Ярина® плюс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЯРИНА® ПЛЮС (YARINA® PLUS)

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;

1 упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета);

1 таблетка оранжевого цвета содержит этинилэстрадиола 0,03 мг, дроспиренона 3 мг и левомефолата кальция 0,451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172);

1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальция 0,451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, оранжевого цвета, с одной стороны выдавлено «Y+» в правильном шестиугольнике;
• таблетки, содержащие только левомефолат кальция, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны выдавлено «М+» в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности в первую очередь путем подавления овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, вследствие чего затрудняется проникновение сперматозоидов, и изменения эндометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон — аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Ярина® Плюс — это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальные исследования фармакодинамических свойств препарата Ярина® Плюс не проводились.

Добавка фолата

В ходе двух исследований изучалось влияние препарата Ярина® Плюс на уровень фолатов в плазме и эритроцитах. В рандомизированном двойном слепом исследовании с активным контролем в параллельных группах сравнивались уровни фолатов в плазме и эритроцитах у женщин (пациенток) из США в течение 24-недельного лечения 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола (препарат «Джаз») + 0,451 мг кальция левомефолата и в течение лечения только препаратом «Джаз». Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивалось в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг кальция левомефолата) в комбинации с 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола (Ярина®) с последующим немаскированным применением в течение 20 недель только препарата Ярина® (фаза элиминации).

Фармакокинетика.

Препараты Ярина® Плюс и Ярина являются биоэквивалентными в отношении дроспиренона и этинилэстрадиола.

Абсолютная биодоступность дроспиренона при приеме таблетки, содержащей только дроспиренон, составляет около 76 %. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола — приблизительно 40 %, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютная биодоступность препарата Ярина® Плюс, содержащего комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированную бетадекс-клатратом (молекулярный комплекс), не изучалась. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде комплекса с бетадекс-клатратом и при приеме как свободного стероида. Концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке достигают максимального уровня через 1–2 часа после приема препарата Ярина® Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз от 1 до 10 мг имеет дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата «Ярина®» равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдалось почти 2–3-кратное повышение показателей Cmax и AUC (0–24 часа) в сыворотке крови дроспиренона после многократного применения препарата «Ярина®» (см. таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались во второй половине курса лечения. При ежедневном применении препарата Ярина®, показатели сывороточного уровня Cmax и AUC (0–24 часа) этинилэстрадиола повысились почти в 1,5–2 раза (см. таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре идентичен L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ) — метаболиту витамина В9. Средняя исходная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, но имеющих нормальный пищевой рацион, составляет 15 нмоль/л. При пероральном приеме кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Максимальная концентрация в плазме крови, превышающая исходный уровень на 50 нмоль/л, достигается через 0,5–1,5 часа после однократного перорального приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг.

Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8–16 недель, в зависимости от исходных показателей уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длительным жизненным циклом эритроцитов — 120 дней.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры препарата «Ярина®» (3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола)

Дроспиренон Средние значения (%)
Курс/сутки	Количество пациентов	Cmax (нг/мл)	Tmax (ч)	AUC(0-24 ч) (нг·ч/мл)	T1/2 (ч)
1/1	12	36,9 (13)	1,7 (47)	288 (25)	Не применимо
1/21	12	87,5 (59)	1,7 (20)	827 (23)	30,9 (44)
6/21	12	84,2 (19)	1,8 (19)	930 (19)	32,5 (38)
9/21	12	81,3 (19)	1,6 (38)	957 (23)	31,4 (39)
13/21	12	78,7 (18)	1,6 (26)	968 (24)	31,1 (36)
Этинилэстрадиол Средние значения (%)
Курс/сутки	Количество пациентов	Cmax (нг/мл)	Tmax (ч)	AUC(0-24 ч) (нг·ч/мл)	T1/2 (ч)
1/1	11	53,5 (43)	1,9 (45)	280 (87)	Не применимо
1/21	11	92,1 (35)	1,5 (40)	461 (94)	Не применимо
6/21	11	99,1 (45)	1,5 (47)	346 (74)	Не применимо
9/21	11	87 (43)	1,5 (42)	485 (92)	Не применимо
13/21	10	90,5 (45)	1,6 (38)	469 (83)	Не применимо

Влияние пищи

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстродиола после однократного применения препаратов, аналогичных Ярина® Плюс, была ниже при приёме после еды (богатой жирами), при этом средняя сывороточная концентрация (Cmax) обоих веществ снизилась почти на 40 %. Однако степень абсорбции дроспиренона оставалась неизменной. Напротив, степень абсорбции этинилэстродиола снизилась почти на 20 % при применении после еды.

Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Ярина® Плюс не изучалось.

Распределение

Снижение сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстродиола происходит в два этапа. Условный объём распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстродиола — около 4–5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или глобулином, связывающим кортизол (ГСК), однако связывание с другими белками плазмы крови составляет около 97 %. После многократного применения в течение более чем 3 курсов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации). Сообщается, что этинилэстродиол активно, но неспецифически связывается с альбумином сыворотки крови (около 98,5 %) и стимулирует повышение сывороточных концентраций как ГСПГ, так и ГСК. Такое влияние на ГСПГ и ГСК, обусловленное действием этинилэстродиола, не изменялось при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2–3 мг.

