Zafiron

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale ZAFIRON (ZAFIRON)

Composizione:

sostanza attiva: formoterolo;

1 capsula contiene formoterolo fumarato diidrato 12,5 mcg, equivalente a formoterolo fumarato 12 mcg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato semimicronizzato, lattosio monoidrato micronizzato, gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule contenenti polvere per inalazione.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide trasparenti di dimensione «3» composte da 2 sezioni cilindriche, contenenti polvere bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati adrenergici per uso inalatorio. Agonisti selettivi dei recettori beta2. Codice ATC R03A C13.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il fumarato di formoterolo è un agonista selettivo dei recettori β2-adrenergici. Esplica un effetto broncodilatatore nei pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree. Il farmaco agisce rapidamente (l'inizio dell'effetto entro 1-3 minuti) e il suo effetto persiste per 12 ore dopo l'inalazione. Quando il farmaco viene utilizzato alle dosi terapeutiche, l'effetto sul sistema cardiovascolare è minimo e si osserva solo in singoli casi.

Il formoterolo inibisce il rilascio di istamina e leucotrieni dai polmoni umani passivamente sensibilizzati. Il formoterolo previene efficacemente il broncospasmo indotto da allergeni, sforzo fisico, aria fredda, istamina o metacolina. Poiché l'effetto broncodilatatore del farmaco è marcato per 12 ore dopo l'inalazione, la terapia di mantenimento, in cui il formoterolo viene somministrato due volte al giorno, consente nella maggior parte dei casi di garantire un controllo adeguato del broncospasmo nelle malattie polmonari croniche sia durante il giorno che durante la notte.

Farmacocinetica.

La dose terapeutica del farmaco Zafiron varia da 12 a 24 mcg due volte al giorno. I dati riguardanti le proprietà farmacocinetiche del formoterolo sono stati ottenuti da studi effettuati su volontari sani dopo inalazione di dosi superiori a quelle terapeutiche e su pazienti con BPCO dopo inalazione di dosi terapeutiche. La quantità di formoterolo escreta nelle urine in forma invariata viene utilizzata come indicatore indiretto dell'esposizione sistemica totale al farmaco e correla con i dati sull'eliminazione del farmaco dal plasma. I tempi di dimezzamento nella fase di eliminazione, calcolati per le urine e per il plasma, sono simili.

Assorbimento.

Dopo somministrazione di formoterolo a dosi superiori a quelle terapeutiche (dose singola di 120 mcg), la concentrazione massima (Cmax) nel plasma (266 pmol/l) è stata osservata 5 minuti dopo l'inalazione. Nei pazienti con BPCO che hanno ricevuto formoterolo alle dosi di 12 o 24 mcg due volte al giorno per 12 settimane, le concentrazioni di formoterolo nel plasma misurate rispettivamente a 10 minuti, 2 ore e 6 ore dopo l'inalazione erano comprese negli intervalli da 11,5 a 25,7 pmol/l e da 23,3 a 50,3 pmol/l.

La determinazione dell'escrezione totale di formoterolo e (o) dei suoi enantiomeri (R,R) e (S,S) ha mostrato che la quantità di formoterolo nel circolo ematico aumenta proporzionalmente al volume della dose somministrata (12-96 mcg).

Dopo inalazione di 12 o 24 mcg di fumarato di formoterolo due volte al giorno per 12 settimane, l'escrezione urinaria di formoterolo in forma invariata è aumentata dal 63% al 73% (ultima dose rispetto alla prima dose) nei pazienti con asma e dal 19% al 38% nei pazienti con BPCO. Questi dati indicano una limitata cumulazione di formoterolo nel plasma dopo somministrazione ripetuta. Dopo somministrazione ripetuta non è stata osservata una cumulazione relativa maggiore di uno degli enantiomeri rispetto all'altro.

Come per altri farmaci somministrati mediante inalatore, si deve prevedere che la maggior parte della dose di formoterolo inalata venga ingerita dal paziente e successivamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale di 80 microgrammi di fumarato di formoterolo marcato con 3H a due volontari sani, è stato assorbito almeno il 65% della dose somministrata.

Distribuzione.

Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% (principalmente con albumina - 34%). Per quanto riguarda le concentrazioni raggiunte dopo somministrazione di dosi terapeutiche, non si verifica saturazione dei siti di legame.

