellule tumorali con intensa reattività membranosa completa basolaterale o laterale, indipendentemente dalla percentuale di cellule colorate |
Positiva |
Complessivamente, i risultati delle tecniche FISH o SISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 nella cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2.
Farmacocinetica
La farmacocinetica del trastuzumab è stata valutata mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati combinati di 1582 pazienti con espressione positiva di HER2 di carcinoma mammario metastatico (MBC), carcinoma mammario precoce (EBC), carcinoma gastrico metastatico (MGC) o altri tipi di tumori e di volontari sani che avevano ricevuto trastuzumab per via endovenosa (in 18 studi di Fase I, II e III). Il profilo concentrazione-tempo del trastuzumab è stato descritto da un modello bicompartmentale con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale. A causa della natura non lineare dell’eliminazione, il clearance totale aumenta con la diminuzione della concentrazione.
L’emivita (T1/2) diminuisce con la diminuzione della concentrazione nell’intervallo di dosaggio (vedi tabella 6). I pazienti con MBC ed EBC presentavano parametri farmacocinetici simili (ad esempio clearance (CL), volume del compartimento centrale (Vc)) e esposizioni stazionarie previste per popolazione (Cmin, Cmax e AUC). Il clearance lineare era di 0,136 l/giorno nel MBC, 0,112 l/giorno nell’EBC e 0,176 l/giorno nel MGC. I valori dei parametri di eliminazione non lineare erano di 8,81 mg/giorno per la velocità massima di eliminazione (Vmax) e 8,92 µg/ml per la costante di Michaelis-Menten (Km) nel MBC, EBC e MGC. Il volume del compartimento centrale era di 2,62 l nei pazienti con MBC ed EBC e di 3,63 l nei pazienti con MGC. Nel modello finale di farmacocinetica di popolazione, oltre al tipo di tumore primario, il peso corporeo del paziente, i livelli sierici di aspartato aminotransferasi e di albumina sono stati identificati come covariate statisticamente significative che influenzano l’esposizione al trastuzumab. Tuttavia, l’entità dell’effetto di queste covariate sull’esposizione al trastuzumab indica che tali covariate difficilmente avranno un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione del trastuzumab.
I valori previsti per popolazione dell’esposizione al trastuzumab (con mediane dal 5° al 95° percentile) e i parametri farmacocinetici alle concentrazioni clinicamente rilevanti (Cmax e Cmin) nei pazienti con MBC, EBC e MGC trattati con regimi di dose approvati secondo schemi settimanali e ogni tre settimane sono riportati nella tabella 4 (ciclo 1), tabella 5 (stato stazionario) e tabella 6 (parametri farmacocinetici).
Tabella 4: Valori farmacocinetici previsti per popolazione nel ciclo 1 (con mediane dal 5° al 95° percentile) con schemi terapeutici endovenosi per pazienti con MBC, EBC e MGC
| Dosaggio |
Tipo di tumore primario |
N (n. di pazienti) |
Cmin (μg/ml) |
Cmax (μg/ml) |
AUC0-21 giorni (μg·giorno/ml) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
28,7 (2,9–46,3) |
182 (134–280) |
1376 (728–1998) |
| Carcinoma mammario precoce |
390 |
30,9 (18,7–45,5) |
176 (127–227) |
1390 (1039–1895) |
|
| Carcinoma gastrico metastatico |
274 |
23,1 |
132 |
1109 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
37,4 |
76,5 |
1073 |
| Carcinoma mammario precoce |
390 |
38,9 (25,3–58,8) |
76,0 (54,7–104) |
1074 (783–1502) |
Tabella 5: Valori previsti per popolazione della farmacocinetica dell'esposizione a stato stazionario (con mediane dal 5° al 95° percentile) con schemi di trattamento endovenoso di trastuzumab in pazienti con CMT, RRMZ e MRSP
| Dosi |
Tipo di tumore primario |
N (n.° di pazienti) |
Cmin,ss* (μg/ml) |
Cmax,ss** (μg/ml) |
AUC (μg·giorno/ml) |
Tempo per raggiungere lo stato stazionario *** (settimane) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
44,2 (1,8–85,4) |
179 (123–266) |
1736 (618–2756) |
12 |
| Carcinoma mammario precoce |
390 |
53,8 (28,7–85,8) |
184 (134–247) |
1927 (1332–2771) |
15 |
|
| Carcinoma gastrico metastatico |
274 |
32,9 |
131 |
1338 |
9 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
63,1 |
107 |
1710 |
12 |
| Carcinoma mammario precoce |
390 |
72,6 (46–109) |
115 (82,6–160) |
1893 (1309–2734) |
14 |
* Cmin,ss = Cmin in stato stazionario
** Cmax,ss = Cmax in stato stazionario
*** Tempo per raggiungere il 90 % dello stato stazionario
Tabella 6: Parametri di farmacocinetica predetti a livello di popolazione in stato stazionario con regimi endovenosi di trastuzumab in pazienti con CPM, CMM e CMR
| Dosi |
Tipo di tumore primario |
N (n.° di pazienti) |
Clearance totale, intervallo da Cmax,ss a Cmin,ss (l/giorno) |
T1/2, intervallo da Cmax,ss a Cmin,ss (in giorni) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
0,183–0,302 |
15,1–23,3 |
| Carcinoma mammario precoce |
390 |
0,158–0,253 |
17,5–26,6 |
|
| Carcinoma gastrico metastatico |
274 |
0,189–0,337 |
12,6–20,6 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
0,213–0,259 |
17,2–20,4 |
| Carcinoma mammario precoce |
390 |
0,184–0,221 |
19,7–23,2 |
Eliminazione di trastuzumab
L’eliminazione sistemica di trastuzumab è stata valutata dopo somministrazione endovenosa secondo schemi settimanali o ogni tre settimane, mediante l’utilizzo di modelli farmacocinetici popolazionali appropriati. I risultati di questi studi dimostrano che almeno nel 95% dei pazienti, dopo 7 mesi dall’ultima dose, la concentrazione del farmaco nel siero era < 1 µg/ml (circa il 3% della Cmin,ss prevista nella popolazione, ovvero circa il 97% di eliminazione).