Сообщалось о двухфазной кинетике фолатов с быстрым и медленным обновлением их запасов. Быстрое обновление запасов, которое, возможно, отражает недавно абсорбированные фолаты, соответствует показателю конечного периода полувыведения, составляющего приблизительно 4–5 часов после однократного перорального приёма кальция левомефолата в дозе 0,451 мг. Для медленного обновления запасов, отражающего метаболизм полиглутамата фолата, среднее время удержания составляет 100 дней или более.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, выявленные в плазме человека, — это кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, являющийся результатом восстановления и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.

Сообщается, что этинилэстродиол подвергается значительному пресистемному метаболизму в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстродиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путём конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, являющееся основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит подвергается дальнейшей трансформации в ходе метилирования и глюкуронидации перед тем, как выводиться с мочой и калом.

L-5-метил-ТГФ — преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируемое при физиологических условиях и при применении фолиевой кислоты и кальция левомефолата.

Выведение

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов как после однократного, так и многократного применения. Выведение дроспиренона из организма было почти полным через 10 дней, а выведённые количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подвергается активному метаболизму, и с мочой и калом выводятся лишь незначительные количества неизменённого дроспиренона. В моче и кале выявлено не менее 20 различных метаболитов. Около 38–47 % метаболитов в моче — конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17–20 % метаболитов, выявленных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстродиола, по сообщениям, составлял около 24 часов. Этинилэстродиол не выводится в неизменённом виде. Этинилэстродиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в форме неизменённых фолатов и продуктов катаболизма и с калом в процессе двухфазной кинетики.

Применение в особых группах пациенток

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Ярина® Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет оказывать аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и пациенток в возрасте от 18 лет. Данный лекарственный препарат не назначать до начала менструаций.

Применение лицам пожилого возраста. Применение препарата Ярина® Плюс у женщин постклимактерического возраста не изучалось; препарат не назначают пациенткам данной группы.

Расовые различия. Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстродиола у японок и представительниц европеоидной расы (возрастом 25–35 лет) при ежедневном применении препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстродиола, в течение 21 суток. Специальные исследования особенностей у других этнических групп не проводились.

Нарушения функции почек. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в сутки в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке изучали в трёх отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30–65 лет). Все участники находились на диете с низким потреблением калия. В ходе исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе со скоростью клиренса креатинина 50–79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе со скоростью клиренса креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц со скоростью клиренса креатинина 30–49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 лиц, продолжавших применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. разделы «Протипоказания» и «Особенности применения»).

Нарушения функции печени. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями печени.

Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с умеренным нарушением функции печени почти втрое выше, чем у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Ярина® Плюс не изучался у женщин с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. разделы «Протипоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, которые назначают одновременно с данным лекарственным средством.

Влияние других лекарственных средств на КОК.

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определённые ферменты, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При совместном применении аторвастатина и определённых КОК, содержащих этинилэстродиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстродиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстродиола в плазме крови, вероятно, за счёт подавления конъюгации. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проведённого с участием 20 женщин пременопаузального возраста, при применении 1 раз в сутки таблеток, содержащих 3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстродиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 10 дней, отмечалось повышение AUC (0–24) дроспиренона и этинилэстродиола соответственно в 2,68 раза (90 % ДИ: 2,44, 2,95) и в 1,4 раза (90 % ДИ: 1,31, 1,49). Показатель Cmax увеличился в 1,97 раза (90 % ДИ: 1,79, 2,17) и в 1,39 раза (90 % ДИ: 1,28, 1,52) для дроспиренона и этинилэстродиола соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено никакого клинически значимого влияния на безопасность или лабораторные показатели, включая уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании участники изучались только в течение 10 дней. Клинические последствия приёма КОК, содержащих дроспиренон, одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В отдельных случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Имеются сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты

КОК, содержащие этинилэстродиол, могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счёт индукции глюкуронирования ламотриджина. В результате этого возможно уменьшение контроля над судорогами, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментных изменениях просмотрите инструкции для медицинского применения всех препаратов, которые назначают одновременно с данным лекарственным средством.

In vitro этинилэстродиол является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo. В ходе двух исследований in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучали в ходе исследования клинической фармакокинетики с использованием омепразола в качестве маркерного субстрата. В ходе исследования с участием 24 женщин постклимактерического возраста (12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза) и 5-гидроксиомепразола, образующегося под действием CYP2C19. Кроме того, не было выявлено никакого значимого влияния дроспиренона на системный клиренс омепразолсульфона, метаболита, образующегося с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не подавляет CYP2C19 и CYP3A4 in vivo.

Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению лекарственного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых участвовали 24 здоровые женщины постклимактерического возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих препарат Ярина® Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел «Особенности применения»).

