Zercapak

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ZERCEPAC (ZERCEPAC)

Skład:

substancja czynna: trastuzumab;

1 buteleczka zawiera trastuzumab 150 mg;

1 ml przygotowanego (odzyskanego) roztworu zawiera trastuzumab 21 mg;

substancje pomocnicze: L-histydyny chlorowodorek monohydrat, L-histydyna, α,α-trehalozę dwuwodny, polisorbat 20.

Postać leku. Proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany od białego do bladożółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Inhibitory HER2 (ludzkich receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego 2).

Kod ATC L01F D01.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Trastuzumab – rekombinowany humanizowany przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko ludzkiemu receptorowi czynnika wzrostu naskórkowego typu 2 (HER2). Przeciwciało to wiąże się specyficznie z domeną pozakomórkową receptora HER2. Nadmierna ekspresja HER2 występuje w 20–30% wszystkich przypadków pierwotnego raka piersi. Badania wykazujące pozytywny poziom HER2 w przypadku raka żołądka (RŻ) metodą immunohistochemii (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromatycznej hybrydyzacji in situ (CISH) wykazały szeroką zmienność pozytywnych wyników HER2 – od 6,8% do 34,0% w przypadku IHC oraz od 7,1% do 42,6% w przypadku FISH. Badania wykazują, że pacjentki z rakiem piersi, których guzy nadmiernie ekspresują HER2, charakteryzują się krótszym przeżyciem bez nawrotu w porównaniu z pacjentkami, których guzy nie wykazują nadmiernej ekspresji HER2. Domena pozakomórkowa receptora (ECD, p105) może przechodzić do krwi i być wykrywana w próbkach surowicy.

Mechanizm działania

Trastuzumab wiąże się z wysoką powinowactwem i specyficznością z poddomeną IV, regionem jukstamembranowym domeny pozakomórkowej HER2. Wiązanie trastuzumabu z HER2 hamuje sygnalizację HER2 niezależną od ligandu i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu jego domeny pozakomórkowej – mechanizmowi aktywacji HER2. Wykazano, że trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych nadmiernie ekspresujących HER2 zarówno w badaniach in vitro, jak i na zwierzętach. Ponadto trastuzumab jest silnym mediatorem przeciwciałozależnej cytotoksyczności komórkowej (ADCC). Wykazano, że in vitro ADCC, pośredniczona przez trastuzumab, oddziaływuje głównie na komórki nowotworowe z nadmierną ekspresją HER2 w porównaniu z komórkami nowotworowymi bez nadmiernej ekspresji HER2.

Wykrywanie nadmiernej ekspresji lub amplifikacji genu HER2

Wykrywanie nadmiernej ekspresji lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi

Zercapak należy stosować wyłącznie pacjentkom, u których w guzach wykryto nadmierną ekspresję lub amplifikację genu HER2, potwierdzoną dokładną i walidowaną analizą. Nadmierną ekspresję HER2 należy wykrywać metodą immunohistochemiczną na utrwalonych blokach guza (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Amplifikację genu HER2 należy wykrywać metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromatycznej hybrydyzacji in situ (CISH) na utrwalonych blokach guza. Pacjenci mogą być kwalifikowani do leczenia lekiem Zercapak, jeśli u nich stwierdzono silną nadmierną ekspresję HER2, opisaną jako 3+ punkty w wyniku IHC lub pozytywny wynik FISH lub CISH.

W celu zapewnienia dokładnych i powtarzalnych wyników badań, należy je przeprowadzać w wyspecjalizowanym laboratorium, które może zagwarantować walidację procedur badawczych.

Zalecany system oceny wariantów barwienia IHC przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecany system oceny wariantów barwienia IHC w raku piersi

Ogólnie test FISH uważa się za pozytywny, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2 lub jeśli występuje więcej niż 4 kopie genu HER2 w komórce nowotworowej, gdy nie stosuje się kontroli chromosomu 17. Wynik testu CISH uważa się za pozytywny, jeśli obecnych jest więcej niż 5 kopii genu HER2 w jądrze w ponad 50% komórek nowotworowych. Aby uzyskać pełną informację na temat przeprowadzania analizy i oceny jej wyników, należy skonsultować się z instrukcją do zatwierdzonych metod FISH i CISH. Mogą również być stosowane oficjalne zalecenia dotyczące testowania HER2.

Każda inna metoda, która może być używana do oceny ekspresji białka lub genu HER2, powinna być wykonywana wyłącznie w laboratoriach zapewniających zwalidowane metody badań zgodnie z najnowszymi technologiami. Takie metody powinny być wystarczająco dokładne i wiarygodne, aby wykazać nadmierną ekspresję HER2, oraz powinny być w stanie odróżnić umiarkowaną (zgodną z 2+) od silnej (zgodnej z 3+) nadmiernej ekspresji HER2.

Określanie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka

Do określania nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 należy stosować wyłącznie wiarygodne i zwalidowane metody. Jako pierwszą metodę badania zaleca się IHC, a w przypadkach, gdy konieczne jest również określenie statusu amplifikacji genu HER2, należy zastosować dodatkowo srebrną hybrydyzację in situ SISH lub technikę FISH. Jednak metoda SISH jest zalecana do równoległej oceny histologii i morfologii. Aby zapewnić walidację metod badań oraz uzyskanie dokładnych i powtarzalnych wyników, badania HER2 należy przeprowadzać w laboratorium z wykwalifikowanym personelem. Pełne instrukcje dotyczące przeprowadzania i interpretacji wyników znajdują się w ulotce informacyjnej dostarczanej razem z zastosowanymi metodami badań HER2.

W razie potrzeby dodatkowego określenia statusu amplifikacji genu HER2 należy zastosować srebrną hybrydyzację in situ (SISH) lub technikę FISH. Aby osiągnąć dokładne wyniki testowania, należy przeprowadzać badania w wyspecjalizowanych laboratoriach, które są w stanie zapewnić walidację procedury testowania. Aby uzyskać pełną informację na temat przeprowadzania analizy i oceny jej wyników, należy skonsultować się z instrukcją do zatwierdzonych metod FISH i CISH.

W badaniu ToGA (BO182555) włączano pacjentów z potwierdzonym statusem HER2-pozatywnym, zdefiniowanym jako IHC 3+ lub FISH-pozatywny. Według wyników badań klinicznych pozytywny efekt stosowania leku odnotowano wyłącznie u pacjentów z najwyższym poziomem białkowej nadmiernej ekspresji HER2, ocenionym jako IHC 3+ lub jako IHC 2+ i pozytywny wynik FISH.

W badaniu porównawczym metod (badanie D008548) zaobserwowano wysoki poziom zgodności (> 95%) między metodami SISH i FISH przy określaniu amplifikacji genu HER2 u pacjentów z rakiem żołądka.

Nadmierne ekspresję genu HER2 należy określić metodą immunohistochemii oceny utrwalonych bloków guza; amplifikację genu HER2 należy określić metodą hybrydyzacji oceny utrwalonych bloków guza, np. FISH lub SISH, utrwalonych bloków guza.

