Zafiron

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento ZAFIRON (ZAFIRON)

Composición:

Principio activo: formoterol;

1 cápsula contiene formoterol fumarato dihidrato 12,5 mcg, equivalente a formoterol fumarato 12 mcg;

Excipientes: lactosa monohidrato semimicronizado, lactosa monohidrato micronizado, gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas que contienen polvo para inhalación.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras transparentes de tamaño "3" compuestas por 2 secciones cilíndricas, que contienen polvo blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos adrenérgicos para uso inhalatorio. Agonistas selectivos de los receptores beta2-adrenérgicos. Código ATC R03A C13.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El fumarato de formoterol es un agonista selectivo de los receptores beta2-adrenérgicos. Produce un efecto broncodilatador en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El medicamento actúa rápidamente (inicio del efecto entre 1 y 3 minutos) y su efecto se mantiene durante 12 horas tras la inhalación. Cuando se utiliza en dosis terapéuticas, el efecto sobre el sistema cardiovascular es mínimo y solo se observa en casos aislados.

El formoterol inhibe la liberación de histamina y leucotrienos provenientes de pulmones humanos pasivamente sensibilizados. El formoterol previene eficazmente el broncoespasmo provocado por alérgenos, ejercicio físico, aire frío, histamina o metacolina. Debido a que el efecto broncodilatador del medicamento es pronunciado durante 12 horas tras la inhalación, el tratamiento de mantenimiento, en el que el formoterol se administra dos veces al día, permite en la mayoría de los casos mantener un control adecuado del broncoespasmo durante el día y la noche en enfermedades pulmonares crónicas.

Farmacocinética.

La dosis terapéutica del medicamento Zafiron oscila entre 12 y 24 µg dos veces al día. Los datos sobre las propiedades farmacocinéticas del formoterol se obtuvieron en estudios con voluntarios sanos tras la inhalación de dosis superiores a las terapéuticas, y en pacientes con EPOC tras la inhalación de dosis terapéuticas. La cantidad de formoterol excretado en orina sin cambios se utiliza como un indicador indirecto de la exposición sistémica total al fármaco y se correlaciona con los datos sobre la eliminación del fármaco en plasma. Los periodos de semivida en la fase de eliminación, calculados para orina y plasma, son similares.

Absorción.

Tras la administración de formoterol en dosis superiores a la terapéutica (dosis única de 120 µg), la concentración máxima (Cmáx) en plasma (266 pmol/l) se observó a los 5 minutos tras la inhalación. En pacientes con EPOC que recibieron formoterol en dosis de 12 o 24 µg dos veces al día durante 12 semanas, las concentraciones de formoterol en plasma, medidas a los 10 minutos, 2 horas y 6 horas tras la inhalación, se encontraron en los rangos de 11,5 – 25,7 pmol/l y 23,3 – 50,3 pmol/l, respectivamente.

La determinación de la excreción total de formoterol y (o) sus enantiómeros (R,R) e (S,S) mostró que la cantidad de formoterol en sangre aumenta proporcionalmente al volumen de la dosis administrada (12 – 96 µg).

Tras la inhalación de 12 o 24 µg de fumarato de formoterol dos veces al día durante 12 semanas, la excreción de formoterol sin cambios en orina aumentó del 63 % al 73 % (última dosis en comparación con la primera) en pacientes con asma y del 19 % al 38 % en pacientes con EPOC. Estos datos indican una acumulación limitada de formoterol en plasma tras la administración repetida. Tras la administración repetida no se observó una acumulación relativamente mayor de uno de los enantiómeros en comparación con el otro.

Como ocurre con otros medicamentos administrados mediante inhalador, se espera que la mayor parte de la dosis de formoterol sea ingerida por el paciente y posteriormente absorbida desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral de 80 microgramos de fumarato de formoterol marcado con 3H a dos voluntarios sanos, se absorbió al menos el 65 % de la dosis administrada.

Dispersión.

La unión del formoterol a las proteínas del plasma sanguíneo es del 61–64 % (principalmente con albúmina — 34 %). En cuanto a la concentración alcanzada tras la administración de dosis terapéuticas, no se produce saturación de los sitios de unión.