Было проведено исследование по изучению лекарственного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 женщин постклимактерического возраста с артериальной гипертензией умеренной степени, принимавших эналаприл малеат в дозе 10 мг дважды в сутки. Уровень калия проверяли у всех участниц исследования через день в течение 2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше по сравнению с исходным уровнем в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измерялся в отдельных временных точках в течение 24 часов на исходном уровне и на 14-й день. На 14-й день соотношение между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и плацебо-группе составило соответственно 0,955 (90 % ДИ: 0,914, 0,999) и 1,010 (90 % ДИ: 0,944, 1,08). Ни у одной пациентки из обеих групп лечения не отмечено развитие гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 мэкв/л).

Влияние фолатов на другие препараты. Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства определённых антифолатов (например, противосудорожные средства, метотрексат).

Влияние других препаратов на фолаты. Сообщалось, что отдельные препараты (метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противосудорожные препараты) вызывают снижение уровня фолатов.

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, продолжавшегося 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 1+0,01, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстродиола, что составляло 0,1–2-кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, было выявлено увеличение случаев развития карциномы бартолиновой железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В аналогичном исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 0,3+0,003, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстродиола, что составляло 0,8–10-кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, выявлено увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромоцитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования мутагенности дроспиренона, проведённые in vivo и in vitro, не выявили признаков мутагенной активности.

Долгосрочных исследований на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводили. Исследования мутагенности левомефолата, проведённые in vivo и in vitro, не выявили признаков мутагенной активности.

Клинические характеристики.

Показания.

• Пероральная контрацепция.

Препарат Ярина® Плюс предназначен для применения женщинам с целью предотвращения беременности.

• Обеспечение фолиевой статуса.

Препарат Ярина® Плюс назначать женщинам, выбравшим пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью снижения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Противопоказания.

Препарат Ярина® Плюс не назначать женщинам при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний или заболеваний.

• Нарушение функции почек.
• Недостаточность коры надпочечников.
• Высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые:
  • курят и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»);
  • имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);
  • имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел «Особенности применения»);
  • страдают ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»);
  • имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например, подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»));
  • страдают наследственной или приобретённой гиперкоагулопатией (см. раздел «Особенности применения»);
  • страдают неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»);
  • страдают сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел «Особенности применения»);
  • страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигренью с аурой или без неё и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»).
• Аномальное маточное кровотечение неясной этиологии (см. раздел «Особенности применения»).
• Рак молочной железы или другие виды рака, чувствительные к эстрогенам или прогестинам, в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
• Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные, или заболевания печени (см. раздел «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).
• Беременность (из-за отсутствия необходимости применения КОК во время беременности) (см. раздел «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, из-за потенциального повышения уровня АЛТ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях просмотрите инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством.

Влияние других препаратов на КОК

Вещества, вызывающие снижение эффективности КОК

Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определённые ферменты, включая цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут снижать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампицин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере контрацептивной эффективности. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный метод контрацепции следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим препаратом и ещё в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.

Вещества, вызывающие повышение концентрации КОК в плазме крови

При совместном применении аторвастатина и некоторых КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, за счёт подавления конъюгации.

Совместное применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может вызывать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина или обоих веществ. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводившемся с участием женщин пременопаузального возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибактериальные средства

Имеются сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили стойкого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты

КОК, содержащие этинилэстрадиол, могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счёт индукции глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством.

КОК, повышающие концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови

В ходе клинических исследований при применении гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, повышение концентрации субстратов CYP3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или было незначительным, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и вориконазол) и субстратов CYP1A2 (например, теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительного до умеренного.

Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона в отношении CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку при применении КОК повышается концентрация в сыворотке глобулина, связывающего тиреоидные гормоны.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови

У женщин, принимающих препарат Ярина® Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность повышения сывороточной концентрации калия (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Влияние фолатов на другие лекарственные средства

Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противосудорожных средств (например, фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов.

Влияние других лекарственных средств на фолаты

Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путём подавления фермента дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путём уменьшения абсорбции фолатов (например, колестирамин) или с помощью неизвестных механизмов (например, противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определённых лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Влияние КОК на другие препараты» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особенности применения.

Курение и серьезные сердечно-сосудистые осложнения

Курение повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с увеличением возраста и количества выкуриваемых в день сигарет. Поэтому КОК не следует применять женщинам в возрасте старше 35 лет, которые курят (см. раздел «Противопоказания»).

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания

Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить при развитии артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений.

На основании имеющейся информации о КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®»), КОК, содержащие дроспиренон, ассоциируются с более высоким риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел или другие прогестины. Согласно данным эпидемиологических исследований по сравнению рисков ВТЭ, возможна как полная отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Ярина® Плюс у женщины, которая ранее не применяла КОК, а также у женщины, переходящей с другого контрацептива, не содержащего дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК, содержащих дроспиренон, с учетом вероятности развития ВТЭ. Помимо других факторов, при которых применение КОК противопоказано, к известным факторам риска ВТЭ относятся курение, ожирение и венозная тромбоэмболия в семейном анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

В ряде исследований сравнивали риск ВТЭ у женщин, принимавших препарат Ярина® (содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, применявших другие КОК, включая содержащие левоноргестрел. Результаты исследований, проводившихся по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в таблице 2.

