Zercpac

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ZERCEPAC (ZERCEPAC)

Composición:

Principio activo: trastuzumab;

1 frasco contiene trastuzumab 150 mg;

1 ml de la solución preparada (reconstituida) contiene trastuzumab 21 mg;

Excipientes: clorhidrato de L-histidina monohidrato, L-histidina, α,α-trehalosa dihidrato, polisorbato 20.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2).

Código ATC L01F D01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la clase IgG1 dirigido contra el receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). El anticuerpo se une específicamente al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 20-30 % de todos los casos de cáncer de mama primario. Los estudios sobre la expresión positiva de HER2 en el cáncer gástrico (CG) mediante inmunohistoquímica (IHQ) y hibridación fluorescente in situ (FISH) o hibridación cromogénica in situ (CISH) han mostrado una amplia variabilidad en la positividad de HER2, entre el 6,8 % y el 34,0 % para IHQ y entre el 7,1 % y el 42,6 % para FISH. Los estudios indican que las pacientes con cáncer de mama cuyos tumores sobreexpresan HER2 tienen una supervivencia libre de recidiva más corta en comparación con aquellas cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse en la sangre y detectarse en muestras de suero.

Mecanismo de acción

Trastuzumab se une con alta afinidad y especificidad al subdominio IV, región juxtamembrana del dominio extracelular de HER2. La unión de trastuzumab a HER2 inhibe la señalización independiente de ligando de HER2 y previene la escisión proteolítica de su dominio extracelular, un mecanismo de activación de HER2. Como resultado, se ha demostrado que trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2, tanto en estudios in vitro como en modelos animales. Además, trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Se ha demostrado que in vitro la ADCC mediada por trastuzumab afecta predominantemente a células cancerosas que sobreexpresan HER2 en comparación con células cancerosas que no presentan sobreexpresión de HER2.

Detección de la sobreexpresión o amplificación del gen HER2

Detección de la sobreexpresión o amplificación del gen HER2 en el cáncer de mama

Zercepac debe administrarse únicamente a pacientes cuyos tumores hayan mostrado sobreexpresión o amplificación del gen HER2, confirmada mediante un análisis preciso y validado. La sobreexpresión de HER2 debe detectarse mediante evaluación inmunohistoquímica de bloques de tejido tumoral fijado (véase la sección «Forma de administración y dosis»). La amplificación del gen HER2 debe detectarse mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) o hibridación cromogénica in situ (CISH) de bloques de tejido tumoral fijado. Los pacientes son candidatos al tratamiento con Zercepac si presentan una fuerte sobreexpresión de HER2, definida como puntuación 3+ en IHQ o resultado positivo en FISH o CISH.

Para garantizar resultados precisos y reproducibles, las pruebas deben realizarse en un laboratorio especializado que pueda asegurar la validación de los procedimientos analíticos.

El sistema de puntuación recomendado para los patrones de tinción IHQ se muestra en la tabla 1.

Tabla 1: Sistema de puntuación recomendado para los patrones de tinción IHQ en el cáncer de mama

En general, la prueba FISH se considera positiva si la relación entre el número de copias del gen HER2 en la célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2, o si hay más de 4 copias del gen HER2 en la célula tumoral cuando no se realiza la comprobación del cromosoma 17. El resultado de la prueba CISH se considera positivo si hay más de 5 copias del gen HER2 en el núcleo en más del 50 % de las células tumorales. Para obtener información completa sobre la realización del análisis y la evaluación de sus resultados, consulte las instrucciones de uso de las metodologías FISH y CISH aprobadas. También pueden aplicarse recomendaciones oficiales sobre la prueba de HER2.

Cualquier otro método que pueda utilizarse para evaluar la expresión de la proteína o del gen HER2 debe realizarse únicamente en laboratorios que ofrezcan métodos validados de acuerdo con las tecnologías más modernas. Dichos métodos deben ser suficientemente precisos y fiables para demostrar la hiperexpresión de HER2, y deben ser capaces de distinguir entre una hiperexpresión moderada (congruente con 2+) y una hiperexpresión intensa (congruente con 3+) de HER2.

Determinación de la hiperexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer gástrico

Para determinar la hiperexpresión de HER2 o la amplificación del gen HER2, deben utilizarse únicamente metodologías fiables y validadas. Como primer método de prueba se recomienda la IHQ, y en los casos en que también sea necesario determinar el estado de amplificación del gen HER2, se debe aplicar además la hibridación in situ con amplificación de plata (SISH) o la técnica FISH. No obstante, se recomienda el método SISH para la evaluación simultánea de la histología y la morfología. Para garantizar la validación de los métodos de análisis y obtener resultados precisos y reproducibles, las pruebas de HER2 deben realizarse en laboratorios con personal capacitado. Las instrucciones completas sobre la realización e interpretación de los resultados se incluyen en el prospecto informativo proporcionado con los métodos de análisis de HER2 utilizados.

En caso de necesidad de determinar adicionalmente el estado de amplificación del gen HER2, debe utilizarse la hibridación in situ con amplificación de plata (SISH) o la tecnología FISH. Para obtener resultados precisos en las pruebas, estas deben realizarse en laboratorios especializados, capaces de garantizar la validación del procedimiento de prueba. Para obtener información completa sobre la realización del análisis y la evaluación de sus resultados, consulte las instrucciones de uso de las metodologías aprobadas FISH y CISH.