Dominio extracellulare solubile del recettore HER2
Un’analisi di covarianza effettuata solo su un sottogruppo di pazienti ha evidenziato che soggetti con livelli più elevati di dominio extracellulare solubile del recettore HER2 presentavano un clearance non lineare più rapido (inferiore rispetto a Km) (p < 0,001). È stata osservata una correlazione tra l’antigene del mezzo di coltura e i livelli di aspartato aminotransferasi (AST); una parte dell’effetto dell’antigene del mezzo di coltura sul clearance potrebbe essere associata ai livelli di AST.
I livelli basali di dominio extracellulare solubile del recettore HER2 osservati nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico erano comparabili a quelli riscontrati nei pazienti con carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario precoce, e non è stato osservato un impatto significativo sul clearance di trastuzumab.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Carcinoma mammario
Il medicinale Zercapac deve essere utilizzato solo in pazienti con carcinoma mammario metastatico o precoce in cui è presente iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2, determinata mediante un metodo accurato e validato (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Informazioni importanti per l’uso»).
Carcinoma mammario metastatico
Il medicinale Zercapac è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (CMM) HER2-positivo:
- come monoterapia in pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi di chemioterapia per la malattia metastatica. La chemioterapia precedente deve aver incluso almeno un antraciclinico e un taxano, salvo nei casi in cui tale trattamento non sia applicabile a questi pazienti. In pazienti con recettori ormonali positivi deve esserci stata anche una precedente terapia ormonale fallita, salvo nei casi in cui tale trattamento non sia applicabile;
- in combinazione con paclitaxel per il trattamento di pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali un antraciclinico non è indicato;
- in combinazione con docetaxel per il trattamento di pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica;
- in combinazione con un inibitore dell’aromatasi per il trattamento di pazienti in post-menopausa con CMM positivo per recettori ormonali, che non hanno ricevuto in precedenza terapia con trastuzumab.
Carcinoma mammario precoce
Il medicinale Zercapac è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario precoce (CMP):
- dopo intervento chirurgico, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»);
- dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in combinazione con paclitaxel o docetaxel;
- in combinazione con chemioterapia adiuvante contenente docetaxel e carboplatino;
- in combinazione con chemioterapia neoadiuvante seguita da terapia adiuvante con il medicinale Zercapac in caso di malattia localmente avanzata (incluso il carcinoma infiammatorio) o tumore di dimensioni > 2 cm di diametro (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Informazioni importanti per l’uso»).
Carcinoma gastrico metastatico
Il medicinale Zercapac, in combinazione con capecitabina o 5-fluorouracile endovenoso e cisplatino, è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico HER2-positivo che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia metastatica. Il medicinale Zercapac deve essere utilizzato solo in pazienti con carcinoma gastrico metastatico che presentano iperespressione tumorale di HER2, definita come risultato 2+ all’immunohistochemica (IHC) confermato con ibridazione in situ con silver detection (SISH) o ibridazione fluorescente in situ (FISH), oppure come risultato 3+ all’IHC. Devono essere utilizzati metodi di analisi accurati e validati (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine delle cellule ovariche del criceto cinese o a qualsiasi altro componente del medicinale.
Grave dispnea a riposo, causata da complicanze di una neoplasia maligna diffusa o che richiede terapia supplementare con ossigeno.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione con altri medicinali nell’uomo. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con medicinali somministrati contemporaneamente al medicinale Zercapac in condizioni cliniche.
Effetto del trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici
I dati farmacocinetici ottenuti negli studi VO15935 e M77004 su donne con CMM HER2-positivo hanno mostrato che l’esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro principali metaboliti 6-α-idrossil-paclitaxel (RON) e doxorubicinolo (DOL)) non è modificata in presenza di trastuzumab (somministrato per infusione endovenosa con dose di carico di 8 mg/kg o 4 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg una volta alla settimana, rispettivamente).
Tuttavia, il trastuzumab può aumentare l’esposizione totale a un metabolita della doxorubicina (7-desossi-13-diidro-doxorubicinolo (D7D)). L’attività biologica di D7D e l’impatto clinico dell’aumento di questo metabolita non sono noti.
I dati dello studio JP16003, uno studio non comparativo su trastuzumab (dose di carico di 4 mg/kg per infusione endovenosa e 2 mg/kg per infusione endovenosa settimanale) e docetaxel (60 mg/m² per infusione endovenosa) su donne giapponesi con CMM HER2-positivo, hanno mostrato che la somministrazione contemporanea di trastuzumab non influenza la farmacocinetica del docetaxel in dose singola. Lo studio JP19959 è stato uno studio aggiuntivo allo studio BO18255 (ToGA), condotto su pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico avanzato (CGA), per valutare la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino con o senza trastuzumab. I risultati di questo studio aggiuntivo hanno mostrato che l’esposizione al metabolita bioattivo (ad esempio, 5-fluorouracile) della capecitabina non è modificata quando somministrata contemporaneamente a cisplatino o contemporaneamente a capecitabina o contemporaneamente a capecitabina e trastuzumab. Tuttavia, la stessa capecitabina ha mostrato concentrazioni più elevate e una emivita più lunga quando somministrata in combinazione con trastuzumab. Questi dati indicano inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è influenzata dalla somministrazione contemporanea di capecitabina o di capecitabina e trastuzumab.
I dati farmacocinetici dello studio H4613g/GO01305 su pazienti con carcinoma HER2-positivo metastatico o localmente avanzato e non operabile indicano che il trastuzumab non influenza la farmacocinetica del carboplatino.
Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica del trastuzumab
Il confronto tra la modellizzazione delle concentrazioni di trastuzumab nel siero dopo monoterapia con trastuzumab (dose di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg endovenoso una volta alla settimana) e le concentrazioni nel siero osservate in donne giapponesi con CMM HER2-positivo (studio JP16003) non ha mostrato alcuna evidenza di effetto dell’associazione con docetaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.
Il confronto dei risultati farmacocinetici ottenuti in due studi di Fase II (BO15935 e M77044) e uno studio di Fase III (H0648g), in cui i pazienti sono stati trattati contemporaneamente con trastuzumab e paclitaxel, e in due studi di Fase II in cui il trastuzumab è stato somministrato come monoterapia (WO16229 e MO16982), su donne con CMM HER2-positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni di trastuzumab nel siero variavano entro lo stesso studio e tra studi diversi, ma non è stato osservato alcun effetto evidente della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab. Il confronto tra i dati farmacocinetici del trastuzumab nello studio M77044 su pazienti femminili HER2-positive con CMM trattate contemporaneamente con trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, e i dati farmacocinetici del trastuzumab come monoterapia (H0649g) o in combinazione con antraciclinici e ciclofosfamide o paclitaxel (studio H0648g) ha mostrato che doxorubicina e paclitaxel non influenzano la farmacocinetica del trastuzumab.
I dati farmacocinetici dello studio H4613g/GO01305 hanno mostrato che il carboplatino non influenza la farmacocinetica del trastuzumab.
La somministrazione contemporanea di anastrozolo con trastuzumab non ha influenzato la farmacocinetica del trastuzumab.
Caratteristiche di impiego
Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale Zercapac devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente. L'analisi HER2 deve essere eseguita in un laboratorio specializzato, che deve garantire un'adeguata validazione della procedura analitica (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Attualmente non sono disponibili dati di studi clinici riguardo al trattamento ripetuto di pazienti precedentemente trattati con il medicinale Zercapac come terapia adiuvante.
Alterazioni della funzione cardiaca
Durante il trattamento con il medicinale Zercapac, si osserva un aumento del rischio di insufficienza cardiaca cronica di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) o disfunzione cardiaca asintomatica. Tali eventi si sono verificati durante il trattamento con Zercapac sia come monoterapia che in combinazione con paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina). L'insufficienza cardiaca può essere di grado moderato o grave e può condurre alla morte (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con rischio aumentato di complicanze cardiovascolari (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica documentata, insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) < 55%, pazienti anziani).
Tutti i pazienti devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Zercapac, specialmente coloro che hanno precedentemente ricevuto antracicline e ciclofosfamide, comprendente anamnesi, esame fisico, ECG, ecocardiografia e/o ventricolografia isotopica (MUGA) o risonanza magnetica cardiaca. Il monitoraggio per la rilevazione precoce di pazienti in cui si sviluppa disfunzione cardiaca deve essere effettuato mediante esame cardiologico basale, ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento per un periodo di 24 mesi dalla data dell'ultima somministrazione di Zercapac. Prima della somministrazione di Zercapac è necessaria una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.
L'analisi del modello farmacocinetico di popolazione indica che il trastuzumab può permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento con Zercapac (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione del trattamento con Zercapac, il rischio di alterazioni della funzione cardiaca è probabilmente aumentato. Se possibile, si deve evitare la terapia a base di antracicline per almeno 7 mesi dopo l'interruzione di Zercapac. Se le antracicline vengono comunque somministrate, i parametri cardiovascolari del paziente devono essere attentamente monitorati.
Un esame cardiologico formale deve essere effettuato nei pazienti con problemi cardiovascolari evidenziati dallo screening basale. In tutti i pazienti, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti in cui si sviluppa disfunzione cardiaca. Ai pazienti in cui si sviluppa disfunzione cardiaca asintomatica può essere utile un monitoraggio più frequente (ad esempio ogni 6-8 settimane). Se nei pazienti continua a diminuire la funzione del ventricolo sinistro ma rimane asintomatica, il medico deve considerare l'interruzione della terapia, qualora non si osservi un beneficio clinico dal trattamento con Zercapac.
La sicurezza del proseguimento o della ripresa del trattamento con Zercapac in pazienti con disfunzione cardiaca non è stata studiata prospetticamente. Se la FEVS diminuisce di ≥ 10 punti rispetto al valore basale fino a un livello inferiore al 50%, il trattamento deve essere sospeso e la FEVS deve essere rivalutata dopo circa 3 settimane. Se la FEVS non migliora o peggiora ulteriormente, o se si sviluppa insufficienza cardiaca cronica sintomatica (IC), si deve seriamente considerare l'interruzione del trattamento con Zercapac, salvo nei casi in cui il beneficio per il singolo paziente superi il rischio. Tutti questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo e sottoposti a monitoraggio.
Se durante il trattamento con Zercapac si sviluppa insufficienza cardiaca sintomatica, questa deve essere trattata con farmaci standard per il trattamento dell'IC. Nella maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato IC o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi clinici di base, le condizioni sono migliorate con il trattamento standard dell'IC, costituito da un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell'angiotensina (BRA) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci e con evidenza di beneficio clinico dal trattamento con trastuzumab ha continuato la terapia senza ulteriori eventi cardiaci clinici.
Cancro al seno metastatico
Non è consentito l'uso contemporaneo del medicinale Zercapac e delle antracicline per il trattamento del cancro al seno metastatico. I pazienti con CSM che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono comunque esposti a un rischio di disfunzione cardiaca durante il trattamento con Zercapac, anche se inferiore rispetto all'uso contemporaneo di quest'ultimo con antracicline.
Cancro al seno precoce
Per i pazienti con CPS, la valutazione dello stato cardiaco, come all'inizio del trattamento, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento fino a 24 mesi dopo l'ultima somministrazione di Zercapac. Ai pazienti che ricevono chemioterapia contenente antracicline si raccomanda un monitoraggio ulteriore, che deve essere effettuato annualmente per 5 anni dal momento dell'ultima somministrazione di Zercapac o più a lungo se si osserva una riduzione persistente della FEVS.