Metabolismo.

La principal vía de metabolismo del formoterol es la glucuronidación directa. Otra vía es la O-demetilación seguida de glucuronidación. Otros procesos metabólicos incluyen la conjugación del formoterol con sulfato y la deformilación, seguida de conjugación con sulfato. La O-demetilación y la glucuronidación son catalizadas por múltiples isoformas enzimáticas (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 y CYP2D6, 2C19, 2A6, respectivamente), lo que indica una baja probabilidad de interacciones con otros medicamentos mediante la inhibición de isoformas específicas implicadas en el metabolismo del formoterol. El formoterol, en concentraciones terapéuticas, no inhibe las isoformas del citocromo P450.

Eliminación.

En pacientes con asma o EPOC tratados durante 12 semanas con dosis de 12 o 24 µg de fumarato de formoterol dos veces al día, aproximadamente el 10 % y el 7 % de la dosis, respectivamente, se excretaron sin cambios en orina. Los enantiómeros (R,R) y (S,S) representaron aproximadamente el 40 % y el 60 % de la cantidad de formoterol sin cambios en orina, tras la administración de una dosis única (de 12 a 120 µg) en voluntarios sanos y tras la administración única o repetida en pacientes con asma.

La sustancia activa y sus metabolitos se eliminan completamente del organismo; aproximadamente 2/3 de la dosis administrada por vía oral se excretan en orina y 1/3 en heces. El aclaramiento renal del formoterol es de 150 ml/min.

En voluntarios sanos, el periodo de semivida del formoterol en plasma tras la inhalación de una dosis única de 120 µg de fumarato de formoterol es de 10 horas, mientras que los periodos de semivida de los enantiómeros (R,R) y (S,S), calculados a partir de los datos de excreción urinaria, son de 13,9 y 12,3 horas, respectivamente.

Las propiedades farmacocinéticas del formoterol en pacientes de edad avanzada y en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal no han sido estudiadas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención y tratamiento del broncoespasmo en pacientes con asma bronquial; prevención del broncoespasmo provocado por alérgenos, aire frío o ejercicio físico; prevención y tratamiento de alteraciones de la permeabilidad bronquial en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluyendo bronquitis crónica y enfisema.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al formoterol o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se requiere precaución al administrar conjuntamente Zafiron con medicamentos como la quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, macrólidos o cualquier otro fármaco que alargue el intervalo QT, ya que sus efectos sobre el sistema cardiovascular podrían potenciarse (por ejemplo, los medicamentos que prolongan el intervalo QT aumentan el riesgo de arritmias ventriculares).

La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos puede potenciar los efectos adversos de Zafiron.

La administración simultánea de derivados de xantinas, esteroides o diuréticos puede potenciar el posible efecto hipocalémico de los agonistas β₂-adrenérgicos.

La hipocaliemia puede aumentar la predisposición a alteraciones del ritmo cardíaco en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

Existe riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco en pacientes que reciben simultáneamente anestésicos halogenados.

Los betabloqueantes pueden debilitar o bloquear el efecto de Zafiron. Por este motivo, no se debe administrar Zafiron junto con betabloqueantes (incluidas las gotas oftálmicas), salvo que no exista ninguna alternativa terapéutica.

Características de aplicación.

Se debe seleccionar la dosis más baja posible de Zafiron que proporcione el efecto terapéutico, según las necesidades individuales del paciente. No se debe superar la dosis máxima recomendada (véase «Forma de administración y dosis»).

Tratamiento antiinflamatorio.

Durante el tratamiento de pacientes con asma, el medicamento Zafiron, un agonista β2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), debe utilizarse únicamente como un fármaco complementario junto con corticosteroides inhalados en pacientes cuyo asma no está adecuadamente controlado con corticosteroides inhalados o en pacientes cuyas exacerbaciones justifiquen el inicio del tratamiento con corticosteroides inhalados y un agonista β2-adrenérgico de acción prolongada.

En niños de 6 a 12 años de edad, se recomienda el uso de un fármaco combinado que contenga corticosteroides inhalados y un agonista β2-adrenérgico de acción prolongada, excepto cuando sea necesario el uso separado de corticosteroides inhalados y agonista β2-adrenérgico de acción prolongada.