En el estudio ToGA (BO18255) se incluyeron pacientes con estado HER2 positivo, definido como IHQ 3+ o FISH positivo. Según los resultados de los estudios clínicos, el efecto positivo del tratamiento con el medicamento se observó únicamente en pacientes con los niveles más altos de hiperexpresión proteica de HER2, evaluados como IHQ 3+ o como IHQ 2+ con resultado positivo en FISH.

En un estudio comparativo de metodologías (estudio D008548), se observó un alto grado de concordancia (> 95 %) entre las técnicas SISH y FISH en la determinación de la amplificación del gen HER2 en pacientes con cáncer gástrico.

La hiperexpresión del gen HER2 debe determinarse mediante inmunohistoquímica en bloques tumorales fijados; la amplificación del gen HER2 debe determinarse mediante hibridación en bloques tumorales fijados, por ejemplo mediante FISH o SISH.

El sistema recomendado para la evaluación de la hiperexpresión de HER2 mediante IHQ se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2: Sistema recomendado para la evaluación de la hiperexpresión de HER2 mediante IHQ

En general, los resultados de las técnicas FISH o SISH se consideran positivos si la relación entre el número de copias del gen HER2 en la célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2.

Farmacocinética

La farmacocinética del trastuzumab se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional con datos combinados de 1582 pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo, cáncer de mama precoz (CMP), cáncer gástrico metastásico (CGM) u otros tipos de tumores, así como voluntarios sanos que recibieron trastuzumab por vía intravenosa (en 18 estudios de Fase I, II y III). El perfil de «concentración-tiempo» del trastuzumab se caracterizó mediante un modelo bicompartmental con eliminación paralela lineal y no lineal desde el compartimento central. Debido al carácter no lineal de la eliminación, el aclaramiento total aumenta a medida que disminuye la concentración.

La semivida (T1/2) disminuye conforme baja la concentración dentro del intervalo de dosificación (ver tabla 6). Los pacientes con CMM y CMP presentaron parámetros farmacocinéticos similares (por ejemplo, aclaramiento [CL], volumen del compartimento central [Vc]) y exposiciones estacionarias poblacionales previstas (Cmin, Cmax y AUC). El aclaramiento lineal fue de 0,136 l/día en CMM, 0,112 l/día en CMP y 0,176 l/día en CGM. Los valores de los parámetros de eliminación no lineal fueron de 8,81 mg/día para la velocidad máxima de eliminación (Vmax) y 8,92 µg/ml para la constante de Michaelis-Menten (Km) en CMM, CMP y CGM. El volumen del compartimento central fue de 2,62 l en pacientes con CMM y CMP y de 3,63 l en pacientes con CGM. En el modelo final de farmacocinética poblacional, además del tipo de tumor primario, el peso corporal del paciente, los niveles séricos de aspartato aminotransferasa y albúmina se identificaron como covariables estadísticamente significativas que influyen en la exposición al trastuzumab. Sin embargo, la magnitud del efecto de estas covariables sobre la exposición al trastuzumab indica que es poco probable que tengan un impacto clínicamente relevante sobre la concentración del trastuzumab.

Los valores poblacionales predichos de exposición al trastuzumab (con medianas del percentil 5 al 95) y los parámetros farmacocinéticos a concentraciones clínicamente relevantes (Cmax y Cmin) en pacientes con CMM, CMP y CGM que recibieron tratamiento según regímenes de dosificación aprobados con esquemas de una vez por semana y una vez cada tres semanas se muestran en la tabla 4 (ciclo 1), tabla 5 (estado de equilibrio) y tabla 6 (parámetros farmacocinéticos).

Tabla 4: Valores poblacionales predichos de farmacocinética en el ciclo 1 (con medianas del percentil 5 al 95) con esquemas intravenosos de tratamiento en pacientes con CMM, CMP y CGM

Tabla 5: Valores poblacionales previstos de farmacocinética de exposición en estado de equilibrio (con medianas del percentil 5 al 95) en regímenes intravenosos de tratamiento con trastuzumab en pacientes con MBC, MBC-HER2 y MBC-HR

* Cmin,ss = Cmin en estado de equilibrio

** Cmax,ss = Cmax en estado de equilibrio

*** Tiempo para alcanzar el 90 % del estado de equilibrio

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio predichos por población con regímenes intravenosos de trastuzumab en pacientes con CMBR, CPMR y CMBR metastásico

Eliminación de trastuzumab

La eliminación de trastuzumab del organismo se evaluó tras la administración intravenosa según un régimen de una vez por semana o una vez cada tres semanas, utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales adecuados. Los resultados de estos estudios demuestran que en al menos el 95 % de los pacientes, a los 7 meses después de la última dosis, la concentración del fármaco en suero fue < 1 µg/ml (aproximadamente el 3 % del Cmin,ss previsto en la población, o aproximadamente un 97 % de eliminación).