Zalecany system oceny nadmiernej ekspresji HER2 metodą IHC przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Zalecany system oceny nadmiernej ekspresji HER2 metodą IHC

Ogólnie wyniki metod FISH lub SISH są uznawane za pozytywne, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę trastuzumabu oceniano w ramach analizy populacyjnej farmakokinetycznej połączonych danych dotyczących 1582 pacjentów z pozytywną ekspresją HER2 przerzutowego raka piersi (PRP), raka piersi w stadium wczesnym (RPW), przerzutowego raka żołądka (PRŻ) lub innych typów nowotworów oraz zdrowych ochotników otrzymujących trastuzumab w sposób dożylny (w 18 badaniach faz I, II i III). Profil „stężenie – czas” trastuzumabu charakteryzował się modelem dwuskładnikowym z równoległym wyprowadzeniem liniowym i nieliniowym z kompartmentu centralnego. Ze względu na nieliniowy charakter eliminacji całkowity klirens zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się stężenia.

T1/2 zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem się stężenia w zakresie dawkowania (patrz tabela 6). Pacjenci z PRP oraz RPW mieli podobne parametry farmakokinetyczne (np. klirens (CL), objętość centralnego kompartmentu (Vc)) oraz przewidywane populacyjne ekspozycje w stanie stacjonarnym (Cmin, Cmax oraz AUC). Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dobę w przypadku PRP, 0,112 l/dobę w przypadku RPW i 0,176 l/dobę w przypadku PRŻ. Wartości parametrów eliminacji nieliniowej wynosiły 8,81 mg/dobę dla maksymalnej szybkości eliminacji (Vmax) oraz 8,92 μg/ml dla stałej Michaelisa-Mentena (Km) przy PRP, RPW i PRŻ. Objętość centralnego kompartmentu wynosiła 2,62 l u pacjentów z PRP i RPW oraz 3,63 l u pacjentów z PRŻ. W końcowym modelu populacyjnym farmakokinetyki, dodatkowo do typu pierwotnego nowotworu, masę ciała pacjenta, poziom aminotransferazy osoczynowej oraz albuminy w surowicy krwi uznano za istotne kowariaty statystycznie wpływające na ekspozycję na trastuzumab. Jednak wielkość wpływu tych kowariatów na ekspozycję na trastuzumab wskazuje, że te kowariaty nie mają prawdopodobnie istotnego klinicznie wpływu na stężenie trastuzumabu.

Przewidywane populacyjnie wartości ekspozycji na trastuzumab (z medianami od percentyla 5-go do 95-go) oraz wartości parametrów farmakokinetycznych przy istotnych klinicznie stężeniach (Cmax i Cmin) u pacjentów z PRP, RPW i PRŻ otrzymujących leczenie według zatwierdzonych schematów dawkowania stosowanych raz w tygodniu i raz na 3 tygodnie przedstawiono w tabeli 4 (cykl 1), tabeli 5 (stan stacjonarny) oraz tabeli 6 (parametry farmakokinetyki).

Tabela 4: Przewidywane populacyjnie wartości farmakokinetyczne w cyklu 1 (z medianami od percentyla 5-go do 95-go) przy dożylnej metodzie leczenia pacjentów z PRP, RPW i PRŻ

Tabela 5: Przewidywane populacyjne wartości farmakokinetyki ekspozycji w stanie ustalonym (z medianami od 5. do 95. percentyla) przy dożylnej dawce trastuzumabu u pacjentów z MZRM, PRMZ oraz MZRZ

* Cmin,ss = Cmin w stanie stacjonarnym

** Cmax,ss = Cmax w stanie stacjonarnym

*** Czas osiągnięcia 90 % stężenia w stanie stacjonarnym

Tabela 6: Populacyjnie przewidywane parametry farmakokinetyki w stanie stacjonarnym po wewnętrznowenynych schematach leczenia trastuzumabem u pacjentów z MZPZ, RRZP i MZP

Eliminacja trastuzumabu

Okres eliminacji trastuzumabu z organizmu oceniano po wstrzyknięciu dożylnym według schematu raz w tygodniu lub raz na 3 tygodnie, przy użyciu odpowiednich populacyjnych modeli farmakokinetycznych. Wyniki tych badań wykazały, że u co najmniej 95% pacjentów po 7 miesiącach od ostatniej dawki stężenie leku w surowicy było < 1 μg/ml (około 3% przewidywanej w populacji Cmin,ss, czyli około 97% eliminacji).

Cyrkulujący pozakomórkowy domena receptora HER2

Analiza kowariancji danych uzyskanych jedynie w podgrupie pacjentów wykazała, że u osób z wyższym stężeniem cyrkulującego pozakomórkowego fragmentu receptora HER2 obserwowano szybszy nieliniowy klirens (niższy niż Km) (p < 0,001). Stwierdzono korelację między antygenem pochodzącym z hodowli komórkowej a poziomem asparaginianowej aminotransferazy (AST); część wpływu antygenu z hodowli komórkowej na klirens może być związana z poziomem AST.

Podstawowe stężenia cyrkulującej pozakomórkowej domeny receptora HER2 obserwowane u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka były porównywalne do tych u chorych na przerzutowy rak piersi oraz wczesny rak piersi, a istotnego wpływu na klirens trastuzumabu nie zaobserwowano.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Rak piersi

Lek Zercapak należy stosować wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym nowotworem piersi, w którym stwierdza się nadmierną ekspresję HER2 lub amplifikację genu HER2, wykrytą za pomocą dokładnej i zweryfikowanej metody (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne środki ostrożności”).

Przerzutowy rak piersi

Lek Zercapak jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (PRP):

• jako monoterapia u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej dwa reżimy chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Poprzednia chemioterapia powinna obejmować co najmniej antracyklinę i taksan, z wyjątkiem przypadków, gdy takie leczenie nie może być zastosowane tym pacjentom. U pacjentów z guzem pozytywnym wobec receptorów hormonowych powinno również dojść do niepowodzenia wcześniejszej terapii hormonalnej, chyba że takie leczenie nie może być zastosowane tym pacjentom;
• w połączeniu z paklitakselem w leczeniu pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej i u których nie stosuje się antracykliny;
• w połączeniu z doksorubicyną w leczeniu pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy w leczeniu pacjentek w okresie menopauzy z HER2-dodatnim PRP pozytywnym wobec receptorów hormonowych, które wcześniej nie otrzymywały leczenia trastuzumabem.

Wczesny rak piersi

Lek Zercapak jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesnym rakiem piersi (WRP):

• po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeśli stosowano) (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• po adiuwantowej chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem, w połączeniu z paklitakselem lub doksorubicyną;
• w połączeniu z adiuwantową chemioterapią obejmującą doksorubicynę i karboplatynę;
• w połączeniu z chemioterapią neoadiuwantową, a następnie adiuwantą terapią lekiem Zercapak u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) nowotworem lub guzem o średnicy > 2 cm (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne środki ostrożności”).

