Зафирон

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ЗАФИРОН (ZAFIRON)

Состав:

действующее вещество: formoterole;

1 капсула содержит формотерола фумарата дигидрата 12,5 мкг, что эквивалентно формотерола фумарату 12 мкг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат наполовину микронизированный, лактозы моногидрат микронизированный, желатин.

Лекарственная форма. Капсулы, содержащие порошок для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: твердые прозрачные капсулы из 2 цилиндрических секций размера «3», содержащие белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Адренергические препараты для ингаляционного применения. Селективные агонисты бета2-адренорецепторов. Код АТХ R03A C13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Формотерола фумарат — селективный агонист бета2-адренорецепторов. Оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Препарат действует быстро (начало действия в пределах 1–3 минут), его эффект сохраняется в течение 12 часов после ингаляции. При применении препарата в терапевтических дозах влияние на сердечно-сосудистую систему минимально и наблюдается только в отдельных случаях.

Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов из пассивно сенсибилизированных лёгких человека. Формотерол эффективно предотвращает бронхоспазм, вызванный аллергенами, физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином или метахолином. Поскольку бронхорасширяющее действие препарата выражено в течение 12 часов после ингаляции, поддерживающая терапия, при которой формотерол назначают 2 раза в сутки, позволяет в большинстве случаев обеспечить необходимый контроль бронхоспазма при хронических заболеваниях лёгких как днём, так и ночью.

Фармакокинетика.

Терапевтическая доза препарата Зафирон составляет от 12 до 24 мкг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетических свойствах формотерола получены из исследований с участием здоровых добровольцев после ингаляции доз, превышающих терапевтические, и у пациентов с ХОБЛ после ингаляции терапевтических доз. Количество формотерола, выделяемого с мочой в неизменённом виде, используется как косвенный показатель общего воздействия препарата на организм и коррелирует с данными о выведении препарата из плазмы крови. Периоды полувыведения в фазе элиминации, рассчитанные для мочи и плазмы, схожи.

Всасывание.

При применении формотерола в дозе, превышающей терапевтическую (разовая доза 120 мкг), максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови (266 пмоль/л) наблюдалась через 5 минут после ингаляции. У пациентов с ХОБЛ, получавших формотерол в дозах 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, концентрации формотерола в плазме, измеренные через 10 минут, 2 часа и 6 часов после ингаляции, находились в диапазонах 11,5–25,7 пмоль/л и 23,3–50,3 пмоль/л соответственно.

Определение суммарной экскреции формотерола и (или) его (R,R)- и (S,S)-энантиомеров показало, что количество формотерола в крови увеличивается пропорционально объёму применённой дозы (12–96 мкг).

После ингаляции 12 или 24 мкг формотерола фумарата 2 раза в сутки в течение 12 недель выведение формотерола в неизменённой форме с мочой увеличивалось с 63 % до 73 % (последняя доза по сравнению с первой дозой) у пациентов с астмой и с 19 % до 38 % у пациентов с ХОБЛ. Эти данные указывают на ограниченную кумуляцию формотерола в плазме крови после многократного приёма. После многократного приёма не наблюдалось относительно большей кумуляции одного из энантиомеров по сравнению с другим.

Как и в случае с другими препаратами, применяемыми с помощью ингалятора, следует ожидать, что большая часть дозы формотерола из ингалятора будет проглочена пациентом и затем абсорбирована из желудочно-кишечного тракта. После приёма внутрь 80 микрограммов формотерола фумарата с меткой 3Н двумя здоровыми добровольцами, абсорбировалось не менее 65 % принятой дозы.

Распределение.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64 % (в первую очередь происходит связывание с альбумином — 34 %). При концентрациях, достигаемых после приёма терапевтических доз, насыщение мест связывания не происходит.

Метаболизм.

Основным путём метаболизма формотерола является прямая глюкуронидация. Другой путь метаболизма — О-деметилирование с последующей глюкуронидацией. Другие метаболические процессы: конъюгация формотерола с сульфатом и деформилирование, после которого происходит конъюгация формотерола с сульфатом. О-деметилирование и глюкуронидация катализируются многими изоферментами (соответственно UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 и CYP2D6, 2C19, 2A6), что указывает на низкую вероятность возникновения взаимодействия с другими лекарственными средствами вследствие ингибирования специфических изоферментов, участвующих в метаболизме формотерола. Формотерол в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450.

Выведение.