Domino extracelular circulante del receptor HER2

El análisis de covarianza de los datos obtenidos únicamente en un subgrupo de pacientes mostró que los individuos con niveles más altos del dominio extracelular circulante del receptor HER2 presentaron una depuración no lineal más rápida (por debajo de Km) (p < 0,001). Se observó una correlación entre el antígeno del medio de cultivo y los niveles de aspartato aminotransferasa (AST); una parte del efecto del antígeno del medio de cultivo sobre la depuración podría estar relacionada con los niveles de AST.

Los niveles basales del dominio extracelular circulante del receptor HER2 observados en pacientes con cáncer gástrico metastásico fueron comparables a los observados en pacientes con cáncer de mama metastásico y en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, y no se detectó un impacto significativo sobre la depuración de trastuzumab.

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer de mama

El medicamento Zercepac debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer de mama metastásico o precoz cuyos tumores presenten hiperexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2, determinada mediante un método preciso y validado (ver secciones «Farmacodinamia» y «Propiedades particulares de uso»).

Cáncer de mama metastásico

El medicamento Zercepac está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER2-positivo (CMM):

• como monoterapia en pacientes que han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia por enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe incluir al menos un antraciclino y un taxano, salvo cuando este tratamiento no sea adecuado para dichos pacientes. En pacientes con receptores hormonales positivos, también debe haberse intentado previamente una terapia hormonal sin éxito, salvo cuando dicho tratamiento no sea adecuado para estos pacientes;
• en combinación con paclitaxel para el tratamiento de pacientes que no han recibido quimioterapia previa por enfermedad metastásica y para quienes no es adecuado el antraciclino;
• en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes que no han recibido quimioterapia previa por enfermedad metastásica;
• en combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con CMM receptor hormonal positivo que no hayan recibido previamente tratamiento con trastuzumab.

Cáncer de mama precoz

El medicamento Zercepac está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama precoz (CMP):

• tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si se aplica) (ver sección «Farmacodinamia»);
• tras quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel;
• en combinación con quimioterapia adyuvante que incluya docetaxel y carboplatino;
• en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de terapia adyuvante con Zercepac en enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores de tamaño > 2 cm de diámetro (ver secciones «Farmacodinamia» y «Propiedades particulares de uso»).

Cáncer gástrico metastásico

El medicamento Zercepac en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo intravenoso y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2-positivo que no hayan recibido previamente quimioterapia por enfermedad metastásica. Zercepac debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer gástrico metastásico cuyos tumores presenten hiperexpresión de HER2, definida como resultado 2+ en inmunohistoquímica (IHQ) y confirmado mediante hibridación in situ con plata (SISH) o hibridación fluorescente in situ (FISH), o como resultado 3+ en IHQ. Deben utilizarse métodos precisos y validados (ver secciones «Farmacodinamia» y «Vía de administración»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al trastuzumab, proteínas de células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Disnea grave en reposo causada por complicaciones de una neoplasia maligna diseminada o que requiera oxigenoterapia adicional.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacción con otros medicamentos en humanos. No se han observado interacciones clínicamente relevantes con medicamentos administrados simultáneamente con Zercepac en condiciones clínicas.

Efecto del trastuzumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

Los datos farmacocinéticos procedentes de los estudios BO15935 y M77004, realizados con mujeres con CMM HER2-positivo, indicaron que la exposición al paclitaxel y a la doxorrubicina (y a sus principales metabolitos, 6-α-hidroxipacli­taxel (RON) y doxorrubicinol (DOL)) no se modificó en presencia de trastuzumab (administrado por infusión intravenosa con dosis de carga de 8 mg/kg o 4 mg/kg seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg semanalmente, respectivamente).

Sin embargo, el trastuzumab puede aumentar la exposición total a un metabolito de la doxorrubicina (7-desoxi-13-dihidro-doxorrubicinol (D7D)). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no están claros.

Los datos del estudio JP16003, un estudio no comparativo de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg por infusión intravenosa y 2 mg/kg por infusión intravenosa semanal) y docetaxel (60 mg/m² por infusión intravenosa) en mujeres japonesas con CMM HER2-positivo, mostraron que la administración concomitante de trastuzumab no afecta la farmacocinética del docetaxel en dosis única. El estudio JP19959 fue un estudio complementario del estudio BO18255 (ToGA), realizado con pacientes japoneses de ambos sexos con cáncer gástrico avanzado (CGA), para evaluar la farmacocinética de la capecitabina y el cisplatino con y sin trastuzumab. Los resultados de este estudio complementario indicaron que la exposición al metabolito bioactivo (por ejemplo, 5-fluorouracilo) de la capecitabina no se modificó al administrarse simultáneamente con cisplatino, con capecitabina sola o con capecitabina y trastuzumab. Sin embargo, la propia capecitabina mostró concentraciones más altas y una semivida más prolongada cuando se administró en combinación con trastuzumab. Estos datos también indican que la administración concomitante de capecitabina o de capecitabina y trastuzumab no afecta la farmacocinética del cisplatino.

Los datos farmacocinéticos del estudio H4613g/GO01305 en pacientes con cáncer HER2-positivo metastásico o localmente avanzado no operable indican que el trastuzumab no afecta la FC del carboplatino.

Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del trastuzumab

Al comparar la modelización de las concentraciones séricas de trastuzumab tras monoterapia con trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg intravenoso semanal) y las concentraciones séricas observadas en mujeres japonesas con CMM HER2-positivo (estudio JP16003), no se encontró evidencia de que la administración concomitante de docetaxel afecte la farmacocinética del trastuzumab.

La comparación de los resultados farmacocinéticos obtenidos en dos estudios de fase II (BO15935 y M77044) y un estudio de fase III (H0648g), en los que los pacientes recibieron tratamiento concomitante con trastuzumab y paclitaxel, y en dos estudios de fase II en los que el trastuzumab se administró como monoterapia (WO16229 y MO16982), en mujeres con CMM HER2-positivo, indica que los valores individuales y medios de concentración sérica de trastuzumab variaron dentro de un mismo estudio y entre diferentes estudios, pero no hubo un efecto claro de la administración concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab. La comparación de la información farmacocinética del trastuzumab en el estudio M77044, con mujeres con CMM HER2-positivo tratadas con trastuzumab, paclitaxel y doxorrubicina simultáneamente, y la información farmacocinética del trastuzumab como monoterapia (H0649g) o en combinación con antraciclina y ciclofosfamida o paclitaxel (estudio H0648g), mostró que ni la doxorrubicina ni el paclitaxel afectan la farmacocinética del trastuzumab.

La información farmacocinética del estudio H4613g/GO01305 mostró que el carboplatino no afecta la farmacocinética del trastuzumab.

La administración conjunta de anastrozol con trastuzumab no afectó la farmacocinética del trastuzumab.

Características de uso

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento Zercepac deben registrarse claramente en la historia clínica del paciente. El análisis de HER2 debe realizarse en un laboratorio especializado que garantice la debida validación del procedimiento (véase la sección «Farmacodinámica»). Actualmente no existen datos de estudios clínicos sobre el tratamiento repetido de pacientes que previamente hayan recibido Zercepac como terapia adyuvante.

Alteraciones de la función cardíaca

Durante el tratamiento con Zercepac existe un riesgo aumentado de insuficiencia cardíaca crónica de clase funcional II–IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) o disfunción cardíaca asintomática. Estos efectos se han observado durante el tratamiento con Zercepac como monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, especialmente tras la quimioterapia con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). La insuficiencia cardíaca puede ser de grado moderado o grave y puede conducir a la muerte (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares (por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial, enfermedad coronaria isquémica documentada, insuficiencia cardíaca congestiva, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55 %, o pacientes de edad avanzada).

Todos los pacientes deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes de iniciar el tratamiento con Zercepac, especialmente aquellos que previamente hayan recibido antraciclinas y ciclofosfamida. Esta evaluación incluye historia clínica, examen físico, ECG, ecocardiografía y/o ventriculografía isotópica (MUGA) o resonancia magnética. El monitoreo para la detección temprana de pacientes con disfunción cardíaca debe realizarse mediante evaluaciones cardiológicas basales, cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras finalizar el tratamiento durante 24 meses desde la última administración de Zercepac. Antes de iniciar el tratamiento con Zercepac, debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Un análisis de la farmacocinética poblacional sugiere que el trastuzumab puede permanecer en circulación hasta 7 meses después de la interrupción del tratamiento con Zercepac (véase la sección «Farmacocinética»). En pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con Zercepac, el riesgo de alteraciones cardíacas probablemente aumenta. Siempre que sea posible, debe evitarse la terapia basada en antraciclinas durante los 7 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con Zercepac. Si se administran antraciclinas, los parámetros cardiovasculares del paciente deben vigilarse cuidadosamente.

Los pacientes con problemas cardiovasculares detectados en la evaluación basal deben someterse a una evaluación cardiológica oficial. Todos los pacientes deben tener controlada su función cardíaca durante el tratamiento (por ejemplo, cada 12 semanas). El monitoreo puede ayudar a detectar pacientes con disfunción cardíaca en desarrollo. A los pacientes con disfunción cardíaca asintomática puede ser útil un monitoreo más frecuente (por ejemplo, cada 6–8 semanas). Si continúa la disminución de la función del ventrículo izquierdo, aunque permanezca asintomática, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento si no se observa un beneficio clínico del tratamiento con Zercepac.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de continuar o reanudar el tratamiento con Zercepac en pacientes con disfunción cardíaca. Si el porcentaje de FEVI disminuye en ≥ 10 puntos respecto al valor basal hasta un nivel inferior al 50 %, el tratamiento debe suspenderse y la FEVI debe reevaluarse aproximadamente 3 semanas después. Si la FEVI no mejora o disminuye aún más, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca crónica (ICC) sintomática, debe considerarse seriamente la interrupción del tratamiento con Zercepac, salvo que el beneficio para el paciente individual supere el riesgo. Todos estos pacientes deben derivarse a un cardiólogo y vigilarse cuidadosamente.

Si durante el tratamiento con Zercepac se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática, debe tratarse con medicamentos estándar para ICC. En la mayoría de los pacientes con ICC o disfunción cardíaca asintomática en estudios clínicos básicos, el estado mejoró con tratamiento estándar para ICC, que incluye un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) y un betabloqueador. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos y evidencia de beneficio clínico del tratamiento con trastuzumab continuaron la terapia sin eventos cardíacos clínicos adicionales.