I pazienti con anamnesi di infarto miocardico (IM), angina pectoris che richiede trattamento, insufficienza cardiaca attuale o pregressa (classe II-IV NYHA), FEVS < 55%, altre cardiomiopatie, aritmie cardiache che richiedono trattamento, malattia clinicamente significativa delle valvole cardiache in anamnesi, ipertensione arteriosa mal controllata (l'ipertensione controllata con schemi terapeutici standard è considerata accettabile) e versamento pericardico emodinamicamente significativo sono stati esclusi dagli studi chiave adiuvanti e neoadiuvanti con trastuzumab nel CPS e pertanto il trattamento non può essere raccomandato per tali pazienti.
Trattamento adiuvante
Il medicinale Zercapac non deve essere utilizzato come trattamento adiuvante in concomitanza con antracicline.
Nei pazienti con CPS si è osservato un aumento della frequenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici con l'uso di trastuzumab dopo chemioterapia contenente antracicline, rispetto allo schema non contenente antracicline con docetaxel e carboplatino. Gli eventi cardiaci sono stati più marcati con l'uso contemporaneo di trastuzumab e taxani rispetto all'uso successivo ai taxani. Indipendentemente dallo schema utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi principali con un periodo medio di osservazione di 5,5 anni (BCIRG006), nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab contemporaneamente al taxano dopo terapia con antracicline, si è osservato un aumento persistente della frequenza cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o alterazioni della FEVS pari al 2,37% rispetto a circa l'1% nei due gruppi di confronto (antracicline più ciclofosfamide, seguiti da taxano e taxano, carboplatino e trastuzumab).
I fattori di rischio per eventi cardiaci identificati in quattro grandi studi adiuvanti comprendono età avanzata (> 50 anni), bassa FEVS (< 55%) rispetto al valore basale prima o dopo l'inizio del trattamento con paclitaxel, riduzione della FEVS di 10-15 punti e uso precedente o concomitante di farmaci antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di sviluppare disfunzione cardiaca è stato associato a una dose cumulativa più elevata di antracicline ricevuta prima dell'inizio del trattamento con trastuzumab e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m².
Trattamento neoadiuvante
Nei pazienti con CPS per i quali è indicato un trattamento neoadiuvante, il medicinale Zercapac deve essere utilizzato contemporaneamente alle antracicline solo se non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia e solo con dosi basse di antracicline, cioè con dosi cumulate massime di doxorubicina 180 mg/m² o epirubicina 360 mg/m².
Ai pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente un ciclo completo di antracicline a basse dosi e Zercapac durante la terapia neoadiuvante, non deve essere somministrata ulteriore chemioterapia citotossica dopo l'intervento chirurgico. In altre situazioni, la decisione sulla necessità di ulteriore chemioterapia citotossica deve essere presa considerando le caratteristiche individuali.
L'esperienza con l'uso contemporaneo di trastuzumab con antracicline a basse dosi è attualmente limitata a due studi (MO16432 e BO22227).
Nello studio chiave MO16432, il trastuzumab è stato somministrato contemporaneamente alla chemioterapia neoadiuvante, comprendente tre cicli di doxorubicina (dose cumulata 180 mg/m²).
La frequenza di disfunzione cardiaca sintomatica è stata dell'1,7% nel gruppo trastuzumab.
Nello studio chiave BO22227, il trastuzumab è stato somministrato contemporaneamente alla chemioterapia neoadiuvante, comprendente quattro cicli di epirubicina (dose cumulata 300 mg/m²); con un tempo medio di osservazione superiore a 70 mesi, la frequenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata dello 0,3% nel gruppo con somministrazione endovenosa di trastuzumab.
L'esperienza clinica con il medicinale in pazienti di età pari o superiore a 65 anni è limitata.
Reazioni da infusione e ipersensibilità
Sono state riportate gravi reazioni da infusione, come dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, ipertensione arteriosa, broncospasmo, tachicardia sopraventricolare, ridotta saturazione di ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria ed edema angioneurotico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per ridurre il rischio di reazioni da infusione, si può utilizzare una premédicazione. La maggior parte di questi eventi si è verificata durante o entro 2,5 ore dall'inizio della prima infusione. In caso di reazioni correlate all'infusione (RCI), l'infusione deve essere interrotta o la velocità di somministrazione ridotta, e lo stato del paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa di tutti i sintomi osservati (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Per il trattamento di questi sintomi si possono utilizzare analgesici/antipiretici come meperidina o paracetamolo, o un antistaminico come difenidramina. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono scomparsi e sono state somministrate le successive infusioni di trastuzumab. Le reazioni gravi sono state trattate con successo mediante terapia di supporto, ad esempio ossigeno, agonisti beta e corticosteroidi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Raramente tali reazioni sono state associate a conseguenze cliniche potenzialmente letali. Il rischio di reazioni da infusione letali è aumentato nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o malattie concomitanti, pertanto l'uso del medicinale Zercapac è controindicato in questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Sono stati inoltre riportati casi di miglioramento iniziale seguito da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido peggioramento clinico. I casi letali si sono verificati entro alcune ore fino a una settimana dopo l'infusione. In casi molto rari, i pazienti hanno sviluppato sintomi correlati all'infusione e sintomi polmonari più di 6 ore dopo l'inizio dell'infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere informati della possibilità di un'insorgenza tardiva di tali sintomi e della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di questi sintomi.