No se debe administrar Zafiron simultáneamente con otros agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada. Durante el tratamiento del asma, Zafiron debe usarse como un fármaco complementario en pacientes cuyo asma no está adecuadamente controlado con otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides inhalados en dosis bajas o medias) o en pacientes cuyas exacerbaciones justifiquen el inicio del tratamiento con dos fármacos de mantenimiento, incluyendo Zafiron.

En pacientes que no reciben tratamiento antiinflamatorio, este debe iniciarse simultáneamente con el comienzo del tratamiento con Zafiron. Se debe recomendar a los pacientes continuar con la terapia antiinflamatoria tras iniciar el tratamiento con Zafiron, incluso si se observa mejoría clínica.

Si los síntomas asmáticos disminuyen, puede considerarse una reducción gradual de la dosis de Zafiron. Es fundamental realizar un seguimiento regular del estado del paciente durante este periodo de reducción de dosis. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz de Zafiron.

Exacerbaciones del asma.

Estudios clínicos con el uso de Zafiron indican una mayor frecuencia de exacerbaciones graves del asma en pacientes tratados con Zafiron en comparación con aquellos que recibieron placebo, especialmente en niños de 5 a 12 años de edad. Estos estudios no permiten determinar con precisión la diferencia en la frecuencia de exacerbaciones entre los grupos estudiados.

Si los síntomas persisten o aumenta el número de inhalaciones de Zafiron necesarias para controlarlos, esto generalmente indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y la necesidad de reevaluar por parte del médico el tratamiento de base del asma.

No se debe iniciar el tratamiento con Zafiron ni aumentar la dosis durante una exacerbación del asma.

No se debe utilizar el medicamento Zafiron para aliviar síntomas agudos del asma.

En caso de ataque asmático, se debe utilizar un agonista β2-adrenérgico de acción rápida. Se debe informar al paciente sobre la necesidad de atención médica inmediata en caso de una exacerbación repentina del asma.

La necesidad frecuente de tratamiento (es decir, tratamiento profiláctico), por ejemplo mediante corticosteroides y agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada, para prevenir el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico varias veces por semana, a pesar del tratamiento de mantenimiento, puede ser un signo de control insuficiente del asma y justificar una reevaluación del tratamiento y la evaluación del cumplimiento de las recomendaciones médicas por parte del paciente.

Enfermedades concomitantes.

Zafiron debe administrarse con especial precaución y bajo supervisión médica, especialmente respecto al cumplimiento de la dosis recomendada, en pacientes con: enfermedad coronaria isquémica; alteraciones del ritmo y de la conducción cardíaca, especialmente bloqueo auriculoventricular de tercer grado; insuficiencia cardíaca grave o insuficiencia cardíaca grave descompensada; estenosis aórtica subvalvular idiopática; hipertensión grave; aneurisma; feocromocitoma; miocardiopatía hipertrófica obstructiva; hipertiroidismo; prolongación conocida o sospechada del intervalo QT (QT corregido > 0,44 segundos).

Debido al efecto hiperglucemiante característico de los agonistas β2-adrenérgicos, se recomienda un control adicional de los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus.

Hipokalemia.

El tratamiento con agonistas β2-adrenérgicos puede provocar hipokalemia potencialmente grave. Dado que este efecto puede intensificarse por la hipoxia y el tratamiento concomitante, especialmente en pacientes con asma bronquial grave, se debe extremar la precaución. En estos casos, se recomienda el control periódico de los niveles de potasio en suero.

Broncoespasmo paradójico.

Como con cualquier otra terapia inhalada, se debe considerar la posibilidad de broncoespasmo paradójico durante el uso de Zafiron. En tal caso, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar un tratamiento alternativo.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La seguridad del uso de Zafiron durante el embarazo y la lactancia aún no ha sido establecida.

En estudios en animales, el formoterol provocó abortos espontáneos, así como una reducción de la supervivencia posnatal temprana y del peso al nacer.