Cáncer de mama metastásico

No debe administrarse Zercepac simultáneamente con antraciclinas para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Los pacientes con CMM que previamente hayan recibido antraciclinas también tienen riesgo de disfunción cardíaca con el tratamiento con Zercepac, aunque este riesgo es menor que con la administración simultánea de ambos agentes.

Cáncer de mama temprano

Para pacientes con CMT, la evaluación del estado cardíaco debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la finalización del tratamiento hasta 24 meses después de la última dosis de Zercepac. A los pacientes que reciben quimioterapia que incluye antraciclinas se recomienda un monitoreo adicional, que debe realizarse anualmente durante 5 años desde la última dosis de Zercepac o más tiempo si se observa una disminución persistente de la FEVI.

Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca actual o previa (clase II–IV según NYHA), FEVI < 55 %, otra cardiomiopatía, arritmia cardíaca que requiera tratamiento, valvulopatía clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (la hipertensión controlada con esquemas terapéuticos estándar se considera aceptable) o derrame pericárdico hemodinámicamente significativo fueron excluidos de los estudios clave adyuvantes y neoadyuvantes con trastuzumab, por lo que el tratamiento no puede recomendarse en estos pacientes.

Tratamiento adyuvante

Zercepac no debe administrarse como tratamiento adyuvante simultáneamente con antraciclinas.

En pacientes con CMT, se observó un aumento en la frecuencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos con el uso de trastuzumab tras quimioterapia que incluye antraciclinas, en comparación con el esquema sin antraciclinas con docetaxel y carboplatino. Los eventos cardíacos fueron más pronunciados con la administración simultánea de trastuzumab y taxanos que con su administración posterior a los taxanos. Independientemente del esquema, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses. En uno de los tres estudios principales con un seguimiento medio de 5,5 años (BCIRG006), los pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con un taxano tras terapia con antraciclinas presentaron un aumento acumulativo persistente en la frecuencia de eventos cardíacos sintomáticos o alteraciones de la FEVI del 2,37 %, en comparación con aproximadamente el 1 % en los dos grupos de comparación (antraciclinas más ciclofosfamida, seguido de taxano, y taxano, carboplatino y trastuzumab).

Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro grandes estudios adyuvantes incluyen edad avanzada (> 50 años), FEVI baja (< 55 %) respecto al valor basal antes o después del inicio del tratamiento con paclitaxel, disminución de la FEVI en 10–15 puntos, y uso previo o concomitante de medicamentos antihipertensivos. En pacientes que recibieron trastuzumab tras completar la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca estuvo asociado con una dosis acumulada más alta de antraciclinas recibida antes del inicio del trastuzumab y un índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m².

Tratamiento neoadyuvante

A los pacientes con CMT que requieran tratamiento neoadyuvante, Zercepac debe administrarse simultáneamente con antraciclinas solo si no han recibido previamente quimioterapia, y únicamente con dosis bajas de antraciclinas, es decir, con dosis acumuladas máximas de doxorrubicina de 180 mg/m² o epirrubicina de 360 mg/m².

A los pacientes que recibieron simultáneamente un ciclo completo de antraciclinas en dosis bajas y Zercepac durante la terapia neoadyuvante, no se debe administrar quimioterapia citotóxica adicional tras la cirugía. En otras situaciones, la decisión sobre la necesidad de quimioterapia citotóxica adicional se tomará considerando las características individuales.

La experiencia con la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas en dosis bajas está actualmente limitada a dos estudios (MO16432 y BO22227).

En el estudio clave MO16432, el trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluyó tres ciclos de doxorrubicina (dosis acumulada de 180 mg/m²).

La frecuencia de disfunción cardíaca sintomática fue del 1,7 % en el grupo que recibió trastuzumab.

En el estudio clave BO22227, el trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluyó cuatro ciclos de epirrubicina (dosis acumulada de 300 mg/m²); con una duración media de seguimiento de más de 70 meses, la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue del 0,3 % en el grupo con administración intravenosa de trastuzumab.

La experiencia clínica con el medicamento en pacientes mayores de 65 años es limitada.

Reacciones de infusión e hipersensibilidad

Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con la infusión, como disnea, hipotensión arterial, sibilancias, hipertensión arterial, broncoespasmo, taquicardia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, distress respiratorio, urticaria y angioedema (véase la sección «Reacciones adversas»). Para reducir el riesgo de reacciones de infusión, puede administrarse premedicación. La mayoría de estos eventos ocurren durante o dentro de las 2,5 horas posteriores al inicio de la primera infusión. Si ocurren reacciones relacionadas con la infusión (RRI), debe suspenderse o reducirse la velocidad de infusión, y el estado del paciente debe vigilarse hasta la desaparición de todos los síntomas observados (véase la sección «Posología y forma de administración»). Para tratar estos síntomas pueden usarse analgésicos/antipiréticos como meperidina o paracetamol, o un antihistamínico como difenhidramina. En la mayoría de los pacientes, los síntomas desaparecieron y pudieron recibir infusiones posteriores de trastuzumab. Las reacciones graves se trataron con éxito mediante terapia de soporte, como oxígeno, agonistas beta y corticosteroides (véase la sección «Reacciones adversas»). Rara vez, estas reacciones se asociaron con consecuencias clínicas potencialmente letales. El riesgo de reacciones de infusión letales aumenta en pacientes con disnea en reposo causada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes, por lo que el uso de Zercepac está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