Przerzutowy rak żołądka

Lek Zercapak w połączeniu z kapacytabiną lub dożylnej podawanym 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnią przerzutową adenokarcynomą żołądka lub połączenia gastroezofagialnego, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Lek Zercapak należy stosować wyłącznie u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka z nadmierną ekspresją HER2 w tkance nowotworowej, potwierdzoną wynikiem 2+ badania immunohistochemicznego (IHC) i potwierdzoną metodą hybrydyzacji in situ z srebrem (SISH) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), lub wynikiem 3+ IHC. Należy stosować dokładne i zweryfikowane metody badań (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania”).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na trastuzumab, białka komórek jajników chomika chińskiego lub którykolwiek z innych składników leku.

Ciężka duszność w spoczynku, spowodowana powikłaniami zaawansowanego nowotworu złośliwego lub wymagająca dodatkowej terapii tlenowej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Specjalnych badań interakcji z innymi lekami u ludzi nie przeprowadzono. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji z lekami stosowanymi jednoczesnie z lekiem Zercapak w warunkach klinicznych.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne z badań VO15935 i M77004 przeprowadzonych u kobiet z HER2-dodatnim PRP wskazują, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity: 6-α-hydroksypaklitaksel (RON) i doksorubicynol (DOL)) nie zmieniała się w obecności trastuzumabu (przy dożylnej infuzji dawki ładującej 8 mg/kg lub 4 mg/kg, a następnie stosowaniu 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg raz w tygodniu, odpowiednio).

Jednak trastuzumab może zwiększyć całkowitą ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynol (D7D)). Bioaktywność D7D oraz kliniczne znaczenie zwiększenia stężenia tego metabolitu nie są znane.

Dane z badania JP16003, nieporównawczego badania trastuzumabu (dawka ładująca 4 mg/kg dożylnej infuzji i 2 mg/kg dożylnej infuzji raz w tygodniu) i doksorubicyny (60 mg/m² dożylnej infuzji) przeprowadzonego u japońskich kobiet z HER2-dodatnim PRP, wskazują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie wpływa na farmakokinetykę jednorazowej dawki doksorubicyny. Badanie JP19959 było dodatkowym badaniem do badania BO18255 (ToGA), przeprowadzonego u japońskich pacjentów płci męskiej i żeńskiej z zaawansowanym rakiem żołądka (ZRŻ), mającym na celu zbadanie farmakokinetyki kapacytabiny i cisplatyny przy stosowaniu z trastuzumabem lub bez niego. Wyniki tego dodatkowego badania wskazują, że ekspozycja na bioaktywny metabolit (np. 5-fluorouracyl) kapacytabiny nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z cisplatyną, jednoczesnym stosowaniu z kapacytabiną lub jednoczesnym stosowaniu z kapacytabiną i trastuzumabem. Jednak sama kapacytabina wykazywała wyższe stężenia i dłuższy okres półtrwania przy stosowaniu w połączeniu z trastuzumabem. Te dane wskazują również, że jednoczesne stosowanie kapacytabiny lub kapacytabiny i trastuzumabu nie wpływa na farmakokinetykę cisplatyny.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim wskazują, że trastuzumab nie wpływa na PK karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Porównanie modelowania stężeń trastuzumabu w surowicy po monoterapii trastuzumabem (dawka ładująca 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg dożylnej infuzji raz w tygodniu) i stężeń w surowicy obserwowanych u kobiet z Japonii z HER2-dodatnim PRP (badanie JP16003) nie wykazało żadnych dowodów wpływu współbiesnego stosowania doksorubicyny na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań fazy II (BO15935 i M77044) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjenci otrzymywali jednoczesne leczenie trastuzumabem i paklitakselem, oraz dwóch badań fazy II, w których trastuzumab stosowano jako monoterapię (WO16229 i MO16982), u kobiet z HER2-dodatnim PRP, wskazuje, że indywidualne i średnie wartości stężeń trastuzumabu w surowicy wahały się w obrębie tego samego badania i pomiędzy różnymi badaniami, ale nie stwierdzono wyraźnego wpływu współbiesnego stosowania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77044 u kobiet z HER2-dodatnim PRP leczonych jednoczesnym trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną oraz danych farmakokinetycznych trastuzumabu jako monoterapii (H0649g) lub stosowanego w połączeniu z antracykliną i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) wykazało, że doksorubicyna czy paklitaksel nie wpływają na farmakokinetykę trastuzumabu.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 wykazały, że karboplatyna nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.

Jednoczesne stosowanie anastrozolu z trastuzumabem nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwa handlowa i seria leku Zercapak powinny być dokładnie wpisane w karcie pacjenta. Badanie HER2 powinno być wykonywane w wyspecjalizowanym laboratorium, które musi zapewnić odpowiednią walidację procedury badania (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Obecnie brak danych z badań klinicznych dotyczących ponownego leczenia pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali lek Zercapak jako terapię adiuwantową.

Naruszenia funkcji serca

W okresie stosowania leku Zercapak występuje zwiększony ryzyko rozwoju przewlekłej niewydolności serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) lub bezobjawowej dysfunkcji serca. Zjawiska te obserwowano podczas stosowania leku Zercapak jako monoterapii lub w połączeniu z paklitakselą lub doksorubicyną, w szczególności po chemioterapii antracyklinami (doksorubicyna lub epirubicyna). Niewydolność serca może mieć charakter umiarkowany lub ciężki i prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań kardiologicznych (np. pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, frakcją wyrzutu lewej komory (FWLK) < 55 %, pacjentów starszych).

Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zercapak, szczególnie ci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny i cyklofosfamid, powinni przejść dokładne badanie kardiologiczne, w tym wywiad, badanie fizykalne, EKG, echokardiografię i/lub radioizotopową wентrykulografię (MUGA) lub rezonans magnetyczny. Monitorowanie w celu wczesnego wykrycia pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca, należy prowadzić za pomocą badań kardiologicznych na poziomie wyjściowym, co 3 miesiące w trakcie leczenia oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez okres 24 miesięcy od daty ostatniego podania leku Zercapak. Przed zastosowaniem leku Zercapak konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka.

Analiza populacyjnego modelu farmakokinetycznego wskazuje, że trastuzumab może pozostawać w krążeniu przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Zercapak (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po zakończeniu leczenia lekiem Zercapak, prawdopodobnie zwiększa się ryzyko zaburzeń funkcji serca. Jeśli to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach przez 7 miesięcy po zakończeniu stosowania leku Zercapak. Jeśli antracykliny zostały jednak zastosowane, należy dokładnie monitorować parametry układu sercowo-naczyniowego pacjenta.