Se debe evitar el uso del medicamento durante el embarazo, salvo que no exista un fármaco alternativo más seguro. El formoterol, al igual que otros agonistas β2-adrenérgicos, puede retrasar el parto debido a su efecto tocolítico.

No se sabe si el formoterol pasa a la leche materna. La sustancia ha sido detectada en la leche de ratas lactantes. Las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Si durante el tratamiento aparecen mareo, temblor o convulsiones, no se debe conducir vehículos ni trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Zafiron está indicado para administración por inhalación en adultos y niños a partir de 6 años de edad.

Adultos.

Asma bronquial.

1–2 cápsulas para inhalación (12–24 mcg) 2 veces al día. La dosis diaria máxima recomendada para tratamiento de mantenimiento es de 48 mcg al día. Si es necesario, puede administrarse adicionalmente 1–2 cápsulas al día con el fin de reducir la aparición de síntomas. Si la necesidad de administrar dosis adicionales ocurre con más frecuencia de 2 días por semana, debe revisarse el tratamiento, ya que esto podría indicar un empeoramiento del curso de la enfermedad de base.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

1–2 cápsulas para inhalación (12–24 mcg) 2 veces al día.

La dosis diaria máxima para tratamiento de mantenimiento es de 48 mcg al día.

Prevención del broncoespasmo inducido por ejercicio físico, alérgenos o aire frío.

Inhalar el contenido de 1 cápsula (12 mcg) 15 minutos antes del ejercicio físico o del contacto previsto con un alérgeno. En pacientes con asma bronquial grave puede ser necesario el uso de 2 cápsulas para inhalación (24 mcg) al día.

Niños a partir de 6 años de edad.

Asma bronquial.

1 cápsula para inhalación (12 mcg) 2 veces al día.

La dosis diaria máxima recomendada es de 24 mcg al día.

Prevención del broncoespasmo inducido por ejercicio físico, alérgenos o aire frío.

Debe inhalarse el contenido de 1 cápsula (12 mcg) 15 minutos antes del ejercicio o del contacto previsto con un alérgeno.

Modo de uso del inhalador

1. Retire la tapa-boquilla del inhalador.
2. Sosteniendo el inhalador por la parte inferior, ábralo girando la boquilla (parte superior) en el sentido indicado por la flecha.
3. Coloque la cápsula en la cámara con forma de cápsula ubicada en la parte inferior del inhalador. La cápsula debe extraerse del envase inmediatamente antes de su uso.
4. Gire la boquilla hasta la posición cerrada.
5. Presione completamente los botones ubicados en la parte inferior del inhalador simultáneamente (¡solo una vez!), sosteniendo el inhalador en posición vertical.

¡ATENCIÓN! En este momento la cápsula puede romperse y pequeños fragmentos de gelatina podrían entrar en la boca o garganta. La cápsula está compuesta de gelatina comestible. La probabilidad de ruptura de la cápsula será mínima si se perfora no más de una vez, se cumplen las condiciones de almacenamiento y si se desempaqueta la cápsula inmediatamente antes de su uso.

6. Realice una exhalación profunda.
7. Coloque la boquilla en la boca, incline ligeramente la cabeza hacia atrás, cierre los labios alrededor de la boquilla e inhale varias veces de forma rápida, uniforme y profunda. En este momento, la cápsula comienza a girar dentro de la cámara del inhalador y el polvo se dispersa, lo que se acompaña de un sonido característico. Si este sonido no se produce, la cápsula está atascada en la cámara. En tal caso, debe abrirse el inhalador y liberarse la cápsula. Está prohibido intentar liberar la cápsula presionando repetidamente los botones.
8. Al escuchar el sonido característico (zumbido), debe mantenerse la respiración, todo el tiempo que sea posible sin causar incomodidad, luego retirar el inhalador de la boca y exhalar. A continuación, abra el inhalador y verifique si queda polvo en la cápsula. Si aún queda polvo, deben repetirse los pasos descritos en los puntos 6 a 8.
9. Abra el inhalador, retire la cápsula vacía usada, gire la boquilla a la posición cerrada y coloque la tapa-boquilla.

Limpieza del inhalador: para eliminar los restos de polvo, se debe limpiar la boquilla y la cámara de la cápsula con una toallita seca o con un cepillo suave y limpio.