Reazioni polmonari
Sono state osservate reazioni polmonari gravi durante l'uso post-marketing di trastuzumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Talvolta questi eventi hanno avuto esiti letali. Sono stati inoltre riportati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. I fattori di rischio per la malattia polmonare interstiziale comprendono l'uso precedente o concomitante di altri agenti antineoplastici in grado di indurre malattia polmonare interstiziale, come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Questi eventi possono manifestarsi come parte di una reazione correlata all'infusione o con insorgenza ritardata. Nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o malattie concomitanti, esiste un rischio di reazioni polmonari, pertanto questi pazienti non devono ricevere il trattamento con il medicinale Zercapac. Si deve prestare cautela riguardo alla pneumonite, specialmente nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con taxani.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Gravidanza
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale Zercapac e per 7 mesi dopo la fine del trattamento con questo medicinale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Studi sulla funzione riproduttiva condotti su scimmie Cynomolgus con dosi 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento umana di 2 mg/kg di trastuzumab per somministrazione endovenosa non hanno evidenziato segni di alterazione della fertilità o danni al feto. È stato osservato il passaggio placentare di trastuzumab nei primi (giorni 20-50 di gravidanza) e nei tardi stadi (giorni 120-150 di gravidanza) dello sviluppo fetale. Non è noto se il trastuzumab possa influire sulla capacità riproduttiva. Poiché gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non sempre prevedono accuratamente la risposta nell'uomo, si deve evitare l'uso di trastuzumab durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il feto.
Durante l'uso post-registrazione del medicinale Zercapac sono stati segnalati casi di alterazioni dello sviluppo renale (ad esempio ipoplasia renale) e/o della funzione renale del feto, associate a oligoidramnios e talvolta correlate a ipoplasia letale del polmone fetale, nei casi in cui la donna abbia ricevuto Zercapac durante la gravidanza.
Le donne che rimangono incinte devono essere informate della possibilità di effetti dannosi sul feto. Se una donna incinta riceve il trattamento con il medicinale Zercapac o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Zercapac o entro 7 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose, è indicato un rigoroso monitoraggio medico multidisciplinare.
Allattamento
Uno studio condotto su macachi giavanesi in allattamento, con somministrazione del medicinale Zercapac dal giorno 120 al 150 di gravidanza a dosi fino a 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento umana (2 mg/kg di peso corporeo), ha dimostrato che il trastuzumab viene escreto nel latte. L'esposizione intrauterina al trastuzumab e la presenza di trastuzumab nel siero dei neonati di scimmia non sono state associate a effetti avversi sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino all'età di 1 mese. Non è noto se il trastuzumab venga escreto nel latte materno umano. Poiché l'IgG1 umano viene escreto nel latte materno e il potenziale effetto dannoso sul neonato non è noto, le donne non devono allattare durante la terapia con Zercapac e per 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili informazioni sull'effetto del trastuzumab sulla fertilità.
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari
Zercapac ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare automezzi e di utilizzare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con il medicinale Zercapac possono verificarsi capogiri e sonnolenza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con reazioni correlate all'infusione del medicinale (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego») devono essere informati che non devono guidare automezzi né utilizzare macchinari finché i sintomi non siano completamente scomparsi.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Il test per l'espressione tumorale di HER2 prima dell'inizio del trattamento è obbligatorio (vedere le sezioni «Indicazioni» e «Farmacodinamica»). Il trattamento con il medicinale Zercapac deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti oncologici.
Il medicinale Zercapac deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa in infusione. È vietata la somministrazione sottocutanea!
Per evitare errori nell'uso del medicinale, è importante verificare le etichette delle fiale per assicurarsi che venga preparato e somministrato Zercapac (trastuzumab), e non altri medicinali contenenti trastuzumab (trastuzumab emtansina o trastuzumab deruxtecan).
Carcinoma mammario metastatico
Somministrazione ogni 3 settimane
La dose di carico raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata è di 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, da iniziare 3 settimane dopo la dose di carico.
Somministrazione settimanale
La dose di carico raccomandata è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata è di 2 mg/kg di peso corporeo settimanale, da iniziare una settimana dopo la dose di carico.
Terapia combinata con paclitaxel o docetaxel
Nello studio principale (H0648g, M77001), il paclitaxel o il docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab (vedere il foglio illustrativo del paclitaxel o del docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se le precedenti dosi di trastuzumab sono state ben tollerate.
Somministrazione in combinazione con un inibitore dell'aromatasi
Nello studio principale (BO16216), trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati dal primo giorno. Non sono state stabilite limitazioni riguardo agli intervalli tra le somministrazioni di questi farmaci (per il dosaggio, vedere il foglio illustrativo di anastrozolo o di altri inibitori dell'aromatasi).
Carcinoma mammario precoce
Somministrazione settimanale o ogni 3 settimane
Nello schema di trattamento ogni 3 settimane, la dose di carico raccomandata di Zercapac è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata di Zercapac con intervalli di 3 settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, da iniziare 3 settimane dopo la dose iniziale.
Nello schema settimanale (dose di carico di 4 mg/kg di peso corporeo seguita da dosi settimanali di 2 mg/kg di peso corporeo) in combinazione con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide, si devono seguire le istruzioni dei rispettivi medicinali per il dosaggio delle combinazioni chemioterapiche.
Carcinoma gastrico metastatico
Somministrazione ogni 3 settimane
La dose di carico è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata, somministrata 3 settimane dopo la dose di carico, è di 6 mg/kg di peso corporeo.
Carcinoma mammario e carcinoma gastrico
Durata del trattamento
I pazienti con carcinoma mammario metastatico (CMM) o carcinoma gastrico metastatico (CGM) devono essere trattati con Zercapac fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario precoce (CMP) devono ricevere il trattamento per 1 anno o fino alla ricaduta della malattia, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Non è raccomandato proseguire il trattamento per il carcinoma mammario precoce oltre 1 anno.