Metabolismo.

La via principale del metabolismo del formoterolo è la glucuronizzazione diretta. Un'altra via metabolica è la O-demetilazione seguita da glucuronizzazione. Altri processi metabolici includono la coniugazione del formoterolo con solfato e la deformilazione, seguita dalla coniugazione del formoterolo con solfato. La O-demetilazione e la glucuronizzazione sono catalizzate da numerosi isoenzimi (rispettivamente UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 e CYP2D6, 2C19, 2A6), indicando una bassa probabilità di interazioni con altri farmaci dovute all'inibizione di specifici isoenzimi coinvolti nel metabolismo del formoterolo. Il formoterolo alle concentrazioni terapeutiche non inibisce gli isoenzimi del citocromo P450.

Eliminazione.

Nei pazienti con asma o BPCO trattati per 12 settimane con dosi di 12 o 24 mcg di fumarato di formoterolo due volte al giorno, circa il 10% e il 7% della dose sono stati eliminati in forma invariata nelle urine. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) rappresentavano rispettivamente il 40% e il 60% della quantità di formoterolo in forma invariata nelle urine, dopo somministrazione di una singola dose (da 12 a 120 mcg) a volontari sani e dopo somministrazione singola e ripetuta a pazienti con asma.

La sostanza attiva e i suoi metaboliti vengono completamente eliminati dall'organismo; circa i 2/3 della dose somministrata per via orale vengono eliminati con le urine e 1/3 con le feci. Il clearance renale del formoterolo è di 150 ml/min.

Nei volontari sani, il tempo di dimezzamento del formoterolo nel plasma dopo inalazione di una dose singola di 120 mcg di fumarato di formoterolo è di 10 ore, mentre i tempi di dimezzamento degli enantiomeri (R,R) e (S,S), calcolati in base ai dati di eliminazione urinaria, sono rispettivamente di 13,9 e 12,3 ore.

Le proprietà farmacocinetiche del formoterolo nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale non sono state studiate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione e trattamento del broncospasmo nei pazienti affetti da asma bronchiale; prevenzione del broncospasmo indotto da allergeni, aria fredda o sforzo fisico; prevenzione e trattamento delle alterazioni della pervietà bronchiale nei pazienti affetti da malattie polmonari ostruttive croniche (BPCO), compresi bronchite cronica ed enfisema.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al formoterolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante di Zafiron con medicinali come chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici e antidepressivi triciclici, inibitori della MAO, macrolidi o farmaci che prolungano l'intervallo QT richiede cautela, poiché il loro effetto sul sistema cardiovascolare può essere potenziato (ad esempio, i farmaci che prolungano l'intervallo QT aumentano il rischio di aritmie ventricolari).

L'uso concomitante di altri agenti simpaticomimetici può potenziare gli effetti indesiderati di Zafiron.

L'uso concomitante di derivati delle xantine, steroidi o diuretici può potenziare l'effetto ipocaliemizzante potenziale dei beta2-agonisti.

L'ipocaliemia può aumentare la predisposizione alle aritmie cardiache nei pazienti in trattamento con glicosidi digitalici.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente anestetici alogenati, esiste il rischio di sviluppare aritmie cardiache.

I beta-bloccanti possono ridurre o bloccare l'effetto di Zafiron. Pertanto, non si deve utilizzare Zafiron in associazione con beta-bloccanti (inclusi i colliri), a meno che non vi siano alternative terapeutiche.

Caratteristiche particolari di impiego.

La dose minima efficace di Zafiron deve essere scelta in base alle esigenze individuali del paziente, necessaria per ottenere l'effetto terapeutico. Non si deve superare la dose massima raccomandata (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»).

Trattamento antinfiammatorio.

Durante il trattamento di pazienti con asma, il medicinale Zafiron, un agonista β₂-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA), deve essere utilizzato soltanto come terapia aggiuntiva in associazione con corticosteroidi per uso inalatorio, nei pazienti nei quali l'asma non è adeguatamente controllato con corticosteroidi inalatori oppure nei pazienti nei quali le riacutizzazioni della malattia giustificano l'inizio del trattamento con corticosteroidi inalatori e un agonista β₂-adrenergico a lunga durata d'azione.

Nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni si raccomanda l'uso di un medicinale combinato contenente corticosteroidi inalatori e un agonista β₂-adrenergico a lunga durata d'azione, salvo nei casi in cui sia necessario l'uso separato di corticosteroidi inalatori e di un agonista β₂-adrenergico a lunga durata d'azione.

Non si deve utilizzare Zafiron contemporaneamente ad altri agonisti β₂-adrenergici a lunga durata d'azione. Durante il trattamento di pazienti affetti da asma, Zafiron deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti nei quali l'asma non è adeguatamente controllato con altre terapie (ad esempio corticosteroidi inalatori a basse o medie dosi) oppure nei pazienti nei quali le riacutizzazioni della malattia giustificano l'inizio del trattamento con due farmaci utilizzati nella terapia di mantenimento, compreso il medicinale Zafiron.

Nei pazienti che non ricevono un trattamento antinfiammatorio, tale trattamento deve essere iniziato contemporaneamente all'inizio della terapia con Zafiron. Ai pazienti deve essere raccomandato di continuare la terapia antinfiammatoria dopo l'inizio del trattamento con Zafiron, anche se si osserva un miglioramento delle condizioni.

Se i sintomi asmatici migliorano, si può prendere in considerazione una graduale riduzione della dose di Zafiron. È importante monitorare regolarmente lo stato del paziente durante la riduzione della dose. Si deve utilizzare la dose minima efficace di Zafiron.

Esacerbazioni dell'asma.

Studi clinici con l'uso del medicinale Zafiron hanno mostrato un aumento delle esacerbazioni gravi di asma nei pazienti trattati con Zafiron rispetto ai pazienti trattati con placebo, in particolare nei bambini di età compresa tra 5 e 12 anni. Tali studi non permettono di determinare con precisione la differenza nel numero di episodi di esacerbazione tra i gruppi studiati.

Se i sintomi persistono o aumenta il numero di dosi di Zafiron necessarie per controllare i sintomi della malattia, ciò indica generalmente un peggioramento dell'andamento della malattia di base e la necessità di una rivalutazione da parte del medico della terapia fondamentale per l'asma.

Non si deve iniziare il trattamento con il medicinale Zafiron, né aumentare il dosaggio durante un'esacerbazione di asma.

Non si deve utilizzare il medicinale Zafiron per alleviare sintomi acuti di asma.

In caso di attacco d'asma, si deve utilizzare un agonista β₂-adrenergico ad azione rapida. Il paziente deve essere informato della necessità di ricorrere immediatamente all'assistenza medica in caso di improvvisa esacerbazione dell'asma.

La necessità di un uso frequente del medicinale (cioè un trattamento profilattico), ad esempio con corticosteroidi e agonisti β₂-adrenergici a lunga durata d'azione, per prevenire il broncospasmo indotto dall'esercizio fisico, più volte alla settimana, nonostante la terapia di mantenimento, può essere un segno di controllo insufficiente dell'asma e può giustificare una rivalutazione del trattamento e un'analisi dell'aderenza del paziente alle raccomandazioni mediche.

Malattie concomitanti.

Zafiron deve essere utilizzato con particolare cautela e sotto stretta supervisione medica, specialmente riguardo al rispetto della dose raccomandata, nei seguenti casi: cardiopatia ischemica; alterazioni del ritmo e della conduzione cardiaca, in particolare nel blocco atrioventricolare di III grado; insufficienza cardiaca grave o insufficienza cardiaca grave non compensata, stenosi aortica sottovalvolare idiopatica, grave ipertensione, aneurisma, feocromocitoma, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva; tireotossicosi; allungamento noto o sospetto dell'intervallo QT (QT corretto > 0,44 sec).

A causa dell'effetto iperglicemizzante tipico dei β₂-agonisti, ai pazienti affetti da diabete mellito si raccomanda un ulteriore controllo del livello di glucosio nel sangue.

Ipotassiemia.

La terapia con β₂-agonisti può causare ipotassiemia potenzialmente grave. Poiché questo effetto del farmaco può essere potenziato dall'ipossia e da terapie concomitanti, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con asma bronchiale grave. In questi casi si raccomanda un controllo regolare dei livelli di potassio nel siero.

Broncospasmo paradossale.