También se han notificado casos de mejoría inicial seguida de empeoramiento clínico y reacciones tardías con rápida progresión clínica. Algunos casos fatales ocurrieron en las horas siguientes a la infusión y hasta una semana después. En casos muy raros, los pacientes presentaron síntomas relacionados con la infusión y síntomas pulmonares más de 6 horas después del inicio de la infusión de trastuzumab. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de aparición tardía de síntomas y la necesidad de consultar al médico si estos aparecen.

Reacciones pulmonares

Reacciones adversas graves en el pulmón se han observado durante el uso poscomercialización de trastuzumab (véase la sección «Reacciones adversas»). Algunos de estos eventos han sido fatales. También se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distress respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso previo o concomitante de otros agentes antineoplásicos que pueden causar enfermedad pulmonar intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Estos eventos pueden ocurrir como parte de una reacción relacionada con la infusión o con inicio retardado. Existe riesgo de reacciones pulmonares en pacientes con disnea en reposo causada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes, por lo que estos pacientes no deben recibir tratamiento con Zercepac. Debe tenerse precaución con la neumonitis, especialmente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con taxanos.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Zercepac y durante 7 meses tras la finalización del tratamiento con este medicamento (véase la sección «Farmacocinética»).

Estudios de función reproductiva en monos Cynomolgus con dosis 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana de 2 mg/kg de trastuzumab por vía intravenosa no mostraron signos de deterioro de la fertilidad ni daño fetal. Se observó transferencia placentaria de trastuzumab en etapas tempranas (días 20–50 de gestación) y tardías (días 120–150 de gestación) del desarrollo fetal. No se sabe si el trastuzumab puede afectar la capacidad reproductiva. Dado que los estudios de función reproductiva en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, debe evitarse el uso de trastuzumab durante el embarazo, salvo que el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Durante el uso poscomercialización de Zercepac se han notificado casos de alteraciones en el desarrollo renal del feto (por ejemplo, hipoplasia renal) y/o en su función, asociadas con oligohidramnios y, en ocasiones, con hipoplasia pulmonar letal del feto si la mujer recibió Zercepac durante el embarazo.

A las mujeres que quedan embarazadas debe informárseles sobre el posible efecto perjudicial sobre el feto. Si una mujer embarazada recibe tratamiento con Zercepac o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Zercepac o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis, se recomienda un seguimiento médico cuidadoso y multidisciplinario.

Lactancia

En un estudio en monos japoneses lactantes que recibieron Zercepac desde el día 120 hasta el 150 de gestación con dosis hasta 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana (2 mg/kg), se demostró que el trastuzumab se excreta en la leche. El efecto del trastuzumab in utero y la presencia de trastuzumab en el suero de los recién nacidos de monos no se asociaron con efectos adversos en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta los 1 mes de edad. No se sabe si el trastuzumab se excreta en la leche materna humana. Dado que la IgG1 humana se excreta en la leche materna y el posible efecto adverso en el lactante es desconocido, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Zercepac ni durante 7 meses tras la administración de la última dosis.

Fertilidad

No existe información sobre el efecto del trastuzumab sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria

Zercepac tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con Zercepac pueden presentarse mareos y somnolencia (véase la sección «Reacciones adversas»). A los pacientes con reacciones relacionadas con la infusión del medicamento (véase la sección «Características de uso») debe informárseles que no deben conducir ni manejar maquinaria hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente.

Vía de administración y dosis.

La prueba de expresión tumoral HER2 antes del inicio del tratamiento es obligatoria (ver secciones «Indicaciones» y «Farmacodinámica»). El tratamiento con el medicamento Zercepac debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos.

El medicamento Zercepac debe administrarse únicamente por vía intravenosa en forma de perfusión gota a gota. ¡Está prohibido administrar el medicamento por vía subcutánea!

Con el fin de evitar errores en la administración del medicamento, es importante verificar las etiquetas de los frascos para asegurarse de que se está preparando y administrando Zercepac (trastuzumab), y no medicamentos que contengan trastuzumab (trastuzumab emtansina o trastuzumab deruxtecan).

Cáncer de mama metastásico

Administración cada 3 semanas

Dosis de carga recomendada: 8 mg/kg de peso corporal. Dosis de mantenimiento recomendada: 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, que se inicia 3 semanas después de la dosis de carga.

Administración semanal

Dosis de carga recomendada: 4 mg/kg de peso corporal. Dosis de mantenimiento recomendada: 2 mg/kg de peso corporal cada semana, que se inicia una semana después de la dosis de carga.

Terapia combinada con paclitaxel o docetaxel

En el estudio clave (H0648g, M77001), el paclitaxel o docetaxel se administraron al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab (ver prospecto del paclitaxel o docetaxel) y inmediatamente después de dosis sucesivas de trastuzumab, siempre que las dosis previas de trastuzumab hayan sido bien toleradas.

Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa

En el estudio clave (BO16216), el trastuzumab y el anastrozol se administraron desde el primer día. No se establecieron restricciones respecto a los intervalos entre la administración de estos medicamentos (para la dosificación, ver prospecto del anastrozol u otros inhibidores de la aromatasa).

Cáncer de mama temprano

Administración semanal o cada 3 semanas

En el régimen de tratamiento cada 3 semanas, la dosis de carga recomendada del medicamento Zercepac es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada del medicamento Zercepac con intervalos de 3 semanas es de 6 mg/kg de peso corporal, que se inicia 3 semanas después de la administración de la dosis inicial.

En el régimen de tratamiento semanal (dosis de carga de 4 mg/kg de peso corporal seguida de administraciones semanales de 2 mg/kg de peso corporal) en combinación con paclitaxel tras la quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida, se debe seguir la información de los prospectos de los medicamentos correspondientes para la dosificación de las combinaciones de quimioterapia.

Cáncer gástrico metastásico

Administración cada 3 semanas

La dosis de carga es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada, que se administra 3 semanas después de la dosis de carga, es de 6 mg/kg de peso corporal.

Cáncer de mama y cáncer gástrico

Duración del tratamiento

Los pacientes con CMMR o CMRG deben tratarse con el medicamento Zercepac hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes con CMMR deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la reaparición de la enfermedad, lo que ocurra primero. No se recomienda continuar el tratamiento del cáncer de mama temprano por más de 1 año.

Reducción de la dosis

Durante los estudios clínicos no se realizó reducción de la dosis. El tratamiento con el medicamento Zercepac puede continuar durante fases de mielosupresión reversible inducida por quimioterapia, pero los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia durante este período para evitar complicaciones por neutropenia. Para obtener información sobre la reducción de dosis o prolongación de intervalos durante la quimioterapia, consulte los prospectos correspondientes.

Si el porcentaje de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuye en ≥ 10 puntos respecto al valor basal hasta un nivel inferior al 50 %, el tratamiento debe suspenderse y se debe realizar una nueva evaluación de la FEVI aproximadamente 3 semanas después. Si la FEVI no mejora o disminuye aún más, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, se debe considerar seriamente la interrupción del tratamiento con Zercepac, salvo en casos donde el beneficio para el paciente específico supere el riesgo. Todos estos pacientes deben derivarse a un cardiólogo y mantenerse bajo observación.

Dosificaciones omitidas

Si la omisión en la administración programada del medicamento Zercepac es de 1 semana o menos (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal), se debe administrar lo antes posible la dosis de mantenimiento estándar, sin esperar al siguiente ciclo programado. Las siguientes dosis de mantenimiento deben administrarse a los 7 o 21 días, según el régimen semanal o cada 3 semanas, respectivamente.

Si el paciente omite la administración del medicamento Zercepac durante un período superior a 1 semana, se debe administrar nuevamente la dosis de carga durante aproximadamente 90 minutos (esquema semanal: 4 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 8 mg/kg de peso corporal). La administración de las siguientes dosis de mantenimiento (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal) debe realizarse a los 7 o 21 días, según el régimen semanal o cada 3 semanas, respectivamente.

Grupos especiales de pacientes

No se han realizado estudios farmacocinéticos especiales en pacientes de edad avanzada ni en personas con insuficiencia renal o hepática. En el análisis farmacocinético poblacional no se demostró que la edad del paciente ni la presencia de insuficiencia renal influyan en la acción del trastuzumab.

Pacientes pediátricos

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Zercepac en niños.

Vía de administración

El medicamento Zercepac está indicado únicamente para administración intravenosa. La dosis de carga debe administrarse como perfusión intravenosa durante 90 minutos. No administrar como inyección intravenosa en bolo o por vía intravenosa directa. La perfusión intravenosa del medicamento Zercepac debe ser realizada por personal médico capacitado para proporcionar asistencia en caso de anafilaxia, y debe estar disponible un equipo de emergencia. Los pacientes deben permanecer bajo observación durante al menos seis horas tras el inicio de la primera perfusión y durante dos horas tras el inicio de las siguientes perfusiones, para detectar síntomas como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la perfusión (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). La interrupción o la reducción de la velocidad de perfusión pueden ayudar a controlar estos síntomas. La perfusión puede reanudarse cuando los síntomas disminuyan.

Si la dosis de carga inicial se tolera bien, las siguientes dosis pueden administrarse como perfusión de 30 minutos.

Instrucciones para la preparación y conservación de la solución

Zercepac se presenta en frascos estériles, sin conservantes, no pirogénicos y de un solo uso.

Dado que el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos ni agentes bacteriostáticos, se deben seguir procedimientos asépticos adecuados durante la reconstitución y dilución. Se debe garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas.

Preparación aséptica, manipulación y conservación

La preparación de las perfusiones debe realizarse:

• por personal capacitado de acuerdo con las buenas prácticas, especialmente en lo relativo a la preparación aséptica de medicamentos parenterales;
• utilizando una cabina de flujo laminar o una cabina de seguridad biológica y siguiendo las medidas preventivas estándar para la manipulación segura de medicamentos intravenosos.