У пациентов с астмой или ХОБЛ, лечившихся в течение 12 недель дозами по 12 или 24 мкг формотерола фумарата дважды в сутки, соответственно около 10 % и 7 % дозы выводилось в неизменённой форме с мочой. Энантиомеры (R,R) и (S,S) составляли соответственно 40 % и 60 % количества формотерола в неизменённой форме в моче после приёма одной дозы (от 12 до 120 мкг) здоровыми добровольцами и после однократного и многократного приёма пациентами с астмой.

Активное вещество и его метаболиты полностью элиминируются из организма; около 2/3 от дозы, применённой внутрь, выводится с мочой, а 1/3 — с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

У здоровых добровольцев период полувыведения формотерола из плазмы крови после ингаляции однократной дозы 120 мкг формотерола фумарата составляет 10 часов, в то время как периоды полувыведения энантиомеров (R,R) и (S,S), рассчитанные на основании показателей выведения с мочой, составляют соответственно 13,9 и 12,3 часа.

Фармакокинетические свойства формотерола у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции печени или почек не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика и лечение бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой; профилактика бронхоспазма, вызванного аллергенами, холодным воздухом или физической нагрузкой; профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких (ХОЗЛ), в т.ч. с хроническим бронхитом и эмфиземой.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к формотеролу или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение Зафирона и таких лекарственных средств, как хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, макролиды или препараты, удлиняющие интервал QT, требует осторожности, поскольку их действие на сердечно-сосудистую систему может усиливаться (например, препараты, удлиняющие интервал QT, увеличивают риск развития желудочковых аритмий).

Одновременное применение других симпатомиметических средств может усиливать побочные эффекты Зафирона.

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков может усиливать потенциальное гипокалиемическое действие бета2-адреностимуляторов.

Гипокалиемия может повышать склонность к нарушениям сердечного ритма у пациентов, получающих сердечные гликозиды дигиталиса.

У пациентов, одновременно принимающих обезболивающие препараты в виде галогенированных углеводородов, существует риск возникновения нарушений сердечного ритма.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или блокировать действие Зафирона. В связи с этим не следует применять Зафирон совместно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), если нет другой альтернативы.

Особенности применения.

Следует подбирать соответствующую индивидуальным потребностям пациента наименьшую возможную дозу Зафирона, обеспечивающую терапевтический эффект. Не следует превышать максимальную рекомендованную дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Противовоспалительная терапия.

Во время лечения пациентов с астмой препарат Зафирон, бета2-адреностимулятор пролонгированного действия (англ. LABA), следует применять только как вспомогательное средство, используемое совместно с ингаляционными кортикостероидами, у пациентов, у которых астма недостаточно контролируется соответствующим образом с помощью ингаляционных кортикостероидов, или у пациентов, у которых обострение заболевания является основанием для начала лечения с применением ингаляционных кортикостероидов и бета2-адреностимулятора пролонгированного действия.

У детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуется применение комбинированного препарата, содержащего ингаляционные кортикостероиды и бета2-адреностимулятор пролонгированного действия, за исключением случаев, когда требуется применение отдельных ингаляционных кортикостероидов и бета2-адреностимулятора пролонгированного действия.

Не следует применять Зафирон одновременно с другими бета2-адреностимуляторами пролонгированного действия. Во время лечения пациентов с астмой Зафирон следует применять как вспомогательное средство у пациентов, у которых астма недостаточно контролируется другими средствами (например, ингаляционными кортикостероидами в низких и средних дозах) или у пациентов, у которых обострение заболевания является основанием для начала лечения двумя препаратами, применяемыми в поддерживающей терапии, включая препарат Зафирон.

Пациентам, которые не получают противовоспалительного лечения, его следует начать одновременно с началом применения препарата Зафирон. Пациентам следует рекомендовать продолжение противовоспалительной терапии после начала применения препарата Зафирон, даже если отмечено улучшение состояния.

Если симптомы астмы уменьшаются, можно рассмотреть постепенное снижение дозы препарата Зафирон. Важно регулярно контролировать состояние пациента в период снижения дозы. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата Зафирон.

Обострение астмы.

Клинические исследования с применением препарата Зафирон указывают на более частое возникновение тяжелых обострений астмы у пациентов, принимавших Зафирон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, особенно у детей в возрасте от 5 до 12 лет. Эти исследования не позволяют точно определить разницу в количестве случаев обострения астмы между исследуемыми группами.

Если симптомы сохраняются или количество доз Зафирона, необходимых для контроля симптомов заболевания, увеличивается, это обычно указывает на ухудшение течения основного заболевания и необходимость пересмотра врачом базисной терапии астмы.

Не следует начинать лечение препаратом Зафирон, а также увеличивать дозировку в период обострения астмы.

Не следует применять препарат Зафирон с целью купирования острых симптомов астмы.