Таблица 2

Расчетные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получавших препарат Ярина®, по сравнению с женщинами, принимавшими оральные контрацептивы, содержащие другие прогестины

Эпидемиологическое исследование (авторы, год публикации) Популяция исследования	Препарат сравнения (все препараты – низкодозированные КОК; содержание этинилэстрадиола составляет ≤ 0,04 мг)	Относительный риск (ОР) (95% ДИ)
i3 Ingenix (Seeger 2007) Женщины, начинающие применение	Все КОК, доступные в США во время проведения исследованияb	ОР: 0,9 (0,5–1,6)
EURAS (Dinger 2007) Женщины, начинающие применениеа	Все КОК, доступные в Европе во время проведения исследованияс Левонорегестрел/ЭЭ	ОР: 0,9 (0,6–1,4) ОР: 1,0 (0,6–1,8)
Исследование при финансировании FDA (2011) Женщины, не использовавшие комбинированные гормональные контрацептивы не менее чем в течение предыдущих 6 месяцева Все женщины, применяющие комбинированные гормональные контрацептивыа (включая тех, кто начинает и продолжает применение изучаемого в исследовании комбинированного гормонального контрацептива)	Другие КОК, доступные во время проведения исследованияd Левонорегестрел/0,03 мг ЭЭ Другие КОК, доступные во время проведения исследованияd Левонорегестрел/0,03 мг ЭЭ	ОР: 1,8 (1,3–2,4) ОР: 1,6 (1,1–2,2) ОР: 1,7 (1,4–2,1) ОР: 1,5 (1,2–1,8)

а) включая женщин, которые не использовали комбинированные гормональные контрацептивы по крайней мере в течение предыдущих 6 месяцев

b) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон или этинодиол диацетат

с) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, ацетат хлормадинона, гестоден, ацетат ципротерона, норгестимат или норэтиндрон

d) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон или левоноргестрел

Помимо вышеуказанных «регуляторных исследований», проводились и другие исследования с различными целями. В целом было проведено два проспективных когортных исследования (см. таблицу 2): постмаркетинговое исследование по изучению безопасности (США) Ingenix (Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по изучению безопасности EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования EURAS, Долгосрочном активном мониторинговом исследовании (LASS), новых участников не привлекали, а проводилась дальнейшая оценка риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США при финансировании FDA (см. таблицу 2), и два — в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме этого, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании — аналитическое исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). Дополнительно к этому проводилось два когортных исследования типа «случай-контроль», в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование PharMetrics (Jick 2011) и исследование GPRD (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований представлены на Рис. 1.

Рисунок 1. Риск развития ВТЭ при применении препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск#)

Отношения рисков отображены на логарифмической шкале; отношение рисков <1 означает более низкий риск развития ВТЭ при применении дроспиренона, а >1 — повышенный риск развития ВТЭ при применении дроспиренона.

*Препарат сравнения «другие КОК», в том числе содержащие левоноргестрел.

†LASS — продолжение исследования EURAS.

#Некоторые дополнительные параметры обозначены надстрочными буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) продолжительность применения; h) ВТЭ в анамнезе; і) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) фертильность; n) хроническое заболевание; о) сопутствующие лекарственные средства; р) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место

(Ссылки: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS (Долгосрочное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследование при финансировании FDA (Sidney 2011), Датское исследование (Lidegaard 2009), Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), исследование GPRD (Parkin 2011)10).

Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, которые их не применяли, частота возникновения ВТЭ в период беременности является еще более высокой, особенно в послеродовом периоде (см. рис. 2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, которые используют КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10000 женщин-лет. Наибольший риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные большого проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют предположить, что такое повышение риска, по сравнению с лицами, которые не принимают КОК, является наибольшим в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в начале использования КОК или после возобновления приема (после перерыва продолжительностью 4 недели или более) КОК (того же или другого).

После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, вызванный приемом оральных контрацептивов, постепенно исчезает.

На рис. 2 отображен риск развития ВТЭ у женщин, которые не являются беременными и не используют оральные контрацептивы; для женщин, которые принимают оральные контрацептивы; для беременных женщин и женщин в послеродовом периоде. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10000 женщин, которые не являются беременными и не принимают оральные контрацептивы, в течение 1 года, выяснится, что ВТЭ возникнет у 1-5 из таких женщин.

Рис. 2. Вероятность развития ВТЭ

*Данные по беременным рассчитаны согласно фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность продолжается девять календарных месяцев, частота составляет 7–27 случаев на 10000 женщин-лет.

В случае возможности необходимо прекратить применение препарата Ярина® Плюс по крайней мере за 4 недели до крупных операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 недель после таких операций.

Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать прием препарата Ярина® Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 недели после родов, тогда как именно в этот период риск овуляции повышается.

Применение КОК также приводит к повышению риска артериальных тромбозов, в частности инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития указанных расстройств.

Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморрагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (˃35 лет), страдающих артериальной гипертензией, которые курят. Применение КОК также повышает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска.

Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности.

Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить при потере зрения неясной этиологии, экзофтальме, диплопии, отеке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо немедленно провести обследование с целью выявления возможного тромбоза вен сетчатки (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия

Препарат Ярина® Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами, в том числе может вызывать гиперкалиемию у пациенток, относящихся к группе повышенного риска. Указанное свойство дроспиренона аналогично действию спиронолактона в дозе 25 мг. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, провоцирующими развитие гиперкалиемии (например, нарушение функции почек, нарушение функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, необходимо в течение курса лечения контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственным средствам, способным повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВС. Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, которые проходят сопутствующую длительную терапию с применением сильного ингибитора цитохрома CYP3A4. К сильным ингибиторам CYP3A4 относятся азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ВГС (например, индинавир, боцепревир) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы и репродуктивных органов

Женщинам, страдающим или страдавшим ранее раком молочной железы, не следует принимать препарат Ярина® Плюс, поскольку рак молочной железы — это гормонозависимая опухоль.

Существуют убедительные доказательства того, что КОК не повышают частоту развития рака молочной железы. Несмотря на то, что в отдельных исследованиях высказывалось предположение, что КОК могут увеличивать частоту возникновения рака молочной железы, данные последних исследований не подтверждают этот факт.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако не достигнуто единого мнения относительно того, в какой степени эти результаты могут быть обусловлены различиями в сексуальном поведении и другими факторами.

Наиболее важным фактором риска рака шейки матки является инфекция папилломавирусом человека.

Заболевания печени

При появлении желтухи применение препарата Ярина® Плюс прекращают. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме и не будет исключен причинно-следственный связь с приемом КОК.

Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчетам, этот риск составляет 3,3 случая на 100000 женщин, принимающих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальные последствия из-за внутрибрюшного кровотечения.

Исследования показали повышение риска развития гепатоцеллюлярного рака у лиц, которые применяют КОК в течение длительного времени (˃8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, которые применяют КОК, составляет менее 1 случая на миллион человек.

В отдельных случаях у женщин, которые применяют КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

У женщин, которые в анамнезе имели случаи холестаза, связанного с беременностью, возможен риск развития холестаза, ассоциированного с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, вызванным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК.

Риск повышения уровня печеночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С

В ходе клинических исследований с участием пациентов, которые получали терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), включая некоторые случаи повышения более чем в 20 раз выше ВГН, наблюдалось значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Следует прекратить применение препарата Ярина® Плюс перед началом терапии комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир с/без добавления дасабувира (см. раздел «Противопоказания»). Возобновить применение препарата Ярина® Плюс можно примерно через 2 недели после завершения курса применения лекарственных средств для терапии вирусного гепатита С.

Повышение артериального давления

У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели артериального давления и прекратить применение препарата Ярина® Плюс при их значительном повышении. Женщинам с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с сопутствующими другими сосудистыми заболеваниями не следует принимать КОК.

У женщин, которые принимали КОК, наблюдалось повышение артериального давления, которое возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота возникновения артериальной гипертензии возрастает с увеличением концентрации прогестина.

Заболевания желчного пузыря

Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, которые применяют КОК.

Влияние на углеводный и липидный обмен

Женщины со склонностью к развитию сахарного диабета и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением во время применения препарата Ярина® Плюс. КОК могут вызывать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе.

Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У незначительной части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена.

У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита.

Головная боль

Если у женщины, которая принимает препарат Ярина® Плюс, возникают головные боли, которые имеют рецидивирующий характер, являются стойкими или интенсивными, следует тщательно изучить случай и, при необходимости, отменить применение препарата Ярина® Плюс.

Увеличение частоты или тяжести мигреней на фоне применения КОК (что может быть предвестником цереброваскулярного расстройства) может быть основанием для немедленной отмены КОК.

Нерегулярные кровотечения

На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или внутрицикловые) кровотечения и кровомазания, особенно в течение первых трех месяцев приема. В случае стойких кровотечений или появления кровотечений после предыдущего регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и злокачественных новообразований. Если патологию и беременность исключено, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК.

Данные десяти клинических исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина® (N = 2467) показали, что количество женщин, которые применяли препарат Ярина® и у которых были незапланированные кровотечения, снизилось с 12 % в цикле 2 до 6 % (цикл 13). 25 пациенток из 3009 в ходе исследований применения препарата Ярина® и препарата Ярина® Плюс (<1 %) прекратили участие в исследованиях из-за жалоб на кровотечения. Жалобы описаны как метроррагия, вагинальное кровотечение, меноррагия, аномальные кровотечения отмены и менометроррагия.

Среднее количество дней кровотечения у большинства пациенток (86–88 %) составляло 4–7 дней. У пациенток, которые применяли препарат Ярина® Плюс, может наблюдаться отсутствие кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям пациенток в дневниках, проанализированным в ходе исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина®, в течение 2–13 циклов от 6 до 10 % имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приемом противозачаточных таблеток, особенно если такие расстройства отмечались ранее.

При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть возможность наличия беременности. Если пациентка не соблюдала назначенного режима применения препарата (пропустила прием одной или более таблеток, содержащих гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать вероятность беременности и принять необходимые диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим применения препарата и у нее отсутствуют две кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность.