Come con altre terapie inalatorie, durante l'uso del medicinale Zafiron si deve considerare la possibilità di sviluppare un broncospasmo paradossale. In tal caso, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e si deve iniziare un trattamento alternativo.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La sicurezza d'uso di Zafiron durante la gravidanza e l'allattamento non è stata ancora stabilita.

Negli studi sugli animali, il formoterolo ha causato aborti spontanei e ridotto la sopravvivenza postnatale precoce e il peso alla nascita.

Si deve evitare l'uso del medicinale durante la gravidanza, salvo che non esista un'alternativa più sicura. Il formoterolo, come altri agonisti β₂-adrenergici, può rallentare il travaglio a causa del suo effetto tocolitico.

Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno. La sostanza è stata ritrovata nel latte di femmine di ratto durante l'allattamento. Le donne devono interrompere l'allattamento durante il trattamento.

Capacità di influenza sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

In caso di comparsa di vertigini, tremore o crampi durante il trattamento, non si deve guidare veicoli a motore né lavorare con macchinari complessi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Zafiron è destinato all'inalazione negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Adulti.

Asma bronchiale.

1–2 capsule per inalazione (12–24 mcg) 2 volte al giorno. La dose massima giornaliera raccomandata per la terapia di mantenimento è di 48 mcg al giorno. Se necessario, è possibile assumere 1–2 capsule aggiuntive al giorno per ridurre i sintomi. Se la necessità di assumere dosi aggiuntive si verifica più di 2 giorni alla settimana, è necessario rivedere il trattamento, poiché ciò potrebbe indicare un peggioramento dell'evoluzione della malattia di base.

Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

1–2 capsule per inalazione (12–24 mcg) 2 volte al giorno.

La dose giornaliera massima per la terapia di mantenimento è di 48 mcg al giorno.

Prevenzione dello spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico, allergeni o aria fredda.

Inalare il contenuto di 1 capsula (12 mcg) 15 minuti prima dello sforzo fisico o del contatto previsto con un allergene. Nei pazienti con asma bronchiale di grado severo potrebbe essere necessaria l'assunzione di 2 capsule per inalazione (24 mcg) al giorno.

Bambini a partire dai 6 anni.

Asma bronchiale.

1 capsula per inalazione (12 mcg) 2 volte al giorno.

La dose giornaliera massima raccomandata è di 24 mcg al giorno.

Prevenzione dello spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico, allergeni o aria fredda.

Si raccomanda di inalare il contenuto di 1 capsula (12 mcg) 15 minuti prima dello sforzo fisico o del contatto previsto con un allergene.

Modalità d'uso dell'inalatore

1. Rimuovere il cappuccio-diffusore dall'inalatore.
2. Tenendo l'inalatore nella parte inferiore, aprirlo ruotando la punta (parte superiore) nella direzione indicata dalla freccia.
3. Inserire la capsula nella camera a forma di capsula situata nella parte inferiore dell'inalatore. La capsula deve essere estratta dalla confezione immediatamente prima dell'uso.
4. Riportare la punta nella posizione chiusa.
5. Premere completamente i pulsanti situati nella parte inferiore dell'inalatore contemporaneamente (una sola volta!), tenendo l'inalatore in posizione verticale.

ATTENZIONE! In questo momento la capsula potrebbe rompersi e piccoli frammenti di gelatina potrebbero finire in bocca o in gola. La capsula è composta da gelatina alimentare. La probabilità di rottura della capsula sarà minima se viene perforata una sola volta, se vengono rispettate le condizioni di conservazione e se la capsula viene aperta immediatamente prima dell'uso.

1. Espirare profondamente.
2. Inserire la punta in bocca, inclinare leggermente la testa all'indietro, stringere la punta con le labbra e compiere alcuni respiri profondi, rapidi e regolari. In questo momento la capsula inizia a ruotare nella camera dell'inalatore e la polvere si disperde, producendo un suono caratteristico. Se tale suono non si verifica, la capsula è bloccata nella camera. In questo caso, aprire l'inalatore e sbloccare la capsula. È assolutamente vietato tentare di sbloccare la capsula premendo ripetutamente i pulsanti.
3. Quando si sente il suono caratteristico (ronzio), trattenere il respiro il più a lungo possibile senza provare disagio, quindi rimuovere l'inalatore dalla bocca. Espirare. Successivamente, aprire l'inalatore e verificare se nella capsula è rimasta della polvere. Se della polvere è rimasta, ripetere le operazioni descritte ai punti 6–8.
4. Aprire l'inalatore, rimuovere la capsula vuota usata, riportare la punta nella posizione chiusa e rimettere il cappuccio-diffusore.