Riduzione della dose
Durante gli studi clinici non è stata effettuata alcuna riduzione della dose. Il trattamento con Zercapac può essere continuato durante le fasi di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia, ma i pazienti devono essere attentamente monitorati in questo periodo per prevenire complicazioni da neutropenia. Per informazioni sulla riduzione della dose o sul prolungamento degli intervalli durante la chemioterapia, si deve fare riferimento alle istruzioni appropriate.
Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) diminuisce di ≥ 10 punti rispetto al valore basale fino a un livello inferiore al 50%, il trattamento deve essere sospeso e la FEVS deve essere rivalutata dopo circa 3 settimane. Se la FEVS non migliora o peggiora ulteriormente, o se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, si deve seriamente considerare l'interruzione del trattamento con Zercapac, salvo nei casi in cui il beneficio per il singolo paziente superi il rischio. Tutti questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo e monitorati attentamente.
Dosaggi mancati
Se il ritardo nella somministrazione programmata di Zercapac è di 1 settimana o meno (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo), si deve somministrare la dose di mantenimento standard il più presto possibile, senza attendere il ciclo programmato successivo. Le successive dosi di mantenimento devono essere somministrate a intervalli di 7 o 21 giorni, a seconda dello schema settimanale o ogni 3 settimane.
Se il paziente salta la somministrazione di Zercapac per un periodo superiore a 1 settimana, la dose di carico deve essere ripetuta entro circa 90 minuti (schema settimanale: 4 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 8 mg/kg di peso corporeo). Le successive dosi di mantenimento (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo) devono essere somministrate a intervalli di 7 o 21 giorni, a seconda dello schema settimanale o ogni 3 settimane.
Gruppi di pazienti particolari
Studi farmacocinetici specifici in pazienti anziani o con insufficienza renale o epatica non sono stati effettuati. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato che l'età del paziente o la presenza di insufficienza renale influenzino l'azione del trastuzumab.
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l'efficacia di Zercapac nei bambini non sono state studiate.
Modalità di somministrazione
Zercapac è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa. La dose di carico deve essere somministrata come infusione endovenosa di 90 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o come bolo. L'infusione endovenosa di Zercapac deve essere eseguita da personale medico preparato a gestire reazioni anafilattiche, e deve essere disponibile un kit di emergenza. I pazienti devono essere monitorati per almeno 6 ore dopo l'inizio della prima infusione e per almeno 2 ore dopo l'inizio delle successive infusioni per rilevare sintomi come febbre e brividi o altri sintomi correlati all'infusione (vedere le sezioni «Precauzioni particolari» e «Effetti indesiderati»). L'interruzione o la riduzione della velocità di infusione possono aiutare a controllare tali sintomi. L'infusione può essere ripresa quando i sintomi si attenuano.
Se la dose di carico iniziale è ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate come infusione di 30 minuti.
Preparazione e conservazione della soluzione
Zercapac è disponibile in fiale sterili, senza conservanti, apiretiche e monouso.
Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, durante la ricostituzione e la diluizione devono essere seguite adeguate misure asettiche. È necessario garantire la sterilità delle soluzioni preparate.
Preparazione asettica, manipolazione e conservazione
La preparazione delle infusioni deve essere effettuata:
- da personale addestrato secondo le buone pratiche, in particolare riguardo alla preparazione asettica di farmaci parenterali;
- utilizzando una cappa a flusso laminare o una cappa di sicurezza biologica e rispettando le misure di prevenzione standard per la manipolazione sicura di farmaci endovenosi.
La soluzione preparata deve essere conservata in condizioni asettiche adeguate.
Istruzioni per la ricostituzione asettica
- Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente il volume appropriato (come indicato di seguito) di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non fornita) nella fiala di Zercapac, dirigendo il getto sulla massa liofilizzata. Evitare l'uso di altri solventi per la ricostituzione.
- Agitare delicatamente la fiala per facilitare la ricostituzione. NON AGITARE!
Per evitare la formazione di precipitati e una successiva riduzione della quantità di Zercapac in soluzione, è necessario evitare di agitare e di produrre eccessiva schiuma durante la ricostituzione di Zercapac e la preparazione della soluzione diluita per infusione. È inoltre consigliabile evitare di iniettare troppo rapidamente dalla siringa.
Istruzioni per la preparazione del concentrato da 150 mg nella fiala
Con una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nella fiala di polvere di Zercapac per preparare un concentrato per soluzione per infusione. Agitare delicatamente la fiala da un lato all'altro. Non agitare!
Durante la ricostituzione del prodotto si forma spesso una piccola quantità di schiuma. Per evitarlo, lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti. Il concentrato preparato deve essere limpido e incolore o leggermente giallastro. La soluzione praticamente non deve contenere particelle visibili.
I 150 mg di Zercapac vengono ricostituiti con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, ottenendo 7,5 ml di soluzione monouso contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH di circa 6,0. Un eccesso del 5% del volume garantisce che da ogni fiala si possa ottenere una dose da 150 mg.
La soluzione ricostituita non deve essere congelata.
Istruzioni per la diluizione asettica della soluzione ricostituita
Il volume di soluzione ricostituita necessario per un paziente specifico si calcola come segue:
- per la somministrazione della dose di carico di trastuzumab pari a 4 mg/kg di peso corporeo o della dose di mantenimento pari a 2 mg/kg di peso corporeo:
peso corporeo (kg) × dose richiesta (4 mg/kg dose di carico o 2 mg/kg dose di mantenimento)
Volume (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (questa è la concentrazione della soluzione ricostituita)
- per la somministrazione della dose di carico di trastuzumab pari a 8 mg/kg di peso corporeo o delle successive dosi di trastuzumab pari a 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane:
peso corporeo (kg) × dose richiesta (8 mg/kg dose di carico o 6 mg/kg dose di mantenimento)
Volume (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (questa è la concentrazione della soluzione ricostituita)
Il volume necessario di soluzione ricostituita viene prelevato dalla fiala con un ago e una siringa sterili e aggiunto a un sacchetto per infusione contenente 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. Non utilizzare soluzioni contenenti glucosio (vedere la sezione «Incompatibilità»). Il sacchetto per infusione deve essere leggermente agitato per mescolare la soluzione senza formare schiuma. È necessario prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni durante la preparazione del concentrato e della soluzione pronta per l'uso. I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di particelle e variazioni di colore.