Применение КОК перед беременностью или на ранних сроках беременности

Расширенные эпидемиологические исследования не показали повышения риска появления врожденных пороков развития плода у женщин, которые принимали оральные контрацептивы до беременности. В исследованиях также не выявлено признаков тератогенного эффекта, в том числе не определено аномалий развития сердца и дефектов уменьшения конечностей, при непреднамеренном применении женщинами препарата на ранних сроках беременности. При подтверждении беременности необходимо прекратить прием препарата Ярина® Плюс и начать применение витаминных добавок для беременных с содержанием фолатов.

Оральные контрацептивы не следует применять для индукции кровотечения отмены как тест на беременность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Депрессия

Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; при рецидивах депрессии тяжелой степени препарат Ярина® Плюс следует отменить.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Женщины, которые получают заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина В12.

Мониторинг

Женщины, которые принимают КОК, должны ежегодно посещать своего врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований.

Другие состояния

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

В отдельных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, которые ранее имели хлоазму беременных. Женщины со склонностью к появлению хлоазмы должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приема КОК.

Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Каждая таблетка оранжевого цвета препарата содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, в случае соблюдения безлактозной диеты следует учитывать указанное количество лактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. У женщин, которые непреднамеренно принимали КОК на ранних сроках беременности, риск возникновения дефектов развития у новорожденных повышается незначительно или вообще не повышается. Эпидемиологические исследования и результаты мета-анализов не выявили увеличения риска возникновения врожденных пороков развития половых и других органов (в том числе пороков сердца и дефектов уменьшения конечностей) после приема низкодозовых КОК перед зачатием или на ранних сроках беременности.

Применение КОК с целью стимулирования кровотечения отмены не следует использовать как тест на беременность. Не следует принимать КОК во время беременности для лечения угрозы выкидыша или повторных выкидышей.

Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение КОК не ранее чем через 4 недели после родов.

Женщины, которые кормят грудью. Женщинам, которые кормят грудью, следует рекомендовать по возможности применять другие средства контрацепции до прекращения грудного вскармливания. КОК, содержащие эстрогены, могут снижать продукцию молока у женщин, которые кормят грудью. После налаживания грудного вскармливания такое угнетение продукции является маловероятным, однако у отдельных женщин оно может возникать в любое время. Стероидные гормоны, входящие в состав оральных контрацептивов, или их метаболиты в незначительных количествах проникают в грудное молоко.

После перорального применения таблеток, содержащих 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат Ярина®), около 0,02 % дозы дроспиренона было выявлено в течение 24 часов в грудном молоке женщин после родов. Таким образом, максимальная суточная доза, которую получает новорожденный, составляет около 0,003 мг дроспиренона.

Наличные результаты исследований указывают на отсутствие неблагоприятного влияния фолатов на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или механизмами.

Не проводились исследования по влиянию на способность управлять автотранспортом или механизмами. Не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами у женщин, которые принимают комбинированные оральные контрацептивы.

Способ применения и дозы.

Как принимать препарат Ярина® Плюс

Принимают по 1 таблетке перорально в одно и то же время каждый день. При пропуске приёма таблеток или неправильном применении препарата эффективность может снижаться.

Для достижения максимального контрацептивного эффекта препарат Ярина® Плюс следует применять в соответствии с назначением и с соблюдением указаний, указанных на блистерной упаковке. В случае пропуска приёма 1 таблетки её следует принять как можно скорее.

Как начать применение препарата Ярина® Плюс

Начинать приём препарата Ярина® Плюс необходимо в первый день менструального цикла (начало в 1-й день цикла) или в первую неделю после начала менструального цикла (начало в воскресенье).

• Начало в 1-й день цикла

В течение первого цикла применения препарата Ярина® Плюс женщина должна принимать по 1 оранжевой таблетке ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (первый день менструации — это 1-й день цикла). Пациентка должна принимать по 1 оранжевой таблетке препарата Ярина® Плюс в день в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22–28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки. Препарат Ярина® Плюс следует принимать в соответствии с указаниями, содержащимися на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после вечернего приёма пищи или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, при необходимости. Приём препарата Ярина® Плюс не зависит от приёма пищи. В случае первого приёма таблеток Ярина® Плюс не в 1-й день менструального цикла, а позже, контрацептивная эффективность препарата наступает только после первых 7 дней его непрерывного применения. В таком случае необходимо дополнительное использование негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата Ярина® Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

• Начало в воскресенье

В течение первого цикла применения препарата Ярина® Плюс женщина должна принимать по 1 оранжевой таблетке Ярина® Плюс ежедневно в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22–28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки. Препарат Ярина® Плюс следует принимать в соответствии с указаниями, указанными на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после вечернего приёма пищи или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, при необходимости. Приём препарата Ярина® Плюс не зависит от приёма пищи. Контрацептивная эффективность препарата Ярина® Плюс наступает не ранее чем через 7 дней его непрерывного применения. Необходимо дополнительное применение негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата Ярина® Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

Пациентка должна начинать второй и все последующие 28-дневные курсы приёма препарата Ярина® Плюс в тот же день недели, что и первый курс, и соблюдать одинаковую схему применения. Приём оранжевых таблеток начинать на следующий день после приёма последней светло-оранжевой таблетки, содержащей фолат, независимо от того, наступила менструация или ещё ожидается. Каждый раз, когда следующий курс препарата Ярина® Плюс начинается не на следующий день после приёма последней светло-оранжевой таблетки, а позже, пациентка должна пользоваться другим методом контрацепции, пока период приёма оранжевых таблеток препарата Ярина® Плюс не составит 7 дней подряд.