La solución preparada debe conservarse en condiciones asépticas adecuadas.

Instrucciones para la reconstitución aséptica

1. Mediante una jeringa estéril, inyectar lentamente el volumen adecuado (como se indica más abajo) de agua estéril para inyección (no suministrada) en el frasco del medicamento Zercepac, dirigiendo el chorro sobre la masa liofilizada. Se debe evitar el uso de otros disolventes para la reconstitución.
2. Agitar suavemente el frasco para facilitar la reconstitución. ¡NO AGITAR!

Para evitar la formación de precipitados y la consiguiente pérdida de cantidad de medicamento Zercepac disuelto, se debe evitar agitar y la formación excesiva de espuma durante la reconstitución de Zercepac y la preparación de la solución diluida para perfusión. También se debe evitar la inyección rápida desde la jeringa.

Instrucciones para la preparación del concentrado de 150 mg en el frasco

Mediante una jeringa estéril, inyectar lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyección en el frasco con el polvo del medicamento Zercepac para obtener un concentrado para solución para perfusión. Agitar suavemente el frasco de lado a lado. No agitar.

Durante la reconstitución del medicamento, a menudo se forma una pequeña cantidad de espuma. Para evitar esto, se debe dejar reposar la solución durante aproximadamente 5 minutos. El concentrado preparado debe ser transparente e incoloro o tener un color amarillo pálido. La solución prácticamente no debe contener partículas visibles.

150 mg del medicamento Zercepac se reconstituyen con 7,2 ml de agua estéril para inyección, obteniéndose 7,5 ml de solución para uso único que contiene aproximadamente 21 mg/ml de trastuzumab, con un pH de aproximadamente 6,0. Un exceso del 5 % del volumen garantiza que se puede extraer una dosis de 150 mg de cada frasco.

La solución reconstituida no debe congelarse.

Instrucciones para la dilución aséptica de la solución reconstituida

El volumen de solución reconstituida necesario para el tratamiento de un paciente específico se calcula de la siguiente manera:

• para la administración de la dosis de carga de trastuzumab de 4 mg/kg de peso corporal o dosis de mantenimiento de 2 mg/kg de peso corporal:

peso corporal (kg) × dosis necesaria (4 mg/kg dosis de carga o 2 mg/kg dosis de mantenimiento)

Volumen (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)

• para la administración de la dosis de carga de trastuzumab de 8 mg/kg de peso corporal o dosis posteriores de 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas:

peso corporal (kg) × dosis necesaria (8 mg/kg dosis de carga o 6 mg/kg dosis de mantenimiento)

Volumen (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)

El volumen necesario de solución reconstituida se extrae del frasco con una aguja y jeringa estériles y se añade a una bolsa de perfusión que contiene 250 ml de cloruro sódico al 0,9 %. No deben utilizarse soluciones que contengan glucosa (ver sección «Incompatibilidades»). La bolsa de perfusión debe agitarse suavemente para mezclar la solución sin formar espuma. Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones durante la preparación del concentrado y de la solución final para perfusión. Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su uso para asegurarse de que no contienen partículas ni cambios de color.

La solución para perfusión debe usarse inmediatamente después de su preparación. Si la dilución se realiza en condiciones asépticas, la solución puede conservarse en refrigerador a una temperatura de 2–8 °C durante 24 horas.

Período de validez de la solución reconstituida y de la solución para perfusión

Condiciones de conservación y período de validez de la solución reconstituida, ver sección «Período de validez». Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Zercepac en niños.

Sobredosificación

No se han registrado casos de sobredosificación del medicamento en estudios clínicos. No se han estudiado dosis únicas superiores a 10 mg/kg de peso corporal; sin embargo, se ha estudiado una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg tres veces por semana tras una dosis de carga de 8 mg/kg en estudios clínicos en pacientes con cáncer gástrico metastásico. Las dosis hasta este nivel fueron bien toleradas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves y/o más frecuentemente observadas durante el tratamiento con el medicamento Zercepac son alteraciones de la función cardíaca, reacciones de infusión, hematotoxicidad (especialmente neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las categorías según la terminología MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

A continuación se indican los efectos adversos y reacciones adversas registradas en estudios clínicos de referencia (N = 8386) y durante el período de vigilancia poscomercialización con la administración intravenosa de trastuzumab, ya sea solo o en combinación con quimioterapia.

Todas las reacciones adversas se indican según el porcentaje más alto observado en los estudios clínicos de referencia. Además, se incluyen reacciones adversas notificadas durante estudios poscomercialización.

Infecciones y parasitosis: muy frecuentes – infecciones, nasofaringitis; frecuentes – cistitis, gripe, faringitis, infecciones cutáneas, sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, sepsis neutropénica, rinitis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos): frecuencia desconocida – progresión de neoplasia maligna, progresión de neoplasia.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – neutropenia, anemia, neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia; frecuencia desconocida – hipoprotrombinemia, trombocitopenia inmune.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes – hipersensibilidad; raras – reacciones anafilácticas+, shock anafiláctico+.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – pérdida de peso corporal, anorexia; frecuencia desconocida – síndrome de lisis tumoral, hiperkalemia.

*Trastornos psiquiátr游戏副本