Pulizia dell'inalatore: per rimuovere i residui di polvere, pulire la punta e la camera della capsula con un panno asciutto o con un morbido spazzolino pulito.

Bambini.

Non somministrare formoterolo ai bambini al di sotto dei 6 anni a causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi: il sovradosaggio di Zafiron può causare effetti tipici di un'eccessiva stimolazione β2-adrenergica, come nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, ipertensione arteriosa.

Trattamento: è indicata una terapia di supporto e sintomatica. Nei casi gravi è necessaria l'ospedalizzazione.

È possibile prendere in considerazione l'uso di beta-bloccanti, ma solo con estrema cautela, poiché il loro utilizzo potrebbe indurre broncospasmo.

In caso di intossicazione grave, è necessario monitorare la concentrazione di elettroliti (ad esempio, potassio) nel siero sanguigno e il bilancio acido-base.

Effetti indesiderati.

Esacerbazione grave di asma.

Studi clinici controllati con placebo, in cui il formoterolo è stato somministrato per almeno 4 settimane, hanno indicato una maggiore frequenza di esacerbazioni gravi di asma nei pazienti che assumevano formoterolo (0,9% con dose di 10–12 µg due volte al giorno, 1,9% con dose di 24 µg due volte al giorno) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,3%), in particolare nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni.

Esperienza d'uso in adolescenti e adulti con asma

In due studi controllati su larga scala, della durata di 12 settimane, condotti al fine della registrazione del prodotto contenente formoterolo sul mercato statunitense e ai quali hanno partecipato 1095 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, le esacerbazioni gravi di asma (esacerbazioni di asma che richiedevano ospedalizzazione) si sono verificate più frequentemente con la dose di formoterolo di 24 µg due volte al giorno (9/271, 3,3%) rispetto alla dose di 12 µg due volte al giorno (1/275, 0,4%), al placebo (2/277, 0,7%) o all'albuterolo (2/277, 0,7%).

In uno studio clinico successivo, progettato per indagare ulteriormente queste osservazioni, sono stati inclusi 2085 pazienti. È stata confrontata la frequenza di eventi avversi gravi correlati all'asma nei gruppi trattati con dosi più alte e più basse del farmaco. I risultati di questo studio della durata di 16 settimane non hanno evidenziato una chiara relazione tra l'insorgenza di tali eventi e la dose di formoterolo. La percentuale di pazienti con esacerbazioni gravi di asma in questo studio è risultata leggermente più alta nel gruppo trattato con formoterolo rispetto al gruppo placebo (nei tre gruppi in doppio cieco: formoterolo 24 µg due volte al giorno (2/527, 0,4%), formoterolo 12 µg due volte al giorno (3/527, 0,6%) e placebo (1/514, 0,2%)) e nel gruppo con trattamento noto: formoterolo 12 µg due volte al giorno più fino a due dosi supplementari al giorno (1/517, 0,2%).

Esperienza d'uso nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con asma

La sicurezza del prodotto contenente formoterolo alla dose di 12 µg due volte al giorno, del prodotto alla dose di 24 µg due volte al giorno e del placebo è stata confrontata in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, condotto su un gruppo di 518 bambini (di età compresa tra 6 e 12 anni) con asma che richiedeva trattamento quotidiano con broncodilatatori e farmaci antinfiammatori. Le esacerbazioni gravi di asma si sono verificate più frequentemente nei bambini che assumevano formoterolo alla dose di 24 µg due volte al giorno (11/171, 6,4%) o formoterolo alla dose di 12 µg due volte al giorno (8/171, 4,7%) rispetto ai bambini che assumevano placebo (0/176, 0,0%).

La frequenza degli eventi è stata definita come segue: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), occasionalmente (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Durata della validità

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezione.

10 capsule in blister Pa-Al-PVC; 6 o 12 blister insieme a inalatore e foglietto illustrativo in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore (responsabile del rilascio del lotto).

AT «Adamed Pharma», Polonia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200, Pabianice, Polonia.