Переход с других противозачаточных таблеток

При переходе с других противозачаточных таблеток применение препарата Ярина® Плюс начинать в день, когда необходимо было бы начать приём таблеток из новой упаковки предыдущего орального контрацептива.

Переход с другого метода контрацепции, кроме противозачаточных таблеток

При переходе с трансдермального пластыря или вагинального кольца препарат Ярина® Плюс начинать принимать в день наступления срока следующего применения указанных средств контрацепции. При переходе с инъекционных контрацептивов препарат Ярина® Плюс начинают применять в день, когда должна была быть проведена следующая инъекция. При переходе с внутриматочного средства или имплантата препарат Ярина® Плюс начинать принимать в день их удаления.

Кровотечение отмены обычно наступает в течение 3 дней после приёма последней оранжевой таблетки. В случае появления мажущих выделений или прорывного кровотечения во время приёма препарата Ярина® Плюс необходимо продолжать его применение в соответствии с режимом, приведённым выше. Такие кровотечения обычно являются временными и не имеют клинического значения, однако в случае стойкого или продолжительного кровотечения женщину должен осмотреть врач.

Несмотря на то, что частота беременности при применении препарата Ярина® Плюс в соответствии с инструкцией является низкой, в случае отсутствия кровотечения отмены следует учитывать возможность беременности. В случае несоблюдения пациенткой назначенного режима применения (пропуск приёма 1 или более активных таблеток или начало их применения не в нужный день, а позже) при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять соответствующие диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим и у неё отсутствуют две кровотечения подряд, следует исключить наличие беременности. При подтверждении беременности применение препарата Ярина® Плюс необходимо прекратить.

Риск наступления беременности возрастает с каждой пропущенной активной оранжевой таблеткой.

Что делать в случае пропуска приёма таблетки

Пропущен приём 1 оранжевой таблетки в упаковке.

Принять таблетку, как только пациентка вспомнит о пропуске. Принимать следующую таблетку в обычное время. Это означает, что в таком случае возможен приём 2 таблеток в один день.

В случае полового акта нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

Пропущен приём 2 оранжевых таблеток подряд в «Неделю 1» или «Неделю 2» блистерной упаковки.

Принять 2 таблетки в день, когда вспомнили о пропуске, и 2 таблетки на следующий день.

Далее принимать по 1 таблетке в день до окончания упаковки.

Если в течение следующих 7 дней после восстановления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней.

Пропущен приём 2 оранжевых таблеток подряд в «Неделю 3» блистерной упаковки.

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в 1-й день цикла, прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в воскресенье, продолжать приём по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если в течение следующих 7 дней после восстановления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней.

Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен приём 3 или более оранжевых таблеток подряд в течение любого из недель

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в 1-й день цикла, следует прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в воскресенье, продолжать приём по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если в течение следующих 7 дней после восстановления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней.

Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен приём любой из 7 светло-оранжевых таблеток подряд в «Неделю 4»

Удалить пропущенную таблетку из блистерной упаковки.

Продолжать приём по 1 таблетке в день до окончания таблеток в блистерной упаковке.

Необходимости в дополнительных методах контрацепции нет.

Если, несмотря на приведённые выше рекомендации, пациентка не уверена, как действовать в случае пропуска приёма таблеток

Использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) во время полового акта.

Обратиться за консультацией к врачу и продолжать приём препарата по 1 активной оранжевой таблетке 1 раз в день, если не получено других рекомендаций.

Если прорывное кровотечение появляется после пропуска приёма таблеток, обычно это временное явление и не имеет последствий. В случае пропуска пациенткой приёма одной или более светло-оранжевых таблеток контрацептивная защита сохраняется при условии, что в нужный день она начнёт новый курс приёма таблеток оранжевого цвета.

Из-за повышенного риска развития тромбоэмболии женщинам в послеродовом периоде, которые не кормят грудью, и женщинам после аборта во втором триместре беременности необходимо начинать приём препарата Ярина® Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применение препарата Ярина® Плюс после родов и ещё не имела менструального кровотечения, следует проверить её на наличие беременности и проинформировать о необходимости использования дополнительного метода контрацепции, пока период непрерывного приёма таблеток Ярина® Плюс не составит 7 дней.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

В случае тяжёлой рвоты или диареи возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если рвота началась в течение 3–4 часов после приёма таблетки Ярина® Плюс, эта ситуация аналогична пропуску приёма препарата, поэтому следует соблюдать рекомендации на случай пропуска приёма таблеток.

Фолаты.

Рабочая группа США по профилактическим мероприятиям рекомендует женщинам репродуктивного возраста ежедневно дополнять свой рацион как минимум 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты. Перед назначением препарата Ярина® Плюс необходимо узнать, принимает ли женщина фолаты, и учитывать это. Если применение препарата Ярина® Плюс прекращается из-за наступления беременности, следует обеспечить продолжение получения фолатов женщиной.