Oficjalne badanie kardiologiczne powinno być przeprowadzone u pacjentów, u których w wyniku wstępnego badania wykryto problemy z układem sercowo-naczyniowym. U wszystkich pacjentów należy monitorować funkcję serca w trakcie leczenia (np. co 12 tygodni). Monitorowanie może pomóc w wykryciu pacjentów, u których rozwija się dysfunkcja serca. Pacjentom, u których rozwija się bezobjawowa dysfunkcja serca, może być pomocne częstsze monitorowanie (np. co 6–8 tygodni). Jeśli u pacjentów nadal obserwuje się spadek funkcji lewej komory, ale nadal pozostaje ona bezobjawowa, lekarz powinien rozważyć przerwanie terapii, jeśli nie obserwuje się klinicznej korzyści z terapii lekiem Zercapak.

Bezpieczeństwo kontynuacji lub wznowienia stosowania leku Zercapak u pacjentów z dysfunkcją serca nie było badane prospektywnie. Jeśli procent FWLK spadnie o ≥ 10 punktów od poziomu wyjściowego do poziomu poniżej 50 %, leczenie należy wstrzymać i przeprowadzić ponowną ocenę FWLK po około 3 tygodniach. Jeśli FWLK nie poprawi się lub dalej spadnie, lub rozwinie się objawowa przewlekła niewydolność serca (PNS), należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia lekiem Zercapak, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla danego pacjenta przewyższa ryzyko. Wszystkich takich pacjentów należy skierować na konsultację kardiologiczną i poddać dalszemu obserwowaniu.

Jeśli w trakcie leczenia lekiem Zercapak rozwija się objawowa niewydolność serca, należy ją leczyć standardowymi lekami stosowanymi w leczeniu PNS. U większości pacjentów, u których rozwinęła się PNS lub bezobjawowa dysfunkcja serca w badaniach klinicznych, stan poprawił się po standardowym leczeniu PNS, obejmującym inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) lub bloker receptora angiotensyny (BRA) oraz beta-bloker. Większość pacjentów z objawami serca i dowodami klinicznej korzyści z leczenia trastuzumabem kontynuowała terapię bez dodatkowych klinicznych zdarzeń sercowych.

Rak piersi uogólniony

Nie można jednoczesnie stosować leku Zercapak i antracyklin w leczeniu uogólnionego raka piersi. Pacjenci z uogólnionym rakiem piersi, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, również są narażeni na ryzyko dysfunkcji serca podczas leczenia lekiem Zercapak, choć ryzyko to jest niższe niż przy jednoczesnym stosowaniu ostatniego z antracyklinami.

Wczesny rak piersi

Dla pacjentów z wczesnym rakiem piersi ocenę stanu serca, tak jak na początku leczenia, należy powtarzać co 3 miesiące w trakcie leczenia oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia do 24 miesięcy po ostatnim podaniu leku Zercapak. Pacjentom, którzy otrzymują chemioterapię zawierającą antracykliny, zaleca się dalsze monitorowanie, które powinno być prowadzone corocznie przez 5 lat od ostatniego podania leku Zercapak lub dłużej, jeśli obserwuje się trwały spadek FWLK.

Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego (ZM), chorobą wieńcową wymagającą leczenia, obecną lub w wywiadzie niewydolnością serca (klasa II–IV według NYHA), FWLK < 55 %, inną kardiomiopatią, arytmiami serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną chorobą zastawkową w wywiadzie, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie kontrolowane standardowymi schematami leczenia uznaje się za dopuszczalne) oraz hemodynamicznie istotnym wylewem do osierdzia byli wykluczeni z kluczowych badań adiuwantowych i neoadiuwantowych z trastuzumabem w wczesnym raku piersi, dlatego leczenie tym lekiem nie może być im zalecane.

Leczenie adiuwantowe

Leku Zercapak nie można stosować jako leczenia adiuwantowego jednoczesnie z antracyklinami.

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano zwiększenie częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń sercowych przy stosowaniu trastuzumabu po chemioterapii zawierającej antracykliny w porównaniu ze schematem nieantracyklinowym z doksorubicyną i karboplatyną. Zdarzenia sercowe były bardziej nasilone przy jednoczesnym stosowaniu trastuzumabu z taksanami niż przy stosowaniu po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zdarzeń sercowych występowała w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z trzech głównych badań z średnią obserwacją 5,5 roku (BCIRG006) u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednoczesnie z taksanem po terapii antracykliną, obserwowano trwałe zwiększenie skumulowanej częstości wystąpienia objawowych zdarzeń sercowych lub zaburzeń FWLK do 2,37 % w porównaniu do około 1 % w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, z późniejszym zastosowaniem taksanu oraz taksanu, karboplatyny i trastuzumabu).

Czynniki ryzyka zdarzeń sercowych wykryte w czterech dużych badaniach wspomagających obejmowały wiek (powyżej 50 lat), niską FWLK (< 55 %) w stosunku do poziomu wyjściowego przed lub po rozpoczęciu leczenia paklitakselą, spadek FWLK o 10–15 punktów oraz wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab po zakończeniu adiuwantowej chemioterapii, ryzyko rozwoju dysfunkcji serca było związane z wyższą skumulowaną dawką antracykliny otrzymaną przed rozpoczęciem leczenia trastuzumabem oraz indeksem masy ciała (BMI) > 25 kg/m².

Leczenie neoadiuwantowe

Pacjentom z wczesnym rakiem piersi, u których wskazane jest leczenie neoadiuwantowe, lek Zercapak należy stosować jednoczesnie z antracyklinami tylko wtedy, gdy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, i tylko w niskich dawkach antracyklin, tj. z maksymalnymi skumulowanymi dawkami doksorubicyny 180 mg/m² lub epirubicyny 360 mg/m².

Pacjentom, którzy otrzymywali jednoczesnie pełny cykl niskich dawek antracyklin i Zercapak w trakcie terapii neoadiuwantowej, po operacji nie należy przeprowadzać dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej. W innych sytuacjach decyzja o konieczności dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej podejmowana jest z uwzględnieniem indywidualnych cech pacjenta.

Doświadczenie jednoczesnego stosowania trastuzumabu z niskimi dawkami antracyklin jest obecnie ograniczone do dwóch badań (MO16432 i BO22227).

W kluczowym badaniu MO16432 trastuzumab podawano jednoczesnie z neoadiuwantową chemioterapią obejmującą trzy cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m²).

Częstość wystąpienia objawowej dysfunkcji serca wyniosła 1,7 % w grupie trastuzumabu.

W kluczowym badaniu BO22227 trastuzumab podawano jednoczesnie z neoadiuwantową chemioterapią obejmującą cztery cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m²); przy średnim czasie obserwacji ponad 70 miesięcy częstość wystąpienia niewydolności serca wyniosła 0,3 % w grupie wewnątrzżylnego podania trastuzumabu.

Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Reakcje infuzyjne i nadwrażliwość

Zgłaszano poważne reakcje infuzyjne, takie jak duszność, hipotensja tętnicza, świsty w klatce piersiowej, nadciśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, tachykardię nadkomorową, obniżone nasycenie tlenem, anafilaksję, napięcie oddechowe, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych można stosować premedykację. Większość tych zjawisk występowała podczas lub w ciągu 2,5 godziny od początku pierwszej infuzji. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją (RZI) należy przerwać lub zmniejszyć szybkość wlewu, a stan zdrowia pacjenta należy monitorować do ustąpienia wszystkich obserwowanych objawów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/antyprzeciwbólowe, takie jak meperydyna lub paracetamol, lub lek przeciwhistaminowy, taki jak difenhydramina. U większości pacjentów objawy ustąpiły, a następnie stosowano kolejne infuzje trastuzumabu. Poważne reakcje skutecznie leczono za pomocą terapii wspomagającej, takiej jak tlen, agonisty beta i kortykosteroidy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rzadko takie reakcje były związane z potencjalnie śmiertelnymi skutkami klinicznymi. Ryzyko rozwoju śmiertelnych reakcji infuzyjnych jest zwiększone u pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi, dlatego stosowanie leku Zercapak jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano również wstępne poprawy z późniejszym pogorszeniem klinicznym oraz opóźnione reakcje z szybkim pogorszeniem klinicznym. Przypadki śmiertelne wystąpiły w ciągu kilku godzin i do jednego tygodnia po infuzji. W bardzo rzadkich przypadkach u pacjentów pojawiały się objawy związane z infuzją oraz objawy ze strony płuc więcej niż 6 godzin po rozpoczęciu infuzji trastuzumabu. Pacjentów należy poinformować o możliwości takiego późnego pojawienia się objawów i konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.

Reakcje ze strony płuc

Ciężkie działania niepożądane ze strony płuc obserwowano podczas stosowania trastuzumabu w okresie postmarketingowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Czasem miały one śmiertelny przebieg. Obserwowano również przypadki choroby śródmiąższowej płuc, w tym infiltraty płucne, ostre zespoły napięcia oddechowego, zapalenie płuc, zapalenie płuc, wylew do opłucnej, napięcie oddechowe, ostre obrzęki płuc i niewydolność oddechową. Czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc obejmują wcześniejsze lub współistniejące stosowanie innych leków przeciwnowotworowych mogących prowadzić do rozwoju choroby śródmiąższowej płuc, takich jak taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Zjawiska te mogą występować jako część reakcji związanej z infuzją lub reakcji z opóźnionym początkiem. U pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi istnieje ryzyko reakcji płucnych, dlatego pacjenci tacy nie powinni otrzymywać leczenia lekiem Zercapak. Należy zachować ostrożność w przypadku zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie taksanami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Zercapak i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia tym lekiem (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Badania funkcji rozrodczych przeprowadzono na małpach Cynomolgus przy stosowaniu dawek przekraczających 25-krotnie tygodniową dawkę podtrzymującą dla człowieka 2 mg/kg trastuzumabu do wstrzykiwania dożylnego i nie wykazano żadnych objawów pogorszenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód. Obserwowano przenikanie trastuzumabu przez łożysko we wczesnych (dni 20–50 ciąży) i późnych (dni 120–150 ciąży) etapach rozwoju płodu. Nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na zdolność rozrodczą. Ponieważ badania funkcji rozrodczych u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u człowieka, należy unikać stosowania trastuzumabu w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W okresie po rejestracji leku Zercapak odnotowano przypadki zaburzeń rozwoju nerek u płodu (np. hipoplazja nerek) i/lub ich funkcji, towarzyszących oligohydramniosowi i czasem skojarzonych z letalną hipoplazją płuc u płodu, jeśli kobieta otrzymywała Zercapak w czasie ciąży.

Kobietom, które zajadły, należy poinformować o możliwym szkodliwym wpływie na płód. Jeśli ciężarna otrzymuje leczenie lekiem Zercapak lub jeśli pacjentka zajada w trakcie leczenia lekiem Zercapak lub w ciągu 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku, wskazane jest dokładne, wieloprofilowe monitorowanie medyczne.

Karmienie piersią

W badaniu na karmiących japońskich makakach przy stosowaniu leku Zercapak od 120 do 150 dnia ciąży w dawkach przekraczających do 25 razy tygodniową dawkę podtrzymującą dla człowieka (2 mg/kg masy ciała) wykazano, że trastuzumab wydzielany jest w mleku. Wpływ trastuzumabu wewnątrzmacicznie i obecność trastuzumabu w surowicy krwi niemowląt małp nie były związane z żadnym niekorzystnym wpływem na ich wzrost lub rozwój od momentu urodzenia do wieku 1 miesiąca. Nie wiadomo, czy trastuzumab wydzielany jest w mleko piersiowe kobiet. Ponieważ ludzki IgG1 wydzielany jest w mleko piersiowe, a potencjalny szkodliwy wpływ na niemowlę jest nieznany, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie terapii Zercapak i przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Plodność

Brak informacji dotyczących wpływu trastuzumabu na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Zercapak ma nieznaczny wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas leczenia lekiem Zercapak możliwe są zawroty głowy i senność (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów z reakcjami związanymi z infuzją leku (patrz sekcja „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”) należy poinformować, że nie mogą kierować pojazdami ani obsługiwać maszyn, dopóki objawy całkowicie nie ustąpią.

Sposób stosowania i dawki

Testowanie ekspresji guza HER2 przed rozpoczęciem leczenia jest obowiązkowe (zob. sekcje „Wskazania” i „Farmakodynamika”). Leczenie lekiem Zercapak należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu chorych onkologicznych.

Lek Zercapak należy podawać wyłącznie dożylnie kroplowo. Zakaz podawania podskórnie!

W celu uniknięcia błędów podczas stosowania leku ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolki, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany jest Zercapak (trasztuzumab), a nie leki zawierające trasztuzumab (trasztuzumab emtanszyn lub trasztuzumab deruksytekan).

Rak piersi uogólniony

Stosowanie raz na 3 tygodnie

Zalecana dawka ładunkowa: 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymująca: 6 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie, którą rozpoczyna się stosować 3 tygodnie po dawce ładunkowej.

Stosowanie raz w tygodniu

Zalecana dawka ładunkowa: 4 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymująca: 2 mg/kg masy ciała raz w tygodniu, którą rozpoczyna się stosować 1 tydzień po dawce ładunkowej.

Terapia łączna z paklitakselą lub doksetakselą

W kluczowym badaniu (N0648g, M77001) paklitakselę lub doksetakselę podawano dzień po pierwszej dawce trasztuzumabu (zob. instrukcję do stosowania medycznego paklitakseli lub doksetakseli) oraz natychmiast po kolejnych dawkach trasztuzumabu, jeśli poprzednie dawki trasztuzumabu były dobrze tolerowane.

Stosowanie w połączeniu z inhibitorem aromatazy

W kluczowym badaniu (BO16216) trasztuzumab i anastrozol podawano od pierwszego dnia. Nie ustalono ograniczeń co do przedziałów czasowych między podawaniem tych leków (zob. instrukcję do stosowania medycznego anastrozolu lub innych inhibitorów aromatazy w celu ustalenia dawkowania).