В случае приступа астмы следует применить бета2-адреностимулятор быстрого действия. Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае внезапного обострения астмы.

Необходимость частого применения препарата (т.е. профилактическое лечение), например с помощью кортикостероидов и бета2-адреностимуляторов пролонгированного действия, несколько раз в неделю для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, несмотря на поддерживающую терапию, может быть признаком недостаточного контроля астмы и может стать основанием для пересмотра лечения астмы и оценки выполнения пациентом рекомендаций врача.

Сопутствующие заболевания.

Зафирон следует применять с особой осторожностью и под наблюдением врача, особенно с точки зрения соблюдения рекомендованной дозы: ишемическая болезнь сердца; нарушения сердечного ритма и проводимости, особенно при AV-блокаде III степени; тяжелая сердечная недостаточность или тяжелая некомпенсированная сердечная недостаточность, идиопатический подклапанный аортальный стеноз, тяжелая гипертензия, аневризма, феохромоцитома, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тиреотоксикоз; известное или подозреваемое удлинение интервала QT (QTc > 0,44 сек).

В связи с гипергликемическим эффектом, присущим β2-адреностимуляторам, пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови.

Гипокалиемия.

Следствием терапии β2-адреностимуляторами может быть развитие потенциально серьезной гипокалиемии. Поскольку это действие препарата может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, особой осторожности следует придерживаться у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. В этих случаях рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Парадоксальный бронхоспазм.

Как и при проведении другой ингаляционной терапии, при применении препарата Зафирон следует учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма. В этом случае препарат следует немедленно отменить и назначить альтернативное лечение.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Безопасность применения Зафирона в периоды беременности и лактации до сих пор не установлена.

В исследованиях на животных формотерол вызывал выкидыши, а также снижал раннюю постнатальную выживаемость и массу при рождении.

Следует избегать применения препарата в период беременности, за исключением случаев, когда нет более безопасного альтернативного препарата. Формотерол, как и другие бета2-адреностимуляторы, может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия.

Неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко. Вещество обнаруживалось в молоке самок крыс в период лактации. Женщинам в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления головокружения, тремора, судорог во время лечения не следует управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Зафирон предназначен для ингаляционного применения взрослым и детьми в возрасте от 6 лет.

Взрослые.

Бронхиальная астма.

1–2 капсулы для ингаляции (12–24 мкг) 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза для поддерживающей терапии составляет 48 мкг в сутки. При необходимости можно дополнительно применять 1–2 капсулы в сутки с целью уменьшения проявлений симптомов. Если необходимость в применении дополнительных доз препарата возникает чаще, чем 2 дня в неделю, следует пересмотреть лечение, поскольку это может указывать на ухудшение течения основного заболевания.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких.

1–2 капсулы для ингаляции (12–24 мкг) 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза для поддерживающей терапии составляет 48 мкг в сутки.

Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, аллергенами или холодным воздухом.

Ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг) за 15 минут до физической нагрузки или ожидаемого контакта с аллергеном. Больным бронхиальной астмой тяжёлого течения может потребоваться применение 2 капсул для ингаляции (24 мкг) в сутки.

Дети в возрасте от 6 лет.

Бронхиальная астма.

1 капсула для ингаляции (12 мкг) 2 раза в сутки.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 24 мкг в сутки.

Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, аллергенами или холодным воздухом.

Следует ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг) за 15 минут до нагрузки или ожидаемого контакта с аллергеном.

Способ использования ингалятора

1. Снять колпачок-насадку с ингалятора.
2. Удерживая ингалятор за нижнюю часть, открыть его, поворачивая наконечник (верхнюю часть) по стрелке.
3. Поместить капсулу в камеру, имеющую форму капсулы и расположенную в нижней части ингалятора. Капсулу следует извлекать из упаковки непосредственно перед применением.
4. Повернуть наконечник в закрытое положение.
5. Одновременно нажать до упора на кнопки в нижней части ингалятора (только один раз!), удерживая ингалятор в вертикальном положении.

ВНИМАНИЕ! В этот момент капсула может разрушиться, и мелкие кусочки желатина могут попасть в рот или горло. Капсула изготовлена из пищевого желатина. Вероятность разрушения капсулы будет минимальной, если прокалывать её не более одного раза, соблюдать условия хранения и извлекать капсулу из упаковки непосредственно перед применением.