La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche, la soluzione può essere conservata in frigorifero a una temperatura di 2–8 °C per un massimo di 24 ore.
Periodo di validità della soluzione ricostituita e della soluzione per infusione
Per le condizioni di conservazione e la durata della soluzione ricostituita, vedere la sezione «Durata della conservazione». Ogni residuo di medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Bambini
La sicurezza e l'efficacia di Zercapac nei bambini non sono state studiate.
Sovradosaggio
Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Dosi singole superiori a 10 mg/kg di peso corporeo non sono state studiate; una dose di mantenimento di 10 mg/kg 3 volte a settimana dopo una dose di carico di 8 mg/kg è stata studiata negli studi clinici in pazienti con carcinoma gastrico metastatico. Dosi fino a questo livello sono state ben tollerate.
Effetti indesiderati.
Le reazioni avverse più gravi e/o più frequentemente osservate durante il trattamento con il medicinale Zercapac sono alterazioni della funzione cardiaca, reazioni da infusione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse a carico del polmone.
Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse si utilizzano le categorie della terminologia MedDRA: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati e le reazioni avverse osservati negli studi clinici di riferimento (N = 8386) e durante il periodo di sorveglianza post-marketing con somministrazione endovenosa di trastuzumab, da solo o in combinazione con chemioterapia.
Tutte le reazioni avverse sono riportate in base alla percentuale più alta osservata negli studi clinici di riferimento. Inoltre, sono incluse le reazioni avverse segnalate durante la sorveglianza post-marketing.
Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni, nasofaringite; comune – cistite, influenza, faringite, infezioni cutanee, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, sepsi neutropenica, rinite.
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota – progressione di neoplasia maligna, progressione di neoplasia.
Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto comune – neutropenia, anemia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, leucopenia; frequenza non nota – ipoprotrombinemia, trombocitopenia immune.
Disturbi del sistema immunitario: comune – ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche+, shock anafilattico+.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – perdita di peso corporeo/diminuzione del peso corporeo, anoressia; frequenza non nota – sindrome da lisi tumorale, iperkaliemia.
Disturbi psichiatrici: molto comune – insonnia; comune – ansia, depressione.
Disturbi del sistema nervoso: molto comune – tremore1, capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia; comune – neuropatia periferica, ipertensione, sonnolenza.
Disturbi della vista: molto comune – congiuntivite, lacrimazione aumentata; comune – secchezza oculare; frequenza non nota – edema della papilla del nervo ottico, emorragia retinica.
Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non comune – sordità.
Disturbi cardiaci: molto comune – aumento della pressione arteriosa1, diminuzione della pressione arteriosa1, riduzione della frazione di eiezione*, fibrillazione atriale1, aritmia cardiaca2; comune – tachiaritmia sopraventricolare+1, scompenso cardiaco congestizio+, cardiomiopatia, palpitazioni1; non comune – versamento pericardico; frequenza non nota – shock cardiogeno, ritmo di galoppo.
Disturbi vascolari: molto comune – vampate; comune – ipotensione, vasodilatazione+1.
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – dispnea+, tosse, epistassi, rinorrea; comune – polmonite+, asma, malattia polmonare, versamento pleurico+; non comune – respiro sibilante, polmonite; frequenza non nota – fibrosi polmonare*, distress respiratorio+, insufficienza respiratoria+, infiltrato polmonare+, edema polmonare acuto+, sindrome da distress respiratorio acuto+, broncospasmo+, ipossia+, riduzione della saturazione dell'ossigeno+, edema laringeo, ortopnea, edema polmonare, malattia polmonare interstiziale.
Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea, vomito, nausea, gonfiore delle labbra, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, stomatite; comune – emorroidi, secchezza orale.
Disturbi epatici e delle vie biliari: comune – alterazioni epatocellulari, epatite, dolore epatico alla palpazione; raro – ittero.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – eritema, eruzione cutanea, edema facciale1, alopecia, lesioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmare e plantare; comune – acne, secchezza cutanea, ecchimosi, iperidrosi, eruzione maculopapulare, prurito, onicoclasia, dermatite; non comune – orticaria; frequenza non nota – edema angioneurotico.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – artralgia, rigidità muscolare1, mialgia; comune – artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, crampi muscolari, dolore al collo, dolore agli arti.
Disturbi renali e urinari: comune – alterazioni renali; frequenza non nota – glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale.
Gravidanza, periodo post-partum e condizioni perinatali: frequenza non nota – oligoidramnios, ipoplasia renale, ipoplasia polmonare.
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: comune – infiammazione delle ghiandole mammarie/mastite.
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – astenia, dolore toracico, brividi, debolezza, sintomi simil-influenzali, reazioni da infusione, dolore, febbre, mucosite, edema periferico; comune – malessere, edema.
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: comune – contusione.
- Le reazioni avverse indicate sono state segnalate come fatali.
1 Le reazioni avverse indicate sono state segnalate più frequentemente in associazione con reazioni da infusione. Le percentuali esatte per queste reazioni non sono note.
* Osservato durante terapia combinata dopo antracicline e in associazione con taxani.