Применение пожилым лицам.

Применение препарата Ярина® Плюс у женщин постменопаузального возраста не изучалось; препарат не назначать пациенткам данной возрастной группы.

Пациентки с нарушением функции почек.

Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в сутки в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке изучалось на трёх отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30–65 лет). Все участники находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50–79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 лиц, которые продолжали применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентки с нарушением функции печени.

Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями печени.

Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени тяжести почти втрое выше, чем у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Ярина® Плюс не изучался у женщин с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Расовые различия.

Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (возрастом 25–35 лет) при ежедневном применении препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, в течение 21 дня. Специальных исследований особенностей у других этнических групп не проводили.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ярина® Плюс установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат проявляет аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и у пациенток в возрасте от 18 лет. Этот лекарственный препарат не назначать до начала менструаций.

Передозировка.

Сообщений о серьёзных неблагоприятных последствиях передозировки, включая приём препарата детьми, нет. Передозировка может приводить к появлению у женщин кровотечения отмены и тошноты.

Дроспиренон — это аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует осуществлять мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза.

Левомефолат кальция в дозе 17 мг в сутки (что в 37 раз выше, чем доза левомефолата кальция в препарате Ярина® Плюс) хорошо переносился при длительном лечении до 12 недель.

Побочные реакции.

Серьезные побочные реакции, отмеченные при применении КОК, описаны в других разделах настоящей инструкции для медицинского применения:

• серьезные сердечно-сосудистые расстройства и инсульт (см. раздел «Особенности применения»);
• сосудистые события (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые часто наблюдаются у женщин, применяющих КОК:

• нерегулярные маточные кровотечения;
• тошнота;
• болезненность молочных желез;
• головная боль.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Поскольку условия проведения клинических исследований значительно различаются, частота побочных реакций, отмеченная в одних исследованиях, не может напрямую сравниваться с частотой, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и может не отражать реальную частоту, встречающуюся на практике.

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия и обеспечения фолиевого статуса

Данные отражают опыт применения препарата «Ярина®» (3 мг дроспиренон/0,03 мг этинилэстрадиол) в адекватном контролируемом исследовании контрацептивного действия (N = 2837) и обеспечения фолиевого статуса (N = 172).

В отношении контрацептивного действия (N = 326) в США проведено многоцентровое открытое исследование с участием здоровых женщин в возрасте от 18 до 35 лет, которые применяли препарат «Ярина®» в течение до 13 циклов. Второе регистрационное клиническое исследование (N = 442) — многоцентровое, рандомизированное, открытое сравнительное европейское исследование применения препарата «Ярина®» по сравнению с 0,150 мг дезогестрела/0,03 мг этинилэстрадиола у здоровых женщин в возрасте от 17 до 40 лет, получавших препараты в течение до 26 циклов. Для исследования первичной эффективности препарата Ярина® Плюс по обеспечению фолиевого статуса было проведено рандомизированное одноцентровое европейское исследование с участием 172 здоровых женщин в возрасте от 18 до 40 лет с целью сравнения фармакодинамических эффектов препарата «Ярина®» + 0,451 мг левомефолата кальция и совместного применения препарата «Ярина®» с фолиевой кислотой в течение 24 недель лечения с последующим 20-недельным открытым исследованием применения препарата «Ярина®».

Побочные реакции, отмеченные при применении по двум показаниям, совпадают и приведены с указанием частоты в соответствии с объединенными массивами данных. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 %) были: предменструальный синдром (12,4 %), головная боль/мигрень (10,3 %), болезненность/чувствительность молочных желез/дискомфорт в молочных железах (8,1 %), тошнота/рвота (4,4 %), изменения настроения (депрессия, депрессивное состояние, раздражительность, изменения настроения, изменения настроения и аффективная лабильность (2,3 %)), боли в животе/дискомфорт/болезненность (2,2 %).

Побочные реакции (≥1%), которые требовали прекращения участия в исследованиях

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия. Из 2837 женщин 6,7 % прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее частыми из которых были головные боли/мигрень (1,5 %).

Клинические исследования по изучению эффективности добавления фолатов. Не наблюдалось реакций, приводивших к прекращению участия в исследованиях.

Серьезные побочные реакции

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия: депрессия, легочная эмболия, токсический кожный сыпь, лейомиома матки.

Клиническое исследование по изучению эффективности добавления фолатов: серьезных побочных реакций не отмечено.

Опыт послерегистрационного применения

Ниже приведены побочные реакции, выявленные при послерегистрационном применении препарата «Ярина®». Поскольку сообщения о данных реакциях были добровольными и касались популяций неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Со стороны сосудов: венозные и артериальные тромбоэмболические явления (включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, интракардиальный тромбоз, тромбоз интракраниального венозного синуса, тромбоз сагиттального синуса твердой мозговой оболочки, тромбоз вен сетчатки, инфаркт миокарда и инсульт), артериальная гипертензия.

Гепатобилиарные расстройства: заболевания желчного пузыря.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Со стороны питания и нарушения обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма.

Срок годности.

36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере с календарной шкалой, по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ / Bayer AG.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.