Wczesny rak piersi

Stosowanie raz w tygodniu lub raz na 3 tygodnie

W schemacie 3-tygodniowym zalecana dawka ładunkowa leku Zercapak wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymująca leku Zercapak z 3-tygodniowymi odstępami wynosi 6 mg/kg masy ciała, którą rozpoczyna się stosować 3 tygodnie po podaniu dawki początkowej.

W schemacie tygodniowym (dawka ładunkowa 4 mg/kg masy ciała, a następnie dawki 2 mg/kg masy ciała co tydzień) równolegle z paklitakselą po chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem należy przestrzegać instrukcji odpowiednich leków w celu ustalenia dawkowania kombinacji chemioterapii.

Rak żołądka uogólniony

Stosowanie raz na 3 tygodnie

Dawka ładunkowa wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymująca, którą podaje się 3 tygodnie po dawce ładunkowej, wynosi 6 mg/kg masy ciała.

Rak piersi i rak żołądka

Czas trwania leczenia

Pacjentów z uogólnionym rakiem piersi (URP) lub uogólnionym rakiem żołądka (URŻ) należy leczyć lekiem Zercapak aż do postępu choroby. Pacjenci z wcześniejszym rakiem piersi (WRP) powinni otrzymywać leczenie przez 1 rok lub do nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej. Nie zaleca się kontynuowania leczenia wcześniejszego raka piersi dłużej niż przez 1 rok.

Redukcja dawki

W trakcie badań klinicznych nie prowadzono zmniejszania dawki. Leczenie lekiem Zercapak może być kontynuowane w fazie odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, jednak pacjenci powinni być wówczas pod dokładnym nadzorem, aby uniknąć komplikacji neutropenii. Informacje dotyczące zmniejszenia dawki lub wydłużenia odstępów podczas chemioterapii należy uzyskać z odpowiednich instrukcji.

Jeśli odsetek frakcji wyrzutu lewej komory (FWLK) spadnie o ≥ 10 punktów od wartości wyjściowej do poziomu poniżej 50%, leczenie należy wstrzymać i ponownie ocenić FWLK po około 3 tygodniach. Jeśli FWLK nie poprawi się lub dalej spadnie lub jeśli rozwinie się objawowa niewydolność serca (NUS), należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia lekiem Zercapak, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla danego pacjenta przeważa nad ryzykiem. Wszystkich takich pacjentów należy skierować na konsultację kardiologiczną i obserwować ich stan.

Pominięte dawki

Jeśli pominięcie zaplanowanego podania leku Zercapak trwa 1 tydzień lub mniej (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała), należy jak najszybciej podać standardową dawkę utrzymującą, nie czekając na następny zaplanowany cykl. Kolejne dawki utrzymujące należy podawać co 7 lub 21 dni, w zależności od schematu tygodniowego lub 3-tygodniowego.

W przypadku gdy pacjent pomija podanie leku Zercapak przez okres dłuższy niż 1 tydzień, dawkę ładunkową należy ponownie podać w ciągu około 90 minut (schemat tygodniowy: 4 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 8 mg/kg masy ciała). Kolejne dawki utrzymujące (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała) należy podawać co 7 lub 21 dni, w zależności od schematu tygodniowego lub 3-tygodniowego.

Osobliwe grupy pacjentów

Specjalistycznych badań farmakokinetycznych u chorych w podeszłym wieku oraz u osób z niewydolnością nerek lub wątroby nie prowadzono. W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie wykazano wpływu wieku pacjenta ani obecności niewydolności nerek na działanie trasztuzumabu.

Pacjenci pediatryczni

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Zercapak u dzieci nie były badane.

Sposób stosowania

Lek Zercapak przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnej. Dawkę ładunkową należy podawać w postaci 90-minutowej infuzji dożylnej. Nie podawać w postaci dożylnej strąkowej ani bolusowej. Infuzję dożyczną leku Zercapak powinien przeprowadzać personel medyczny przygotowany do udzielania pomocy w przypadku reakcji anafilaktycznych, a także powinien być dostępny zestaw do udzielania pomocy w nagłych wypadkach. Pacjenci powinni być pod nadzorem co najmniej przez 6 godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji oraz przez 2 godziny po rozpoczęciu kolejnych infuzji w celu wykrycia objawów takich jak gorączka i dreszcze lub innych objawów związanych z infuzją (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Przerwanie infuzji lub spowolnienie jej tempa może pomóc w kontrolowaniu takich objawów. Infuzję można wznowić, gdy objawy ustąpią.

Jeśli początkowa dawka ładunkowa była dobrze tolerowana, kolejne dawki można podawać w postaci 30-minutowej infuzji.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Zercapak jest dostarczany w sterylnych, bez dodatku konserwantów, niepirogenicznych, jednorazowych fiolkach.

Ponieważ lek nie zawiera środków antybakteryjnych ani substancji bakteriostatycznych, należy przestrzegać odpowiednich środków aseptycznych podczas rekonstytucji i rozcieńczania. Należy zadbać o zapewnienie sterylności przygotowanych roztworów.

Aseptyczne przygotowanie, manipulacja i przechowywanie

Przygotowanie infuzji wykonuje się:

• przez wykwalifikowany personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w zakresie aseptycznego przygotowania leków do wstrzykiwania dożylnej;
• z wykorzystaniem szafki z laminarnym przepływem powietrza lub szafki biologicznej oraz z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z lekami do wstrzykiwania dożylnej.

Przygotowany roztwór należy przechowywać w odpowiednich warunkach aseptycznych.

Instrukcje dotyczące aseptycznej rekonstytucji

1. Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wprowadzić odpowiednią objętość (jak podano poniżej) sterylnej wody do wstrzykiwania (nie dołączanej) do fiolki z lekiem Zercapak, kierując strumień na liofilizat. Należy unikać stosowania innych rozcieńczalników do rekonstytucji.
2. Delikatnie potrząsnąć fiolką, aby ułatwić rekonstytucję. NIE POTRZĄSAĆ!

Aby zapobiec powstawaniu osadu i dalszemu zmniejszaniu ilości rozpuszczonego leku Zercapak, należy unikać potrząsania i nadmiernego pienienia się podczas rekonstytucji leku Zercapak i przygotowywania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Należy również unikać szybkiego wstrzykiwania ze strzykawki.

Instrukcja przygotowania stężonego roztworu 150 mg w fiolce

Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wprowadzić 7,2 ml sterylnej wody do wstrzykiwania do fiolki z proszkiem leku Zercapak w celu przygotowania stężonego roztworu do infuzji. Delikatnie kołysać fiolką z boku na bok. Nie potrząsać!

Podczas rekonstytucji leku często powstaje niewielka ilość piany. Aby temu zapobiec, należy pozostawić roztwór na około 5 minut. Przygotowany stężony roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy. Roztwór praktycznie nie powinien zawierać widocznych cząstek.