1. Сделать глубокий выдох.
2. Взять наконечник в рот, слегка запрокинув голову назад, плотно обхватить наконечник губами и сделать несколько быстрых, равномерных и глубоких вдохов. В этот момент капсула начинает вращаться в камере ингалятора, а порошок — распыляться, что сопровождается характерным звуком. Если такой звук не появляется, капсула застряла в камере. В этом случае необходимо открыть ингалятор и освободить капсулу. Запрещается пытаться освободить капсулу путём многократного нажатия на кнопки.
3. Услышав характерный звук (жужжание), необходимо задержать дыхание, насколько это возможно без ощущения дискомфорта, и вынуть ингалятор изо рта. Сделать выдох. Затем открыть ингалятор и проверить, остался ли порошок в капсуле. Если порошок остался, необходимо повторить действия, указанные в п. 6–8.
4. Открыть ингалятор, извлечь использованную пустую капсулу, вернуть наконечник в закрытое положение и надеть колпачок-насадку.

Очистка ингалятора: для удаления остатков порошка необходимо протереть наконечник и камеру для капсулы сухой салфеткой или чистой мягкой щёточкой.

Дети.

Не следует применять формотерол детям в возрасте до 6 лет в связи с отсутствием достаточного клинического опыта у данной группы пациентов.

Передозировка.

Симптомы: передозировка Зафирона может привести к явлениям, характерным для избыточного действия других β2-адреностимуляторов, таким как тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, удлинение интервала QT на кардиограмме, артериальная гипертензия.

Лечение: показано проведение поддерживающей и симптоматической терапии. В тяжёлых случаях необходима госпитализация.

Может рассматриваться применение бета-адреноблокаторов, но только при условии соблюдения крайней осторожности, поскольку применение этих средств может вызвать бронхоспазм.

В случае тяжёлого отравления необходимо контролировать концентрацию электролитов (например, калия) в сыворотке крови и кислотно-щелочной баланс.

Побочные реакции.

Тяжелое обострение астмы.

Плацебо-контролируемые клинические исследования, в которых формотерол применяли в течение не менее чем 4 недель, указывают на более частое возникновение тяжелых обострений астмы у пациентов, принимавших формотерол (0,9 % при дозе 10–12 мкг два раза в сутки, 1,9 % при дозе 24 мкг два раза в сутки), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,3 %), особенно у детей в возрасте от 6 до 12 лет.

Опыт применения у молодых и взрослых пациентов с астмой

В двух масштабных контролируемых исследованиях, проводившихся в течение 12 недель с целью регистрации препарата, содержащего формотерол, на рынке США, в которые было включено 1095 пациентов в возрасте от 12 лет, тяжелые обострения астмы (обострения астмы, при которых требовалась госпитализация) наблюдались чаще при приеме формотерола в дозе 24 мкг два раза в сутки (9/271, 3,3 %), чем при приеме формотерола в дозе 12 мкг два раза в сутки (1/275, 0,4 %), плацебо (2/277, 0,7 %) или албутерола (2/277, 0,7 %).

В последующем клиническом исследовании, проведенном с учетом вышеуказанных наблюдений, было включено 2085 пациентов. Сравнивались тяжелые побочные эффекты, связанные с астмой, в группах, получавших более высокие и более низкие дозы препарата. Результаты, полученные в этом 16-недельном исследовании, не выявили четкой связи между возникновением этих эффектов и дозой формотерола. Процент пациентов с тяжелыми обострениями астмы в этом исследовании был несколько выше при приеме формотерола по сравнению с плацебо (в трех группах с двойным слепым методом: формотерол 24 мкг два раза в сутки (2/527, 0,4 %), формотерол 12 мкг два раза в сутки (3/527, 0,6 %) и плацебо (1/514, 0,2 %); а также в группе с открытым препаратом: формотерол 12 мкг два раза в сутки и до двух дополнительных доз в сутки (1/517, 0,2 %)).

Опыт применения у детей в возрасте от 6 до 12 лет с астмой

Безопасность применения препарата, содержащего формотерол в дозе 12 мкг два раза в сутки, препарата в дозе 24 мкг два раза в сутки и плацебо сравнивали в одном крупном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании с двойным слепым методом, проводившемся в течение 52 недель у группы из 518 детей (в возрасте от 6 до 12 лет) с астмой, которым требовался ежедневный прием бронхорасширяющих и противовоспалительных препаратов. Тяжелые обострения астмы возникали чаще у детей, получавших формотерол в дозе 24 мкг два раза в сутки (11/171, 6,4 %) или формотерол в дозе 12 мкг два раза в сутки (8/171, 4,7 %), по сравнению с детьми, получавшими плацебо (0/176, 0,0 %).

Частота возникновения побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере Pa-Al-PVC; по 6 или по 12 блистеров вместе с ингалятором и инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель (ответственный за выпуск серии).

АО «Адамед Фарма», Польша.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.