Descrizione di specifici effetti indesiderati
Alterazioni della funzione cardiaca
Lo scompenso cardiaco congestizio (classi II–IV secondo la classificazione NYHA) è una reazione avversa comune associata all’uso di trastuzumab, correlata anche a esiti fatali (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca, come dispnea, ortopnea, peggioramento della tosse, edema polmonare, galoppo S3 o riduzione della frazione di eiezione ventricolare, in pazienti trattati con trastuzumab (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Nei 3 principali studi clinici di trastuzumab adiuvante somministrato in combinazione con chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (in particolare scompenso cardiaco congestizio sintomatico) è risultata simile nei pazienti trattati solo con chemioterapia (cioè non trattati con trastuzumab) e in quelli trattati con trastuzumab in sequenza dopo taxani (0,3–0,4%). Il valore più alto si è osservato nei pazienti trattati con trastuzumab in contemporanea con taxani (2,0%). L’esperienza con l’uso concomitante di trastuzumab e basse dosi di antracicline nella terapia neoadiuvante è limitata (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Con l’uso di trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, scompenso cardiaco di classe III–IV secondo NYHA è stato osservato nello 0,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento annuale, con una mediana di osservazione di 12 mesi. Nello studio BO16348, dopo una mediana di osservazione di 8 anni, l’incidenza di scompenso cardiaco grave (classi III e IV secondo NYHA) nel gruppo trattato con trastuzumab per 1 anno è stata dello 0,8%, mentre l’incidenza di disfunzione ventricolare sinistra lieve sintomatica e asintomatica è stata del 4,6%.
La reversibilità dello scompenso cardiaco grave (definita come sequenza di almeno due valori consecutivi di FEVS ≥ 50% dopo l’evento) è stata evidente nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab. La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra lieve sintomatica e asintomatica è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti. Circa il 17% degli eventi correlati alla disfunzione cardiaca si è verificato dopo la fine del trattamento con trastuzumab.
Negli studi chiave con somministrazione endovenosa di trastuzumab in caso di metastasi, l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata dal 9% al 12% quando combinato con paclitaxel, rispetto all’1–4% con paclitaxel da solo. Per la monoterapia, il valore è stato del 6–9%. Il valore più alto di disfunzione cardiaca si è osservato nei pazienti trattati con trastuzumab contemporaneamente ad antracicline/ciclofosfamide (27%), significativamente superiore rispetto all’uso di antracicline/ciclofosfamide da soli (7–10%). In uno studio successivo con monitoraggio prospettico della funzione cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco sintomatico è stata del 2,2% nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti trattati solo con docetaxel.
La maggior parte dei pazienti (79%) nei quali si è sviluppata disfunzione cardiaca in questi studi ha mostrato miglioramento dopo il trattamento standard per lo scompenso cardiaco.
Reazioni da infusione, reazioni allergiche e ipersensibilità
Si stima che circa il 40% dei pazienti sottoposti a trattamento con trastuzumab sviluppi reazioni correlate all’infusione. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni sono di intensità lieve o moderata (secondo la scala NCI-CTC) e si verificano generalmente all’inizio del trattamento, cioè durante la prima, seconda e terza infusione, diminuendo di frequenza nelle infusioni successive. Le reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, riduzione della saturazione di ossigeno nel sangue, distress respiratorio, eruzione cutanea, nausea, vomito e cefalea (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’incidenza delle reazioni da infusione di ogni grado varia tra gli studi a seconda delle indicazioni, della metodologia di raccolta dati e del modo di somministrazione di trastuzumab: in combinazione con chemioterapia o come monoterapia.
Reazioni anafilattiche gravi, che richiedono un intervento immediato, si verificano generalmente durante la prima o seconda infusione di trastuzumab (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso») e sono state associate a esiti fatali.
In casi isolati sono state osservate reazioni anafilattoidi.
Ematotossicità
Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia si sono verificate molto frequentemente. L’incidenza di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può aumentare leggermente con l’uso di trastuzumab in combinazione con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Alterazioni polmonari
Reazioni avverse polmonari gravi si sono verificate in seguito all’uso di trastuzumab e sono state associate a esiti fatali. Tra queste, in particolare, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Ulteriori informazioni sulle misure di minimizzazione del rischio sono riportate nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».
Immunogenicità
Nello studio di terapia neoadiuvante/adiuvante per il carcinoma mammario HER2-positivo (BO22227), anticorpi diretti contro trastuzumab (anticorpi indotti dal trattamento e anticorpi che si sono sviluppati con titoli più elevati in seguito al trattamento) sono stati rilevati nel 10,1% (30/296) dei pazienti, con un periodo medio di osservazione superiore a 70 mesi. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in campioni raccolti dopo il livello basale in 2 dei 30 pazienti trattati con trastuzumab. L’importanza clinica della formazione di questi anticorpi non è nota. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto negativo degli anticorpi anti-trastuzumab sulla farmacocinetica, efficacia (definita come risposta patologica completa [pCR]) e sicurezza (definita in base alla frequenza delle reazioni da infusione) del trastuzumab.
Non sono disponibili dati sull’immunogenicità di trastuzumab nel cancro gastrico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.
Periodo di validità
4 anni.
Dopo la ricostituzione asettica con acqua sterile per preparazioni iniettabili, è stata dimostrata stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita per 48 ore a una temperatura di 2–8 °C.
Dopo il diluizione asettica in sacche di polietilene o polipropilene contenenti soluzione 0,9% (9 mg/ml) di cloruro di sodio per iniezioni, è stata dimostrata stabilità chimica e fisica per un periodo fino a 84 giorni a 2–8 °C, 7 giorni a 23–27 °C e 24 ore a 30 °C.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione devono essere utilizzate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Condizioni di conservazione
Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità
Il medicinale Zercapac non deve essere mescolato o diluito con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Il medicinale Zercapac è incompatibile con soluzioni di glucosio a causa del possibile rischio di aggregazione proteica.
Confezionamento. 150 mg in un flaconcino, 1 flaconcino in una confezione.
Categoria di prescrivibilità
Sotto prescrizione medica.
Produttore
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Indirizzo del produttore e sede dell’attività
ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.
Le segnalazioni riguardo a qualità non conforme del medicinale, problemi di sicurezza nell’uso o uso improprio del medicinale, nonché reclami, sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero telefonico: +380993100335 oppure via posta elettronica all’indirizzo: [email protected]
Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.