150 mg leku Zercapak rekonstytuuje się 7,2 ml sterylnej wody do wstrzykiwania, co daje 7,5 ml roztworu do jednorazowego stosowania zawierającego około 21 mg/ml trasztuzumabu przy pH ok. 6,0. Nadmiar 5% objętości zapewnia, że z każdej fiolki można uzyskać dawkę 150 mg.

Nie wolno zamrażać odtworzonego roztworu.

Instrukcja aseptycznego rozcieńczania odtworzonego roztworu

Objętość odtworzonego roztworu niezbędną do leczenia danego pacjenta oblicza się następująco:

• do podania dawki początkowej trasztuzumabu równej 4 mg/kg masy ciała lub dawki utrzymującej równej 2 mg/kg masy ciała:

masa ciała (kg) × wymagana dawka (4 mg/kg dawka ładunkowa lub 2 mg/kg dawka utrzymująca)

Objętość (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (to stężenie odtworzonego roztworu)

• do podania dawki początkowej trasztuzumabu równej 8 mg/kg masy ciała lub kolejnych dawek trasztuzumabu równej 6 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie:

masa ciała (kg) × wymagana dawka (8 mg/kg dawka ładunkowa lub 6 mg/kg dawka utrzymująca)

Objętość (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (to stężenie odtworzonego roztworu)

Wymaganą objętość odtworzonego roztworu pobiera się z fiolki za pomocą sterylnej igły i strzykawki oraz dodaje do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować roztworów zawierających glukozę (zob. sekcję „Niezgodność”). Worek do infuzji należy delikatnie przewrócić, aby wymieszać roztwór bez tworzenia piany. Należy zachować ostrożność, aby zapewnić sterylność roztworów podczas przygotowywania stężonego roztworu i gotowego do stosowania roztworu do infuzji. Leki do wstrzykiwania dożylnej należy przed zastosowaniem wizualnie ocenić pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia.

Roztwór do infuzji należy stosować natychmiast po przygotowaniu. Jeśli rozcieńczenie odbywa się w warunkach aseptycznych, roztwór można przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C przez 24 godziny.

Czas ważności odtworzonego roztworu i roztworu do infuzji

Warunki przechowywania i czas ważności odtworzonego roztworu – zob. sekcję „Okres ważności”. Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Zercapak u dzieci nie były badane.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania leku. Dawkowania jednorazowych dawek powyżej 10 mg/kg masy ciała nie badano; dawkę utrzymującą 10 mg/kg 3 razy w tygodniu po dawce ładunkowej 8 mg/kg badano w badaniach klinicznych u pacjentów z uogólnionym rakiem żołądka. Dawki do tego poziomu były dobrze tolerowane.

Efekty uboczne.

Najpoważniejsze i/lub najczęściej obserwowane efekty uboczne podczas leczenia lekiem Zercapak to zaburzenia funkcji serca, reakcje infuzyjne, hematotoksyczność (w szczególności neutropenia), infekcje oraz reakcje uboczne ze strony płuc.

Do opisu częstości występowania działań niepożądanych stosuje się kategorie terminologii MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), nieczęsto (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

Poniżej wymieniono działania niepożądane i efekty uboczne, które zaobserwowano w kluczowych badaniach klinicznych (N = 8386) oraz w okresie nadzoru pogwarancyjnego po podaniu wewnątrzżylnej trastuzumabu samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią.

Wszystkie działania uboczne podano z uwzględnieniem najwyższego odsetka ich występowania zaobserwowanego w kluczowych badaniach klinicznych. Ponadto uwzględniono działania uboczne zgłaszane w okresie badań pogwarancyjnych.

Infekcje i pasożyty: bardzo często – infekcje, zapalenie nosa i gardła; często – zapalenie pęcherza, grypa, zapalenie gardła, infekcje skóry, zapalenie zatok, infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych, sepsa neutropeniczna, katar.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): częstość nieznana – postęp nowotworu złośliwego, postęp nowotworu.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia, anemia, febrilna neutropenia, trombocytopenia, leukopenia; częstość nieznana – hipoprotrombinemia, immunologiczna trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość; rzadko – reakcje anafilaktyczne+, szok anafilaktyczny+.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: bardzo często – spadek masy ciała/utrata masy ciała, anoreksja; częstość nieznana – zespół lizy guza, hiperkaliemia.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność; często – niepokój, depresja.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – drżenie1, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja; często – neuropatia obwodowa, nadciśnienie, senność.

Zaburzenia narządu wzroku: bardzo często – zapalenie spojówek, nadmierne łzawienie; często – suchość oczu; częstość nieznana – obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwotok do siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionkowego: rzadko – głuchota.

Zaburzenia serca: bardzo często – podwyższone ciśnienie tętnicze1, obniżone ciśnienie tętnicze1, zmniejszenie frakcji wyrzutowej*, migotanie przedsionków1, nieregularne bicie serca2; często – nadkomorowa tachyarytmia+1, niewydolność serca+, kardiomiopatia, kołatanie serca1; rzadko – wylew do worka osierdziowego; częstość nieznana – szok kardiogenny, rytm galopu.

Zaburzenia układu naczyniowego: bardzo często – napady gorąca; często – hipotensja, rozszerzenie naczyń+1.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej: bardzo często – duszność+, kaszel, krwawienie z nosa, rhinorrhea; często – zapalenie płuc+, astma, choroby płuc, wylew do opłucnej+; rzadko – świsty oddechowe, zapalenie płuc; częstość nieznana – włóknienie płuc*, ostre zaburzenia oddechowe+, niewydolność oddechowa+, infiltracja płuc+, ostre obrzęki płuc+, zespół ostrej niewydolności oddechowej+, skurcz oskrzeli+, hipoksja+, obniżenie nasycenia tlenem+, obrzęk krtani, ortopnea, obrzęk płuc, choroba śródmiąższowa płuc.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, obrzęk warg, ból brzucha, dyspepsja, zaparcia, stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej; często – hemoroidy, suchość w ustach.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zaburzenia hepatocytarne, zapalenie wątroby, wrażliwość wątroby przy palpacji; rzadko – żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zaczerwienienie, wysypka, obrzęk twarzy1, łysienie, zmiany paznokci, zespół czerwonopłowej erytrodysestezji; często – trądzik, suchość skóry, siniaki, nadpotliwość, wysypka makulopapularna, swędzenie, onychoklazja, zapalenie skóry; rzadko – pokrzywka; częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów, sztywność mięśni1, ból mięśni; często – zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, skurcze mięśni, ból szyi, ból kończyn.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – zaburzenia ze strony nerek; częstość nieznana – membranozne zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia kłębuszkowa, niewydolność nerek.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy: częstość nieznana – oligohydramnios, hipoplazja nerek, hipoplazja płuc.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często – zapalenienie gruczołów mlekowych/mastopatia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, słabość, objawy grypopodobne, reakcje infuzyjne, ból, gorączka, stan zapalny błon śluzowych, obrzęki obwodowe; często – niedobór samopoczucia, obrzęk.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne: często – siniaki.