Niños.

No se debe administrar formoterol a niños menores de 6 años debido a la falta de experiencia clínica suficiente en este grupo de pacientes.

Sobredosificación.

Síntomas: la sobredosificación de Zafiron puede provocar efectos característicos de la acción excesiva de otros agonistas β2-adrenérgicos, tales como náuseas, vómitos, cefalea, temblor, somnolencia, palpitaciones, taquicardia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipokalemia, hiperglucemia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, hipertensión arterial.

Tratamiento: se recomienda tratamiento de soporte y terapia sintomática. En casos graves, es necesaria la hospitalización.

Puede considerarse el uso de betabloqueadores, pero solo con extrema precaución, ya que su administración podría provocar broncoespasmo.

En caso de intoxicación grave, debe vigilarse la concentración de electrolitos (por ejemplo, potasio) en el suero sanguíneo y el equilibrio ácido-base.

Efectos adversos.

Exacerbaciones graves de asma.

Los estudios clínicos controlados con placebo en los que se administró formoterol durante al menos 4 semanas indican una mayor frecuencia de exacerbaciones graves de asma en pacientes que recibieron formoterol (0,9 % con una dosis de 10-12 µg dos veces al día, 1,9 % con una dosis de 24 µg dos veces al día) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (0,3 %), especialmente en niños de 6 a 12 años de edad.

Experiencia en adolescentes y adultos con asma

En dos estudios controlados a gran escala, realizados durante 12 semanas con fines de registro del medicamento que contiene formoterol en el mercado estadounidense e incluyendo a 1095 pacientes de 12 años de edad o más, las exacerbaciones graves de asma (exacerbaciones que requirieron hospitalización) ocurrieron con mayor frecuencia con la dosis de formoterol de 24 µg dos veces al día (9/271, 3,3 %) que con la dosis de formoterol de 12 µg dos veces al día (1/275, 0,4 %), con placebo (2/277, 0,7 %) o con albuterol (2/277, 0,7 %).

En un estudio clínico posterior relacionado con las observaciones mencionadas anteriormente, se incluyeron 2085 pacientes. Se comparó la aparición de eventos adversos graves relacionados con el asma en grupos que recibieron dosis más altas y más bajas del fármaco. Los resultados de este estudio de 16 semanas no mostraron una relación clara entre la aparición de estos eventos y la dosis de formoterol. El porcentaje de pacientes con exacerbaciones graves de asma en este estudio fue ligeramente mayor en los grupos que recibieron formoterol que en el grupo que recibió placebo (en tres grupos con doble enmascaramiento: formoterol 24 µg dos veces al día (2/527, 0,4 %), formoterol 12 µg dos veces al día (3/527, 0,6 %) y placebo (1/514, 0,2 %); y en el grupo con tratamiento conocido: formoterol 12 µg dos veces al día más hasta dos dosis adicionales al día (1/517, 0,2 %)).

Experiencia en niños de 6 a 12 años con asma

La seguridad del medicamento que contiene formoterol a una dosis de 12 µg dos veces al día, formoterol a una dosis de 24 µg dos veces al día y placebo se evaluó en un gran estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento, de 52 semanas de duración, en una cohorte de 518 niños (de 6 a 12 años) con asma que requerían tratamiento diario con broncodilatadores y antiinflamatorios. Las exacerbaciones graves de asma ocurrieron con mayor frecuencia en los niños que recibieron formoterol a una dosis de 24 µg dos veces al día (11/171, 6,4 %) o formoterol a una dosis de 12 µg dos veces al día (8/171, 4,7 %), en comparación con los niños que recibieron placebo (0/176, 0,0 %).

La frecuencia de aparición se definió de la siguiente manera: muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10), ocasional (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000) y muy raro (<1/10000).

Fecha de caducidad

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase.

10 cápsulas en blíster Pa-Al-PVC; 6 o 12 blísteres junto con el inhalador y el prospecto en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante (responsable de la liberación del lote).

AT «Adamed Pharma», Polonia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

Calle Mar. J. Piłsudskiego 5, 95-200, Pabianice, Polonia.