• Wskazane działania niepożądane były zgłaszane jako śmiertelne.

1 Wskazane działania niepożądane były najczęściej zgłaszane w połączeniu z reakcjami infuzyjnymi. Dokładne odsetki dla tych reakcji są nieznane.

* Obserwowano podczas terapii skojarzonej po leczeniu antracyklinami i w połączeniu z taxanami.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia funkcji serca

Niewydolność serca (klasy II–IV wg klasyfikacji NYHA) jest powszechnym efektem ubocznym związanym z zastosowaniem trastuzumabu, który może prowadzić do skutku śmiertelnego (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Objawy i objawy dysfunkcji serca, takie jak duszność, ortopnea, nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, rytm galopu S3 lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej komór, obserwowano u pacjentów leczonych trastuzumabem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W trzech głównych badaniach klinicznych trastuzumabu w leczeniu adjuwantowym stosowanym w połączeniu z chemioterapią częstość wystąpienia zaburzeń funkcji serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowej niewydolności serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali tylko chemioterapię (czyli nie otrzymywali trastuzumabu), i u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab sekwencyjnie po taxanie (0,3–0,4%). Najwyższy wskaźnik odnotowano u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taxanem (2,0%). Doświadczenie jednoczesnego stosowania trastuzumabu i niskich dawek antracyklin w terapii neoadjuwantowej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W przypadku stosowania trastuzumabu po zakończeniu adjuwantowej chemioterapii niewydolność serca klasy III–IV według NYHA występowała u 0,6% pacjentów w grupie jednorocznej po medianie obserwacji 12 miesięcy. W badaniu BO16348 po medianie obserwacji 8 lat częstość wystąpienia ciężkiej niewydolności serca (klasy III i IV według NYHA) w grupie leczonej trastuzumabem przez 1 rok wynosiła 0,8%, a częstość wystąpienia lekkiej objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory – 4,6%.

Odwracalność ciężkiej niewydolności serca (określonej jako sekwencja co najmniej dwóch kolejnych wartości EF LK ≥ 50% po zdarzeniu) była widoczna u 71,4% pacjentów leczonych trastuzumabem. Odwracalność lekkiej objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17% zdarzeń związanych z dysfunkcją serca wystąpiło po zakończeniu leczenia trastuzumabem.

W kluczowych badaniach metastatycznych dotyczących wewnątrzżylowego podania trastuzumabu częstość wystąpienia zaburzeń funkcji serca wahała się od 9% do 12% przy stosowaniu w połączeniu z paklitakselem w porównaniu z 1–4% przy stosowaniu samego paklitakselu. Dla monoterapii wskaźnik ten wynosił 6–9%. Najwyższy wskaźnik zaburzeń funkcji serca zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z antracykliną/cyklofosfamidem (27%), co było znacznie wyższe niż przy stosowaniu samej antracykliny/cyklofosfamidu (7–10%). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem funkcji serca częstość wystąpienia objawowej niewydolności serca wynosiła 2,2% u pacjentów otrzymujących trastuzumab i doksorubicynę w porównaniu z 0% u pacjentów otrzymujących tylko doksorubicynę.

Większość pacjentów (79%), u których rozwinęła się dysfunkcja serca w tych badaniach, odnotowała poprawę po otrzymaniu standardowego leczenia niewydolności serca.

Reakcje infuzyjne, reakcje alergiczne i nadwrażliwość

Szacuje się, że około 40% pacjentów leczonych trastuzumabem doświadcza różnych reakcji związanych z infuzją. Większość reakcji infuzyjnych jest jednak łagodna lub umiarkowana pod względem nasilenia (według skali NCI-CTC) i zazwyczaj pojawia się na początku leczenia, tj. podczas pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji, a następnie zmniejsza się częstością w kolejnych infuzjach. Reakcje obejmują dreszcze, gorączkę, duszność, hipotensję, świsty oddechowe, skurcz oskrzeli, tachykardię, obniżenie nasycenia krwi tlenem, zaburzenia oddechowe, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Częstość reakcji infuzyjnych wszystkich stopni różniła się w zależności od badań, wskazań, metodologii zbierania danych oraz sposobu podania trastuzumabu: jednoczesnie z chemioterapią czy jako monoterapię.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne, wymagające natychmiastowego dodatkowego interwencji, występowały zazwyczaj podczas pierwszej lub drugiej infuzji trastuzumabu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) i były związane ze skutkiem śmiertelnym.

W pojedynczych przypadkach obserwowano reakcje anafilakto-idne.

Hematotoksyczność

Febrilna neutropenia, leukopenia, anemia, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość wystąpienia hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może nieco wzrosnąć przy stosowaniu trastuzumabu z doksorubicyną po terapii antracyklinową.

Zaburzenia ze strony płuc

Ciężkie reakcje płucne występowały w związku ze stosowaniem trastuzumabu i były związane ze skutkiem śmiertelnym. Obejmują one m.in. infiltraty płucne, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie płuc, wylew do opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostre obrzęki płuc i niewydolność oddechową (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczegółowe informacje dotyczące środków minimalizacji ryzyka zawarte są w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Imunogenność

W badaniu terapii neoadjuwantowej/adjuwantowej RRMZ (BO22227) przeciwciała przeciwko trastuzumabowi (przeciwciała indukowane leczeniem oraz przeciwciała, które występowały w wyższych mianaach w wyniku leczenia) wykryto u 10,1% (30/296) pacjentów, przy średnim czasie obserwacji ponad 70 miesięcy. Przeciwciała neutralizujące wykryto w próbkach pobranych po ustaleniu poziomu wyjściowego u 2 z 30 pacjentów leczonych trastuzumabem. Kliniczne znaczenie powstawania tych przeciwciał jest nieznane. Nie stwierdzono jednak negatywnego wpływu tych przeciwciał przeciwko trastuzumabowi na farmakokinetykę, skuteczność (określoną pełnym patologicznym odpowiedzią [pCR]) oraz bezpieczeństwo stosowania (określone częstością reakcji infuzyjnych) trastuzumabu.

Brak danych dotyczących immunogenności trastuzumabu w raku żołądka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności

4 lata.

Po aseptycznym rozcieńczeniu sterylną wodą do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego roztworu przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Po aseptycznym rozcieńczeniu w workach polietylenowych lub polipropylenowych zawierających 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez okres do 84 dni w temperaturze 2–8 °C, 7 dni w temperaturze 23–27 °C i 24 godziny w temperaturze 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór i roztwór do infuzji należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy odtworzenie odbyło się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Warunki przechowywania

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Lek Zercapak nie może być mieszany ani rozcieńczany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Lek Zercapak jest niezgodny z roztworami glukozy z powodu możliwego agregowania białka.

Opakowanie. 150 mg w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca

Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku, bezpieczeństwa stosowania oraz nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą e-mailową na adres: [email protected]

Adres wnioskodawcy

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.